Aktivne sestavine: Atorvastatin
TOTALIP 10 mg filmsko obložene tablete
Totalip vložki so na voljo za velikosti pakiranj:- TOTALIP 10 mg filmsko obložene tablete
- TOTALIP 20 mg filmsko obložene tablete
- TOTALIP 40 mg filmsko obložene tablete
- TOTALIP 80 mg filmsko obložene tablete
- TOTALIP 5 mg žvečljive tablete
- TOTALIP 10 mg žvečljive tablete
- TOTALIP 20 mg žvečljive tablete
- TOTALIP 40 mg žvečljive tablete
Indikacije Zakaj se uporablja zdravilo Totalip? Za kaj je to?
TOTALIP spada v skupino zdravil, imenovanih statini, ki uravnavajo raven lipidov (maščob).
Zdravilo TOTALIP se uporablja za zmanjšanje ravni lipidov v krvi, znanih kot holesterol in trigliceridi, kadar prehrana z nizko vsebnostjo maščob in sprememba življenjskega sloga nista bila uspešna.
Če imate veliko tveganje za bolezni srca in ožilja, lahko zdravilo TOTALIP uporabite tudi za zmanjšanje tega tveganja, tudi če je raven holesterola normalna. Med zdravljenjem je treba nadaljevati s standardno prehrano za zniževanje holesterola.
Kontraindikacije Ko se zdravila Totalip ne sme uporabljati
Ne jemljite zdravila TOTALIP
- če ste preobčutljivi (alergični na) atorvastatin ali podobna zdravila za zniževanje lipidov v krvi ali katero koli sestavino tega zdravila - za podrobnosti glejte poglavje 6.
- če imate ali ste kdaj imeli bolezen, ki prizadene jetra
- če so rezultati testov delovanja jeter pokazali nerazložljivo spremenjene vrednosti
- če ste ženska v rodni dobi in ne uporabljate zanesljive metode kontracepcije
- če ste noseči ali nameravate zanositi
- če dojite
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Totalip
Bodite posebno pozorni pri uporabi zdravila TOTALIP
Spodaj so navedeni razlogi, zakaj TOTALIP morda ni primeren za vas:
- če ste imeli predhodno možgansko kap z možgansko krvavitvijo ali če imate v možganih zaradi preteklih kapi nizke zaloge tekočine
- če imate težave z ledvicami
- če imate slabo delujočo ščitnico (hipotiroidizem)
- če ste imeli ponavljajoče se ali nepojasnjene bolečine v mišicah, osebno ali družinsko anamnezo mišičnih težav
- če ste imeli med zdravljenjem z drugimi zdravili za zniževanje lipidov (npr. drugimi zdravili razreda statinov ali fibratov) težave z mišicami
- če redno uživate velike količine alkohola
- če ste v preteklosti imeli bolezen jeter
- če ste starejši od 70 let
Preden vzamete zdravilo TOTALIP, se posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom
- Če imate hudo odpoved dihanja
Če karkoli od naštetega velja za vas, bo moral zdravnik pred in morda med zdravljenjem z zdravilom TOTALIP opraviti krvni test, da napove tveganje za neželene učinke, povezane z mišicami. Znano je, da se tveganje za neželene učinke, povezane z mišicami (npr. Rabdomiolizo), poveča, če se hkrati jemljejo nekatera zdravila (glejte poglavje 2 "Jemanje zdravila TOTALIP z drugimi zdravili")
Med zdravljenjem s tem zdravilom bo zdravnik skrbno preveril, da nimate sladkorne bolezni ali da niste v nevarnosti za razvoj sladkorne bolezni. Če imate visok krvni sladkor in maščobe, če imate prekomerno telesno težo in imate visok krvni tlak, obstaja tveganje za razvoj sladkorne bolezni.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Totalip
Jemanje zdravila TOTALIP z drugimi zdravili
Nekatera zdravila lahko spremenijo učinek zdravila TOTALIP ali pa učinek teh zdravil lahko spremenimo z zdravilom TOTALIP. Ta vrsta interakcije lahko zmanjša učinek enega ali obeh zdravil. Lahko pa poveča tveganje ali resnost neželenih učinkov, vključno z izčrpano mišično boleznijo, znano kot rabdomioliza, opisano v oddelku 4:
- Zdravila, ki se uporabljajo za spreminjanje delovanja imunskega sistema, npr. ciklosporin
- Nekateri antibiotiki ali protiglivična zdravila, npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidna kislina
- Druga zdravila za uravnavanje ravni lipidov, npr. gemfibrozil, drugi fibrati, holestipol
- Nekateri zaviralci kalcijevih kanalov, ki se uporabljajo za angino pektoris ali visok krvni tlak, npr. Amlodipin, diltiazem; zdravila za uravnavanje srčnega ritma, npr. Digoksin, verapamil, amiodaron
- Zdravila za zdravljenje HIV, npr. Ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.
- Druga zdravila, za katera je znano, da medsebojno delujejo z zdravilom TOTALIP, vključujejo ezetimib (znižuje holesterol), varfarin (zmanjšuje nastanek krvnih strdkov), peroralne kontraceptive, stiripentol (antikonvulzivno zdravilo za epilepsijo), cimetidin (uporablja se za bolečine v želodcu in peptični ulkus), fenazon (zdravilo za lajšanje bolečin) in antacidi (izdelki za prebavo, ki vsebujejo aluminij in magnezij)
- Zdravila, ki niso na recept: šentjanževka.
Vedno obvestite svojega zdravnika, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta.
Jemanje zdravila TOTALIP s hrano in pijačo
Glejte poglavje 3 za navodila o jemanju zdravila TOTALIP. Upoštevajte naslednje:
Grenivkin sok
Ne smete popiti več kot enega ali dveh majhnih kozarcev grenivkinega soka na dan, saj lahko velike količine grenivkinega soka spremenijo učinke zdravila TOTALIP.
Alkohol
Med jemanjem tega zdravila se izogibajte pitju preveč alkohola. Za več podrobnosti glejte poglavje 2. "Bodite posebno pozorni pri uporabi zdravila TOTALIP".
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Ne jemljite zdravila TOTALIP, če ste noseči ali nameravate zanositi.
Ne jemljite zdravila TOTALIP, če mislite, da bi lahko zanosili, razen če uporabljate učinkovito metodo kontracepcije.
Ne jemljite zdravila TOTALIP, če dojite.
Varnost zdravila TOTALIP med nosečnostjo in dojenjem še ni dokazana.
Preden vzamete katerokoli zdravilo, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Običajno to zdravilo ne vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar ne vozite, če to zdravilo vpliva na vašo sposobnost vožnje. Ne uporabljajte orodij ali strojev, če to zdravilo poslabša vašo sposobnost uporabe.
Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila TOTALIP
Če vam je zdravnik povedal, da ne prenašate nekaterih vrst sladkorja, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati Totalip: Odmerjanje
Pred začetkom zdravljenja vam bo zdravnik predpisal dieto z nizkim holesterolom, prehrano pa boste morali upoštevati tudi med jemanjem zdravila TOTALIP.
Običajni začetni odmerek zdravila TOTALIP je 10 mg enkrat na dan pri odraslih in otrocih, starih 10 let in več. Če je potrebno, lahko vaš zdravnik poveča odmerek, dokler ne dosežete potrebnega odmerka. Zdravnik bo odmerek prilagajal v presledkih 4 ali več tednov.Največji odmerek zdravila TOTALIP je 80 mg enkrat na dan za odrasle in 20 mg enkrat na dan za otroke.
Tablete TOTALIP je treba pogoltniti cele z vodo in jih lahko vzamete kadarkoli v dnevu, s hrano ali brez nje, vendar poskusite jemati tablete vsak dan ob istem času.
Pri jemanju zdravila TOTALIP natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če niste prepričani, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Trajanje zdravljenja z zdravilom TOTALIP določi zdravnik.
Če menite, da je učinek zdravila TOTALIP premočan ali prešibak, se obrnite na svojega zdravnika.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Totalip
Če ste vzeli večji odmerek zdravila TOTALIP, kot bi smeli
Če ste pomotoma vzeli preveč tablet TOTALIP (večji od običajnega dnevnega odmerka), se za nasvet obrnite na svojega zdravnika ali v najbližjo bolnišnico.
Če ste pozabili vzeti zdravilo TOTALIP
Če ste pozabili vzeti odmerek, vzemite naslednji odmerek ob pravem času.Ne vzemite dvojnega odmerka, da bi nadomestili pozabljeno tableto.
Če ste prenehali jemati zdravilo TOTALIP
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Neželeni učinki Kakšni so stranski učinki zdravila Totalip
Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo TOTALIP neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Če opazite katerega od naslednjih resnih neželenih učinkov, prenehajte jemati tablete in o tem nemudoma obvestite svojega zdravnika ali pojdite v najbližjo bolnišnico za nujno pomoč.
Redki neželeni učinki: prisotni pri 1 do 10 od 10.000 bolnikov:
- Resna alergijska reakcija, ki povzroči otekanje obraza, jezika in grla, kar lahko povzroči velike težave pri dihanju.
- Resno stanje, povezano s hudim luščenjem in otekanjem kože, mehurji na koži, ustih, očeh, spolovilih in zvišano telesno temperaturo. Kožni izpuščaj z rdečkastimi madeži, zlasti na dlaneh ali podplatih, ki se lahko pojavijo
- Če imate mišično oslabelost, bolečino ali bolečino, še posebej, če se slabo počutite in hkrati imate visoko vročino, je to lahko posledica nenormalnega razpada mišic, ki je lahko usoden in lahko povzroči težave z ledvicami.
Zelo redki neželeni učinki: pojavijo se pri manj kot 1 od 10.000 bolnikov:
- Če doživite nepričakovano ali nenavadno krvavitev ali modrice, lahko to kaže na jetrno motnjo. Čim prej morate obiskati zdravnika.
Drugi neželeni učinki, ki se lahko pojavijo pri uporabi zdravila TOTALIP
Pogosti neželeni učinki (1 do 10 od 100 bolnikov) vključujejo:
- Vnetje nosnih poti, bolečine v grlu, krvavitev iz nosu,
- Alergijske reakcije
- Zvišanje ravni sladkorja v krvi (če imate sladkorno bolezen, morate še naprej pozorno spremljati raven sladkorja v krvi), zvišanje ravni kreatinin kinaze v krvi
- Glavobol
- Slabost, zaprtje, napenjanje, prebavne motnje, driska,
- Bolečine v sklepih, mišicah in hrbtu,
- Nenormalni laboratorijski testi za delovanje jeter
Občasni neželeni učinki (1 do 10 od 1000 bolnikov) vključujejo:
- Anoreksija (izguba apetita), povečanje telesne mase, znižana raven sladkorja v krvi (če imate sladkorno bolezen, morate še naprej pozorno spremljati krvni sladkor)
- Nočne more, nespečnost
- Vrtoglavica, zmanjšan občutek ali mravljinčenje v prstih na rokah in nogah, zmanjšana občutljivost na bolečino ali dotik, motnje okusa, izguba spomina
- Zamegljen vid
- Zvonjenje v ušesih in / ali glavi
- Bruhanje, riganje, bolečine v zgornjem in spodnjem delu trebuha, pankreatitis (vnetje trebušne slinavke z bolečinami v želodcu)
- Hepatitis (vnetje jeter)
- Izpuščaj, kožni izpuščaj in srbenje, koprivnica, izpadanje las
- Bolečine v vratu, utrujenost mišic
- Utrujenost, slabo počutje, šibkost, bolečine v prsih, otekanje zlasti v gležnjih (edem), povišana telesna temperatura
- test urina pozitiven na bele krvne celice
Redki neželeni učinki (1-10 od 10.000 bolnikov) vključujejo:
- motnje vida
- nepričakovana krvavitev ali hematom
- zlatenica (porumenelost kože in beločnic)
- poškodbe kite
Zelo redki neželeni učinki, ki so prisotni pri manj kot 1 od 10.000 bolnikov, vključujejo:
- alergijska reakcija - simptomi lahko vključujejo nenadno piskanje in bolečine v prsih ali stiskanje v prsih, otekanje vek, obraza, ustnic, ust, jezika ali grla, težave z dihanjem, kolaps
- izguba sluha
- ginekomastija (povečanje prsi pri moških in ženskah).
Možni neželeni učinki, o katerih so poročali pri nekaterih statinih (zdravili iste vrste):
- spolne težave
- depresija
- težave z dihanjem, vključno s stalnim kašljem in / ali piskanjem ali zvišano telesno temperaturo
- sladkorna bolezen. Bolj verjetno je, če imate visok krvni sladkor in maščobe, imate prekomerno telesno težo in imate visok krvni tlak.Vaš zdravnik vas bo spremljal med zdravljenjem s tem zdravilom.
Če kateri koli neželeni učinek postane resen ali če opazite kateri koli neželeni učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika ali farmacevta.
Potek in zadržanje
Hranite nedosegljivo otrokom! Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
Ne uporabljajte zdravila TOTALIP po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na nalepki ali škatli. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan v mesecu.
Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. To bo pomagalo zaščititi okolje.
Sestava in farmacevtska oblika
Kaj vsebuje zdravilo TOTALIP
Zdravilna učinkovina zdravila TOTALIP je atorvastatin.
Ena tableta vsebuje 10 mg atorvastatina (v obliki kalcijevega trihidrata atorvastatina)
Druge sestavine zdravila TOTALIP so: kalcijev karbonat, mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat, natrijeva kroskarmeloza, polisorbat 80, hiproloza in magnezijev stearat.
Obloga tablete TOTALIP vsebuje hipromelozo, makrogol 8000, titanov dioksid (E171), smukec, simetikon, stearate emulgatorjev, zgoščevalce, benzojsko kislino in sorbinsko kislino
Opis videza zdravila TOTALIP in vsebine pakiranja
TOTALIP filmsko obložene tablete so bele in okrogle oblike. Na eni strani imajo oznako "10", na drugi pa "ATV".
Tablete TOTALIP so na voljo v pretisnih omotih po 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 in 100 filmsko obloženih tablet in v bolnišničnih pakiranjih po 200 (10x20) ali 500 obloženih tablet. film in steklenice z 90 filmsko obloženimi tabletami.
To zdravilo je na voljo kot 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg žvečljive tablete in 10 mg, 20 mg, 40 mg in 80 mg filmsko obložene tablete.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
TOTALIP 10 MG TABLETE, OBLAGANE S FILMOM
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena tableta vsebuje 10 mg atorvastatina (v obliki kalcijevega trihidrata atorvastatina).
Pomožne snovi:
Ena 10 mg tableta TOTALIP vsebuje 27,25 mg laktoze monohidrata.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložene tablete
Okrogle bele filmsko obložene tablete z oznako "10" na eni strani in "ATV" na drugi.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Hiperholesterolemija
Zdravilo TOTALIP je indicirano kot dodatek k prehrani za zmanjšanje povišanih ravni celotnega holesterola, holesterola LDL, apolipoproteina B in trigliceridov pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 10 let in več, s primarno hiperholesterolemijo, vključno z družinsko hiperholesterolemijo (heterozigotna varianta) ali mešano hiperlipemijo Tipa IIa in IIb po klasifikaciji Fredrickson), kadar je odziv na prehrano in druge nefarmakološke ukrepe neustrezen.
Zdravilo TOTALIP je indicirano tudi za zmanjšanje skupnega holesterola in holesterola LDL pri odraslih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo poleg drugih zdravil za zniževanje lipidov (npr. Afereza LDL) ali če takšno zdravljenje ni na voljo.
Preprečevanje bolezni srca in ožilja
Preprečevanje srčno -žilnih dogodkov pri odraslih bolnikih z visokim tveganjem za prvi kardiovaskularni dogodek (glejte poglavje 5.1) kot dodatek k popravku drugih dejavnikov tveganja.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje
Bolnika je treba pred prejemom zdravila TOTALIP postaviti na običajno dieto za zniževanje holesterola z nizko vsebnostjo maščob, med zdravljenjem z zdravilom TOTALIP pa naj nadaljuje s prehrano.
Odmerjanje je treba prilagoditi individualno, pri čemer se upoštevajo izhodiščne ravni holesterola LDL, cilj terapije in odziv bolnika.
Običajni začetni odmerek je 10 mg enkrat na dan. Odmerjanje je treba prilagoditi v presledkih 4 tedne ali več. Največji odmerek je 80 mg enkrat na dan.
Primarna hiperholesterolemija in mešana hiperlipemija
Večino bolnikov so nadzorovali s TOTALIP 10 mg enkrat na dan. Terapevtski odziv je očiten v dveh tednih, največji terapevtski odziv pa običajno dosežemo v 4 tednih. Med kronično terapijo se odziv ohranja.
Hiperholesterolemija heterozigotna družina
Bolniki naj začnejo z zdravilom TOTALIP 10 mg na dan. Odmerjanje je treba individualno prilagoditi in prilagoditi vsake 4 tedne do največ 40 mg na dan. Nato se lahko odmerek poveča na največ 80 mg na dan ali pa se lahko sekvestrator žolčnih kislin kombinira s 40 mg atorvastatina enkrat na dan.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija
Na voljo so le omejeni podatki (glejte poglavje 5.1).
Odmerek atorvastatina pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je od 10 do 80 mg / dan (glejte poglavje 5.1). Pri teh bolnikih je treba atorvastatin uporabiti kot dodatek k drugim zdravilom za zniževanje lipidov (npr. Aferezi LDL) ali če takšno zdravljenje ni na voljo.
Preprečevanje bolezni srca in ožilja
V študijah primarne preventive smo uporabili odmerek 10 mg / dan. Za dosego ravni holesterola (LDL), ki jih zahtevajo veljavne smernice, bodo morda potrebni višji odmerki.
Bolniki z ledvično insuficienco
Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 4.4).
Bolniki z jetrno insuficienco
Pri bolnikih z jetrno insuficienco je treba zdravilo TOTALIP uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Zdravilo TOTALIP je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).
Uporaba pri starejših
Učinkovitost in prenašanje pri bolnikih, starejših od 70 let, zdravljenih s priporočenimi odmerki, sta podobna kot pri splošni populaciji.
Pediatrična uporaba
Hiperholesterolemija
Pediatrično uporabo smejo uporabljati le zdravniki z izkušnjami pri zdravljenju pediatrične hiperlipidemije, bolnike pa je treba redno ocenjevati, da ocenijo napredek.
Pri bolnikih, starih 10 let in več, je priporočeni začetni odmerek atorvastatina 10 mg na dan s titracijo do 20 mg na dan. Titracijo je treba opraviti na podlagi individualnega odziva in prenašanja pediatričnih bolnikov. Podatki o varnosti za pediatrične bolnike, ki se zdravijo z odmerki nad 20 mg, kar ustreza približno 0,5 mg / kg, so omejeni.
Izkušnje pri otrocih, starih od 6 do 10 let, so omejene (glejte poglavje 5.1). Atorvastatin ni indiciran za zdravljenje bolnikov, mlajših od 10 let.
Druge farmacevtske oblike / jakosti so morda bolj primerne za to populacijo bolnikov.
Način dajanja
TOTALIP je za peroralno uporabo. Vsak dnevni odmerek se daje kot enkratni odmerek in ga lahko dajemo kadarkoli v dnevu, ne glede na obroke.
04.3 Kontraindikacije
TOTALIP je kontraindiciran v naslednjih primerih:
- Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov zdravila, navedeno v poglavju 6.1
- aktivna jetrna bolezen ali z nepojasnjenim vztrajnim povečanjem transaminaz, več kot 3 -kratno od zgornje meje normale
- Nosečnost, dojenje in ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustreznih kontracepcijskih ukrepov (glejte poglavje 4.6).
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Učinki na jetra
Pred začetkom zdravljenja in občasno po njem je treba opraviti teste delovanja jeter. Bolnike, ki imajo kakršne koli znake ali simptome, ki kažejo na poškodbo jeter, je treba opraviti teste delovanja jeter. Bolnike, pri katerih se pojavijo povišane vrednosti transaminaz, je treba spremljati do normalizacije vrednosti Če se poveča transaminaz, ki so več kot 3 -kratne zgornje meje normalne vrednosti, se priporoča zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja z zdravilom TOTALIP (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo TOTALIP je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki uživajo velike količine alkohola in / ali imajo v preteklosti bolezen jeter.
Preprečevanje kapi z agresivnim zniževanjem ravni holesterola (študija SPARCL)
Post-hoc analiza podtipov kapi pri bolnikih brez ishemične kardiomiopatije (CHD), ki so imeli možgansko kap ali nedavni prehodni ishemični napad (TIA), je pokazala večjo pojavnost hemoragične kapi pri bolnikih, ki so začeli zdravljenje z 80 mg atorvastatina. placebo skupino. Povečano tveganje so opazili zlasti pri bolnikih s predhodno hemoragično kapjo ali lacunarnim infarktom pri vključitvi v študijo. Pri bolnikih s predhodno hemoragično kapjo ali lacunarnim infarktom je razmerje med koristjo in tveganjem pri uporabi 80 mg atorvastatina negotovo, zato je treba pred začetkom zdravljenja skrbno pretehtati potencialno tveganje za hemoragično kap (glejte poglavje 5.1).
Učinki na skeletne mišice
Atorvastatin, tako kot drugi zaviralci reduktaze HMG-CoA, lahko v redkih primerih vpliva na skeletne mišice in lahko povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki lahko napreduje v rabdomiolizo, potencialno usodno stanje, za katero je značilno izrazito povečanje kreatin fosfokinaze (CPK). (> 10-krat ZMN), mioglobinemijo in mioglobinurijo, ki lahko povzročijo odpoved ledvic.
Pred zdravljenjem
Pri bolnikih s predisponirajočimi dejavniki za rabdomiolizo je treba atorvastatin predpisati previdno.Pred začetkom zdravljenja je treba izmeriti raven kreatin fosfokinaze (CPK) v prisotnosti naslednjih kliničnih stanj:
- Ledvična okvara
- hipotiroidizem
- Osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih motenj
- v preteklosti mišična toksičnost, povezana z uporabo statina ali fibrata
- Prejšnja anamneza bolezni jeter in / ali uživanje velikih količin alkoholnih pijač
- Pri starejših (starih> 70 let) je treba potrebo po teh meritvah oceniti glede na prisotnost drugih predisponirajočih dejavnikov za rabdomiolizo
- situacije, ko pride do zvišanja koncentracije v plazmi, na primer interakcij (glejte poglavje 4.5), in pri posebnih skupinah bolnikov, vključno z genetskimi podpopulacijami (glejte poglavje 5.2)
V takih primerih je treba tveganje zdravljenja pretehtati glede na možne koristi in priporočiti klinično spremljanje.
Če so ravni CPK bistveno povišane od izhodiščne vrednosti (> 5 -kratna zgornja meja zgornje meje), se zdravljenja ne sme uvesti.
Merjenje kreatin fosfokinaze
Kreatin fosfokinaze (CPK) ne smemo meriti po naporni vadbi ali ob prisotnosti kakršnega koli vzroka za zvišanje CPK, saj je to oteženo interpretacija dobljene vrednosti.Če se ravni CPK znatno povečajo glede na izhodiščno vrednost (> 5-kratno zgornjo mejo zgornje meje), je treba ravni CPK ponovno izmeriti v naslednjih 5-7 dneh, da se potrdijo rezultati.
Med zdravljenjem
- Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poročajo o mišičnih bolečinah, krčih ali šibkosti, zlasti če so povezani s slabo počutje ali zvišano telesno temperaturo.
- Če se ti simptomi pojavijo med zdravljenjem z atorvastatinom, je treba izmeriti njihove ravni CPK. Če se te ravni znatno povečajo (> 5 -kratnik zgornje meje zgornje meje), je treba zdravljenje prekiniti.
- Če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevno nelagodje, tudi če je raven CPK ≤ 5 -kratna ZMN, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.
- Če simptomi izzvenijo in se koncentracija CPK normalizira, lahko razmislimo o ponovnem začetku zdravljenja z atorvastatinom ali drugim statinom pri nižjem odmerku in skrbnem spremljanju.
- Če se pojavi klinično pomembno zvišanje ravni CPK (> 10 x ZMN) ali če je diagnosticirana rabdomioliza ali če obstaja sum na rabdomiolizo, je treba zdravljenje z atorvastatinom prekiniti.
Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili
Tveganje za rabdomiolizo se poveča pri sočasni uporabi atorvastatina z nekaterimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, kot so močni zaviralci CYP3A4 ali transportne beljakovine (npr. in zaviralci proteaz HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem itd.) Tveganje za miopatijo se lahko poveča tudi pri sočasni uporabi gemfibrozila in drugih derivatov vlaknaste kisline, boceprevirja, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevirja ali tipranavirja / Kombinacija ritonavirja Če je mogoče, je treba alternativne (medsebojno povezane) terapije obravnavati kot alternative tem zdravilom.
Poročali so o zelo redkih poročilih o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (Imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija, IMNM) med ali po zdravljenju z nekaterimi statini. Za IMNM je klinično značilna vztrajna šibkost proksimalnih mišic in povišana serumska kreatin kinaza, ki vztrajata kljub prekinitvi zdravljenja s statini.
V primerih, ko je potrebna sočasna uporaba teh zdravil in atorvastatina, je treba skrbno pretehtati tveganja in koristi zdravljenja. Pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki povečujejo plazemsko koncentracijo atorvastatina, je priporočljiv nižji začetni odmerek atorvastatina.Poleg tega je treba v primeru sočasnega zdravljenja z močnimi zaviralci CYP3A4 razmisliti o višjem začetnem odmerku atorvastatina in ustreznem kliničnem spremljanju. od teh bolnikov (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba atorvastatina in fusidne kisline ni priporočljiva, zato je med zdravljenjem s fusidno kislino mogoče razmisliti o začasni ukinitvi atorvastatina (glejte poglavje 4.5).
Pediatrična uporaba
Varnost pri razvoju pediatrične populacije ni bila ugotovljena (glejte poglavje 4.8).
Intersticijska pljučna bolezen
Pri nekaterih statinih so poročali o izjemnih primerih intersticijske pljučne bolezni, zlasti pri dolgotrajni terapiji (glejte poglavje 4.8). Predstavljene značilnosti lahko vključujejo dispnejo, neproduktiven kašelj in poslabšanje zdravja (utrujenost, izguba teže in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da ima bolnik razvoj intersticijske pljučne bolezni, je treba zdravljenje s statini prekiniti.
Sladkorna bolezen
Nekateri dokazi kažejo, da lahko statini kot razredni učinek povečajo glukozo v krvi in pri nekaterih bolnikih z visokim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni lahko povzročijo raven hiperglikemije, tako da je primerna antidiabetična terapija. To tveganje pa odtehta zmanjšanje žilnega tveganja pri uporabi statinov in zato ne bi smelo biti razlog za prekinitev zdravljenja. koncentracijo trigliceridov, hipertenzijo) je treba spremljati tako klinično kot biokemično v skladu z nacionalnimi smernicami.
Pomožne snovi
TOTALIP vsebuje laktozo. Bolniki z redkimi dednimi težavami, kot so intoleranca za galaktozo, pomanjkanje Lapp laktaze ali malabsorpcija glukoze-galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Učinki drugih zdravil na atorvastatin
Atorvastatin se presnavlja s citokromom P450 3A4 (CYP3A4) in je substrat transportnih beljakovin, in sicer jetrnega transporterja OATP1B1. Povečano tveganje za miopatijo. Tveganje se lahko poveča tudi ob sočasni uporabi atorvastatina z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo miopatijo, kot so derivati vlaknaste kisline in ezetimib (glejte poglavje 4.4).
Zaviralci CYP3A4
Pokazalo se je, da močni zaviralci CYP3A4 vodijo do izrazitega povečanja koncentracij atorvastatina (glejte tabelo 1 in posebne informacije spodaj). Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. Ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola in zaviralcev proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinovirjem, atazanavirjem itd.) Se je treba izogibati, v primerih, ko se je treba izogibati sočasnemu zdravljenju z zaviralci proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinovirjem, atazanavirjem itd. -dajanju teh zdravil z atorvastatinom se ni mogoče izogniti, razmisliti je treba o nižjih začetnih in največjih odmerkih in priporočiti ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov (glejte preglednico 1).
Zmerni zaviralci CYP3A4 (npr. Eritromicin, diltiazem, verapamil in flukonazol) lahko povečajo plazemske koncentracije atorvastatina (glejte preglednico 1). Pri uporabi eritromicina v kombinaciji s statini so opazili povečano tveganje za miopatijo. Študije medsebojnega delovanja, ki bi ocenjevale učinke amiodarona ali verapamila na atorvastatin, niso bile izvedene.
Znano je, da amiodaron in verapamil zavirata CYP34A, sočasna uporaba z atorvastatinom pa lahko povzroči povečano izpostavljenost atorvastatinu. Zato je treba upoštevati najmanjši največji odmerek in priporočiti klinično spremljanje bolnika, kadar se hkrati uporabljajo zmerni zaviralci CYP3A4. spremljanje je priporočljivo po začetku zdravljenja ali po prilagoditvi odmerka zaviralca.
Induktorji CYP3A4
Sočasna uporaba atorvastatina in induktorjev citokroma P450 3A (npr. Efavirenza, rifampicina, šentjanževke) lahko povzroči različno znižanje plazemske koncentracije atorvastatina. Zaradi dvojnega mehanizma medsebojnega delovanja rifampicina (indukcija citokroma P450 3A in zaviranje transporterja OATP1B1 v hepatocitu) je priporočljiva sočasna uporaba atorvastatina in rifampicina, saj je bila upočasnjena uporaba atorvastatina po dajanju rifampicina povezana z znatnim zmanjšanjem v plazemskih koncentracijah atorvastatina.Vpliv rifampicina na koncentracije atorvastatina v hepatocitih pa ni znan in če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je treba bolnike skrbno spremljati glede učinkovitosti.
Zaviralci transportnih beljakovin
Zaviralci transportnih beljakovin (npr. Ciklosporin) lahko povečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu (glejte tabelo 1). Učinki zaviranja privzema jetrnih transporterjev na koncentracije atorvastatina v hepatocitih niso znani. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, zmanjšajte odmerek Priporoča se klinično spremljanje učinkovitosti (glej tabelo 1).
Gemfibrozil / derivati fibrinske kisline
Samo uporaba fibratov je občasno povezana z dogodki, povezanimi z mišicami, vključno z rabdomiolizo. Če se sočasnemu dajanju ni mogoče izogniti, je treba za dosego terapevtskega učinka uporabiti najmanjši odmerek atorvastatina in bolnike ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.4).
Ezetimib
Uporaba samo ezetimiba je povezana z dogodki, povezanimi z mišicami, vključno z rabdomiolizo.Tveganje za te dogodke se lahko poveča pri sočasni uporabi ezetimiba z atorvastatinom. Pri teh bolnikih je priporočljivo ustrezno klinično spremljanje.
Colestipol
Koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi so se ob sočasni uporabi kolestipola in zdravila TOTALIP zmanjšale (približno 25%). Vendar pa so bili učinki na lipide večji, če sta se zdravilo TOTALIP in holestipol dajala hkrati kot pri samostojni uporabi.
Fusidna kislina
Študije medsebojnega delovanja atorvastatina in fusidne kisline niso bile izvedene. Tako kot pri drugih statinih so tudi v obdobju trženja poročali o povezavah z mišicami, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem te interakcije ni znan. Bolnike je treba skrbno spremljati in morda je začasno prekiniti zdravljenje z atorvastatinom.
Kolhicin
Čeprav študije medsebojnega delovanja atorvastatina in kolhicina niso bile izvedene, so poročali o primerih miopatije pri sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina. Pri predpisovanju atorvastatina s kolhicinom je potrebna previdnost.
Učinki atorvastatina na druga zdravila
Digoksin
Sočasna uporaba večkratnih odmerkov digoksina in 10 mg atorvastatina je nekoliko spremenila plazemske koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.
Peroralni kontraceptivi
Sočasna uporaba zdravila TOTALIP in peroralnih kontraceptivov je povzročila zvišane plazemske koncentracije noretindrona in etinilestradiola.
Varfarin
V klinični študiji pri bolnikih na kroničnem zdravljenju z varfarinom je sočasna uporaba 80 mg atorvastatina na dan povzročila majhno zmanjšanje protrombinskega časa za približno 1,7 sekunde v prvih 4 dneh odmerjanja, ki se je normaliziralo v 15 dneh po zdravljenju z atorvastatinom. . Čeprav so poročali le o zelo redkih primerih klinično pomembnih interakcij z antikoagulanti, je treba pred začetkom zdravljenja z atorvastatinom pri bolnikih, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, določiti protrombinski čas in dovolj pogosto med zdravljenjem, da zagotovimo, da v protrombinskem času ni bistvenih sprememb. Ko je dokumentiran stabilen protrombinski čas, je mogoče spremljati protrombinski čas v presledkih, ki jih običajno priporočajo bolniki na kumarinskih antikoagulantih. Če se odmerki atrovastatina spremenijo ali prekinejo, je treba isti postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki niso prejemali antikoagulantov, zdravljenje z atorvastatinom ni bilo povezano s krvavitvami ali drugimi spremembami protrombinskega časa.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili so izvajali le pri odraslih. Obseg interakcij pri pediatrični populaciji ni znan. Pri pediatrični populaciji je treba upoštevati zgoraj opisane interakcije pri odraslih in opozorila, navedena v poglavju 4.4.
Preglednica 1: Učinki sočasno uporabljenih zdravil na farmakokinetiko atorvastatina
& Podatki o x-kratni spremembi predstavljajo preprosto razmerje med sočasno uporabo in samo z atorvastatinom (npr. 1-krat = brez sprememb). Podatki o spremembah kot% predstavljajo odstotno razliko glede na sam atorvastatin (npr. 0% = brez sprememb).
# Za klinične dokaze glejte poglavji 4.4 in 4.5.
* vsebuje eno ali več sestavin, ki zavirajo CYP3A4 in lahko povečajo plazemske koncentracije zdravila, ki se presnavlja s CYP3A4. Zaužitje 240 ml kozarca grenivkinega soka je zmanjšalo vrednosti AUC za 20,4% aktivnega presnovka ortohidroksida.Velike količine grenivkinega soka (več kot 1,2 l na dan 5 dni) so povečale količino grenivkinega soka. AUC atorvastatina 2,5 -krat in aktivno AUC (atorvastatin in presnovki).
^ ekvivalentna aktivnost celotnega atorvastatina
Povečanje je označeno z "↑", zmanjšanje s "↓"
OD = enkrat na dan; SD = enkratni odmerek; BID = dvakrat na dan; TID = trikrat na dan; QID = štirikrat na dan
Preglednica 2: Učinki atorvastatina na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil
& Podatki% spremembe predstavljajo% razliko glede na sam atorvastatin (npr. 0% = brez sprememb)
* Sočasna uporaba več odmerkov atorvastatina in fenazona je pokazala malo ali nič zaznavnega učinka pri očistku fenazona
Povečanje je označeno z "↑", zmanjšanje s "↓"
OD = enkrat na dan; SD = enkratni odmerek
04.6 Nosečnost in dojenje
Bolniki v rodni dobi
Med zdravljenjem morajo ženske v rodni dobi uporabljati ustrezno metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.3).
Nosečnost
TOTALIP je kontraindiciran med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Varnost pri nosečnicah ni bila ugotovljena. Pri nosečnicah niso izvajali nadzorovanih kliničnih študij z atorvastatinom. Po intrauterini izpostavljenosti zaviralcem reduktaze HMG-CoA so poročali o redkih primerih prirojenih anomalij. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravljenje mater z atorvastatinom lahko zmanjša fetalne ravni mevalonata, ki je predhodnik biosinteze holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces in običajno prenehanje jemanja zdravil za zniževanje lipidov med nosečnostjo malo vpliva na dolgoročno tveganje, povezano s primarno hiperholesterolemijo.
Iz teh razlogov se zdravila TOTALIP ne sme uporabljati pri ženskah, ki so noseče ali poskušajo zanositi, ali če sumijo, da so noseče. Zdravljenje z zdravilom TOTALIP je treba prekiniti za čas nosečnosti ali dokler se ne oceni, ali je bolnica noseča (glejte poglavje 4.3.)
Čas hranjenja
Ni znano, ali se atorvastatin ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Pri podganah so plazemske koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov podobne tistim v mleku (glejte poglavje 5.3). ne dojijo svojih dojenčkov (glejte poglavje 4.3) .Atorvastatin je med dojenjem kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
V študijah na živalih atorvastatin ni vplival na plodnost samcev in samic (glejte poglavje 5.3).
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Zdravilo TOTALIP ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
04.8 Neželeni učinki
V nadzorovanih kliničnih preskušanjih z atorvastatinom v primerjavi s placebom je pri 16.066 bolnikih (8755 z atorvastatinom v primerjavi s 7311 s placebom) v povprečju 53 tednov 5,2% bolnikov, zdravljenih z atorvastatinom, prekinilo zdravljenje zaradi neželenih učinkov v primerjavi s 4% bolnikov zdravljen s placebom.
Spodnja tabela prikazuje varnostni profil zdravila TOTALIP, ki temelji na podatkih iz kliničnih študij in znatnih izkušnjah po prihodu zdravila na trg.
Ocenjena pogostost dogodkov temelji na naslednji konvenciji: pogosta (≥ 1/100,
Okužbe in okužbe:
Pogosti: nazofaringitis
Motnje krvnega in limfnega sistema
Redki: trombocitopenija
Motnje imunskega sistema
Pogosti: alergijske reakcije.
Zelo redki: anafilaksija
Presnovne in prehranske motnje
Pogosti: hiperglikemija.
Občasni: hipoglikemija, povečanje telesne mase, anoreksija
Psihiatrične motnje
Občasni: nočne more, nespečnost
Motnje živčnega sistema
Pogosti: glavobol.
Občasni: omotica, parestezija, hipoestezija, disgevzija, amnezija
Redki: periferna nevropatija
Očesne motnje:
Občasni: zamegljen vid
Redki: motnje vida
Motnje ušes in labirinta
Občasni: tinitus
Zelo redki: izguba sluha
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Pogosti: faringolaringealna bolečina, epistaksa
Bolezni prebavil
Pogosti: zaprtje, napenjanje, dispepsija, slabost, driska.
Občasni: bruhanje, bolečine v zgornjem in spodnjem delu trebuha, riganje, pankreatitis
Bolezni jeter in žolčnika
Občasni: hepatitis
Redki: holestaza
Zelo redki: odpoved jeter
Bolezni kože in podkožja
Občasni: urtikarija, izpuščaj, pruritus, alopecija.
Redki: angionevrotični edem, bulozni izbruhi, vključno z multiformnim eritemom, Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.
Bolezni mišično -skeletnega sistema
Pogosti: mialgija, artralgija, bolečine v okončinah, mišični krči, otekanje sklepov, bolečine v hrbtu
Občasni: bolečine v vratu, mišična utrujenost
Redki: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendinopatija, včasih zapletena zaradi rupture
Neznana: imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija (glejte poglavje 4.4)
Bolezni reproduktivnega sistema in dojk
Zelo redki: ginekomastija
Splošne motnje in stanja na mestu aplikacije
Občasni: slabo počutje, astenija, bolečine v prsih, periferni edem, utrujenost, vročina
Diagnostični testi
Pogosti: nenormalni testi delovanja jeter, zvišana kreatin fosfokinaza
Občasni: levkocitni test urina
Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom TOTALIP, poročali o zvišanju serumskih transaminaz. Te spremembe so bile običajno blage in prehodne in niso zahtevale prekinitve zdravljenja. Klinično pomembno (> 3 -kratno ZMN) povečanje serumskih transaminaz so opazili pri 0,8% bolnikov, zdravljenih z zdravilom TOTALIP. Ta povečanja so bila pri vseh bolnikih odvisna od odmerka in so bila reverzibilna.
V kliničnih študijah so pri 2,5% bolnikov, zdravljenih z zdravilom TOTALIP, podobno kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA, opazili povišane ravni kreatin fosfokinaze (CPK), ki so bile trikrat višje od zgornje meje normale. Ravni, ki so bile nad 10 -kratno zgornjo mejo normale, so opazili pri 0,4% bolnikov, zdravljenih z zdravilom TOTALIP (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Podatkovna zbirka klinične varnosti vključuje podatke o varnosti 249 pediatričnih bolnikov, zdravljenih z atorvastatinom, vključno s 7 bolniki, mlajšimi od 6 let, 14 bolniki, starimi od 6 do 9 let, in 228 bolniki, starimi od 10 do 17 let.
Motnje živčnega sistema
Pogosti: glavobol
Bolezni prebavil
Pogosti: bolečine v trebuhu
Diagnostični testi
Pogosti: zvišanje alanin aminotransferaze, zvišanje serumske fosfokinaze
Na podlagi razpoložljivih podatkov naj bi bili pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih enaki kot pri odraslih. Dolgoročne varnostne izkušnje pri pediatrični populaciji so trenutno omejene.
Pri uporabi statinov so poročali o naslednjih neželenih dogodkih:
- Spolna disfunkcija
- Depresija
- Izjemni primeri intersticijske pljučne bolezni, zlasti pri dolgotrajni terapiji (glejte poglavje 4.4)
- Sladkorna bolezen: pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza v krvi na tešče ≥ 5,6 mmol / l, ITM> 30 kg / m2, povišane ravni trigliceridov, zgodovina hipertenzije).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristjo in tveganjem zdravila. Spletna stran: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Preveliko odmerjanje
Za preveliko odmerjanje zdravila TOTALIP ni na voljo posebnega zdravljenja. V primeru prevelikega odmerjanja zdravite simptomatsko in po potrebi uvedite podporne ukrepe. Treba je opraviti teste delovanja jeter in spremljati koncentracijo CPK v serumu. Zaradi visoke vezave atorvastatina na plazemske beljakovine ni pričakovati, da bi hemodializa bistveno povečala očistek atorvastatina.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: snovi, ki spreminjajo lipide, zaviralci reduktaze HMG-CoA.
Oznaka ATC: C10AA05.
Atorvastatin je selektiven in konkurenčen zaviralec reduktaze HMG-CoA, encima, ki omejuje hitrost pretvorbe koencima A 3-hidroksi-3-metil-glutaril A v mevalonsko kislino, predhodnico sterolov, vključno s holesterolom. Jetrni trigliceridi in holesterol so vključeni v lipoproteine zelo nizke gostote (VLDL) in se sproščajo v plazmo za distribucijo v periferna tkiva. Lipoproteini nizke gostote (LDL) nastajajo iz VLDL in jih v glavnem katabolizira receptor LDL z visoko afiniteto (receptor LDL).
Atorvastatin znižuje plazemski holesterol in serumske koncentracije lipoproteinov, zavira HMG-CoA reduktazo in posledično biosintezo jetrnega holesterola ter povečuje število jetrnih receptorjev LDL, prisotnih na celični površini, s posledičnim povečanim vnosom in katabolizmom LDL.
Atorvastatin zmanjša proizvodnjo LDL in število delcev LDL.Atorvastatin povzroči opazno in dolgotrajno povečanje aktivnosti receptorjev LDL skupaj s koristno spremembo kakovosti delcev LDL v obtoku. Atorvastatin je učinkovit pri zniževanju holesterola LDL pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, populacijo, ki se običajno ni odzvala na zdravila za zniževanje lipidov.
V študiji odziva na odmerek je bilo dokazano, da atorvastatin zmanjšuje koncentracije celotnega holesterola (30% - 46%), holesterola LDL (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) in trigliceridov (14% - 33) %), ki hkrati povzročajo variabilno povečanje holesterola HDL in apolipoproteina A1. Ti rezultati so dosledni pri bolnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, nedružinsko hiperholesterolemijo in mešano hiperlipemijo, vključno z bolniki z diabetesom mellitusom, ki ni odvisen od insulina.
Pokazalo se je, da znižanje skupnega holesterola, LDL-C in apolipoproteina B zmanjšuje tveganje za srčno-žilne dogodke in srčno-žilno smrtnost.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija
V 8-tedenski večcentralni študiji sočutne uporabe z neobvezno podaljšano fazo spremenljive dolžine je bilo vključenih 335 bolnikov, od tega 89 s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Od teh 89 bolnikov je bilo povprečno odstotno znižanje holesterola LDL približno 20%. Atorvastatin so dajali v odmerkih do 80 mg / dan.
Ateroskleroza
V študiji reverzibilne ateroskleroze z agresivnim zniževanjem lipidov (REVERSAL) so med intravaskularnim ultrazvokom (IVUS) ovrednotili učinek intenzivnega zdravljenja z zniževanjem lipidov z 80 mg atorvastatina in standardnega zdravljenja s 40 mg pravastatina na koronarno aterosklerozo angiografijo pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo. V tem randomiziranem, dvojno slepem, multicentričnem, kontroliranem kliničnem preskušanju je bil IVUS izveden pri 502 bolnikih na začetku in pri 18 mesecih. V skupini z atorvastatinom niso opazili napredovanja ateroskleroze (n = 253).
Srednji odstotek sprememb celotnega volumna ateroma (glavni cilj študije) glede na izhodiščno vrednost je bil -0,4% (p = 0,98) za skupino atorvastatina in + 2,7% (p = 0,001) za skupino pravastatina (n = 249). Primerjava učinkov atorvastatina in pravastatina je bilo statistično značilno (p = 0,02). Učinek agresivnega zdravljenja z zniževanjem lipidov na kardiovaskularne cilje (npr. Potreba po revaskularizaciji, miokardni infarkt brez smrtnega izida, koronarna smrt) v tej študiji ni bil ocenjen.
V skupini z atorvastatinom se je holesterol LDL znižal na povprečno 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dL ± 30) od izhodišča 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dl ± 28), v skupini s pravastatinom pa holesterol LDL znižala na povprečno vrednost 2,85 mmol / l ± 0,7 (110 mg / dl ± 26) od izhodišča 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 26) (pPCR 36,4% v skupini z atorvastatinom v primerjavi s 5,2 -odstotno zmanjšanje v skupini s pravastatinom (str
Rezultati študije so bili pridobljeni z odmerkom 80 mg in jih zato ni mogoče ekstrapolirati na nižje odmerke.
Profila varnosti in prenašanja sta bila primerljiva med obema zdravljenima skupinama.
Učinek zmanjšanja lipidov na primarne kardiovaskularne cilje v tej študiji ni bil raziskan, zato klinični pomen teh ugotovitev glede preprečevanja primarnih in sekundarnih srčno -žilnih dogodkov ni znan.
Akutni koronarni sindrom
V študiji MIRACL so 80 mg atorvastatina ovrednotili pri 3.086 bolnikih (atorvastatin n = 1.538; placebo n = 1.548) z akutnim koronarnim sindromom (miokardni infarkt brez Q ali nestabilna angina pektoris). za obdobje 16 tednov.Zdravljenje z 80 mg atorvastatina na dan je podaljšalo čas do začetka kombinirane primarne končne točke, opredeljene kot smrt zaradi katerega koli vzroka, miokardni infarkt brez smrtnega izida, srčni zastoj z oživljanjem ali angina pektoris z znaki miokardne ishemije zahteva hospitalizacijo, kar kaže na 16 -odstotno zmanjšanje tveganja (p = 0,048). To je bilo predvsem posledica 26-odstotnega zmanjšanja tveganja ponovne hospitalizacije zaradi angine pektoris z znaki miokardne ishemije (p = 0,018). Druge sekundarne končne točke niso posamično dosegle statistične pomembnosti (na splošno: placebo: 22,2%; atorvastatin: 22,4%)
Varnostni profil atorvastatina v študiji MIRACL je bil v skladu s tistim, opisanim v poglavju 4.8.
Preprečevanje bolezni srca in ožilja
Učinek atorvastatina na koronarno arterijsko bolezen s smrtnim izidom in brez nje je bil ocenjen v randomiziranem dvojno slepem s placebom kontroliranem anglo-skandinavskem srčnem izidu (ASCOTT-LLA). Bolniki so bili hipertenzivni, stari od 40 do 79 let, brez predhodnega miokardnega infarkta ali zdravljenja angine pektoris, z vrednostmi skupnega holesterola (CT) ≤ 6,5 mmol / L (251 mg / dl). Vsi bolniki so imeli vsaj 3 od vnaprej določenih kardiovaskularnih dejavnikov tveganja: moški spol, starost ≥ 55 let, kajenje, sladkorna bolezen, anamneza koronarne arterijske bolezni v prvi stopnji, CT: HDL-C> 6, periferna žilna bolezen, hipertrofija levega prekata , prejšnji cerebrovaskularni dogodki, posebne spremembe na EKG -ju, proteinurija / albuminurija.
Bolnike so zdravili z antihipertenzivnim zdravljenjem (na osnovi amlodipina ali atenolola) in 10 mg atorvastatina na dan (n = 5.168) ali s placebom (n = 5.137).
Učinek atorvastatina na absolutno in relativno zmanjšanje tveganja je bil naslednji:
1 Na podlagi razlik v stopnjah surovih dogodkov, ki so se zgodile v srednjem obdobju spremljanja 3,3 leta.
CDH = koronarna bolezen srca; MI = miokardni infarkt
Skupna umrljivost in srčno -žilna umrljivost se nista bistveno zmanjšali (185 proti 212 dogodkom, p = 0,17 in 74 proti 82 dogodkom, p = 0,51). V analizah podskupin na podlagi spola (81% moških, 19% žensk) je bil ugotovljen koristen učinek atorvastatina pri moških, vendar ga pri ženskah ni bilo mogoče ugotoviti, verjetno zaradi nizke stopnje dogodkov v podskupini žensk. Skupna in srčno -žilna umrljivost sta bili številčno višji pri ženskah (38 proti 30 in 17 proti 12), vendar to ni bilo statistično pomembno. Zaradi antihipertenzivnega zdravljenja na začetku je prišlo do pomembne interakcije med zdravljenjem. Primarni cilj (CHD s smrtnim izidom in IM brez smrtnega izida) je atorvastatin bistveno zmanjšal pri bolnikih, zdravljenih z amlodipinom (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), ne pa pri tistih, ki so se zdravili z atenololom (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
Učinek atorvastatina na smrtno in nesmrtonosno srčno bolezen je bil ovrednoten tudi v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji, ki je bila izvedena pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 v starosti 40–40 let. 75 let, brez predhodne anamneze bolezni srca in ožilja ter s LDL-C ≤ 4,14 mmol / l (160 mg / dl) in TG ≤ 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Vsi bolniki so imeli vsaj enega od naslednjih dejavnikov tveganja: hipertenzijo, stalno kajenje, retinopatijo, mikroalbuminurijo ali makroalbuminurijo.
Bolniki so bili zdravljeni z 10 mg atorvastatina na dan (n = 1.428) ali s placebom (n = 1.410) za povprečno obdobje spremljanja 3,9 leta.
Učinek atorvastatina na absolutno in relativno zmanjšanje tveganja je bil naslednji:
1 Na podlagi razlik v stopnjah surovih dogodkov, ki so se pojavile v srednjem obdobju spremljanja 3,9 leta.
AMI = akutni miokardni infarkt, CHD = koronarna arterijska bolezen, CABG = operacija obvoda koronarne arterije, MI = miokardni infarkt, PTCA = perkutana transluminalna koronarna angioplastika
Razlike v učinku zdravljenja glede na spol, starost ali izhodiščno raven LDL-C niso bile opažene. Opazili so pozitiven trend umrljivosti (82 smrti v skupini s placebom v primerjavi s 61 smrtjo v skupini z atorvastatinom, p = 0,0592).
Ponavljajoča se kap
Med študijo SPARCL (Preprečevanje kapi z agresivnim zniževanjem ravni holesterola), so bili učinki atorvastatina 80 mg enkrat na dan ali placeba na možgansko kap ocenjeni pri 4731 bolnikih, ki so imeli možgansko kap ali prehodni ishemični napad (TIA) v zadnjih 6 mesecih in niso imeli anamneze koronarne bolezni srca (CHD). Bolniki so bili moški, stari med 21 in 92 let (povprečna starost 63 let) s povprečno izhodiščno vrednostjo LDL 133 mg / dl (3,4 mmol / L), med zdravljenjem z atorvastatina in 129 mg / dl (3,3 mmol / L) med zdravljenjem s placebom. Mediana spremljanja je bila 4,9 leta.
80 mg atorvastatina je zmanjšalo tveganje za primarno končno točko smrtne ali nesmrtonosne kapi za 15% (HR 0,85; 95% IZ, 0,72-1,00; p = 0,05 ali 0,84; 95% IZ, 0,71-0,99; p = 0,03 po glede na izhodiščne dejavnike) v primerjavi s placebom. Smrtnost zaradi vseh vzrokov je bila za atorvastatin 9,1% (216/2365) v primerjavi z 8,9% (211/2366) pri placebu.
Posthoc analiza je pokazala, da je 80 mg atorvastatina zmanjšalo pojavnost ishemične kapi (218/2365, 9,2% proti 274/2366, 11,6%, p = 0,01) in povečalo pojavnost hemoragične kapi (55/2365, 2,3% proti 33/2366, 1,4%, p = 0,02) v primerjavi s placebom.
• Tveganje za hemoragično kap se je povečalo pri bolnikih, vključenih v študijo s predhodno hemoragično kapjo (7/45 atorvastatina proti 2/48 placeba; HR 4,06; 95% IZ, 0,84 - 19,57), tveganje za ishemično kap pa je za obe skupini podobno (3/45 atorvastatin proti 2/48 placeba; HR 1,64; 95% IZ, 0,27 - 9,82).
• Tveganje za hemoragično kap se je povečalo pri bolnikih, vključenih v študijo, in pri prejšnjem lakunarnem infarktu (20/708 atorvastatina proti 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IZ, 1,71-14,61), vendar se je pri teh bolnikih zmanjšalo tudi tveganje za ishemično kap (79/708 atorvastatin proti 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IZ, 0,57-1,02). Neto tveganje za možgansko kap je lahko večje pri bolnikih s prejšnjim lacunarnim infarktom, ki so jemali atorvastatin 80 mg enkrat na dan.
Smrtnost zaradi vseh vzrokov je bila v skupini z atorvastatinom 15,6% (7/45) v primerjavi s 10,4% (5/48) v podskupini bolnikov s predhodno hemoragično kapjo. Smrtnost zaradi vseh vzrokov je bila 10,9% (77/708) pri atorvastatinu v primerjavi z 9,1% (64/701) pri placebu v podskupini bolnikov s predhodnim lacunarnim infarktom.
Pediatrična populacija
Heterozigotna družinska hiperholesterolemija pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 17 let
Opravljena je bila 8-tedenska odprta študija za oceno farmakokinetike, farmakodinamike ter varnosti in prenašanja atorvastatina pri otrocih in mladostnikih z genetsko potrjeno heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo in izhodiščnim holesterolom LDL ≥ 4 mmol / L. Vpisanih je bilo skupaj 39 otrok in mladostnikov, starih od 6 do 17 let. Skupina A je vključevala 15 otrok, starih od 6 do 12 let, in stopnjo tannerja 1. Skupina B je vključevala 24 otrok, starih od 10 do 17 let, in stopnja tannerja ≥ 2.
Začetni odmerek atorvastatina je bil ena 5 mg žvečljiva tableta na dan v skupini A in ena 10 mg tableta na dan v skupini B. Če oseba ni dosegla ciljne ravni holesterola LDL
Povprečne vrednosti holesterola LDL, skupnega holesterola, holesterola VLDL in apolipoproteina B so se v 2. tednu znižale pri vseh preiskovancih. Pri osebah, pri katerih se je odmerek podvojil, so opazili nadaljnje zmanjšanje že na začetku 2. tedna, prvo oceno po povečanju odmerka. Povprečni odstotek znižanja parametrov lipidov je bil pri obeh skupinah podoben, ne glede na to, ali so preiskovanci ostali na začetnem odmerku ali podvojili začetni odmerek. V 8. tednu se je odstotek spremembe glede na izhodiščno vrednost LDL in skupnega holesterola v povprečju gibal 40% oziroma 30% v celotnem razponu izpostavljenosti zdravilu.
Heterozigotna družinska hiperholesterolemija pri pediatričnih bolnikih, starih 10-17 let
V dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji, ki ji je sledila odprta faza, je 187 fantov in deklet (v fazi po menarhi), starih 10-17 let (povprečna starost 14,1 leta) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (FH) ali hudo hiperholesterolemijo so bili randomizirani na zdravljenje z atorvastatinom (n = 140) ali placebom (n = 47) 26 tednov, nato pa so bili vsi zdravljeni z atorvastatinom 26 tednov. Odmerjanje atorvastatina (enkrat na dan) je bilo prve 4 tedne 10 mg, nato pa se je postopoma povečalo na 20 mg, če je bila raven holesterola LDL> 3,36 mmol / L. Atorvastatin je v 26-tedenski dvojno slepi fazi znatno znižal koncentracijo celotnega holesterola, holesterola LDL, trigliceridov in apolipoproteina B. Povprečni doseženi holesterol LDL je bil 3,38 mmol / l (razpon: 1,81-6,26 mmol / L) v atorvastatina v primerjavi s 5,91 mmol / L (razpon: 3,93-9,96 mmol / L), dobljenih v skupini, ki je prejemala placebo pri 26-tedenski slepi dvojni fazi.
Druga pediatrična študija z atorvastatinom v primerjavi s holestipolom pri bolnikih s hiperholesterolemijo, starih 10-18 let, je pokazala, da je atorvastatin (N = 25) v 26. tednu povzročil znatno znižanje holesterola LDL (p.
Študija sočutne uporabe pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo (vključno s homozigotno hiperholesterolemijo) je vključevala 46 bolnikov, zdravljenih z atorvastatinom, titriranim na podlagi odziva na zdravljenje (nekateri preiskovanci so bili zdravljeni z 80 mg atorvastatina dnevno). Študija je trajala. 3 leta: znižal se je holesterol LDL za 36%.
Dolgoročna učinkovitost pediatričnega zdravljenja z atorvastatinom pri zmanjševanju obolevnosti in umrljivosti pri odraslih ni bila ugotovljena.
Evropska agencija za zdravila se je odpovedala obveznosti predložitve rezultatov študij z atorvastatinom pri otrocih, starih 0 let, in zdravljenja heterozigotne hiperholesterolemije ter pri otrocih, starih od 0 do
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija
Atorvastatin se po peroralni uporabi hitro absorbira; največje plazemske koncentracije (Cmax) so dosežene v 1-2 urah. Obseg absorpcije se poveča sorazmerno z odmerkom atorvastatina. Po peroralni uporabi je biološka uporabnost filmsko obloženih tablet 95%. - 99% peroralne raztopine atorvastatina. Absolutna biološka uporabnost atorvastatina je približno 12%, sistemska razpoložljivost zaviralne aktivnosti reduktaze HMG-CoA pa približno 30%. Nizko sistemsko razpoložljivost pripisujemo presistemskemu očistku v sluznici prebavil in / ali presnovi jetrnega prvega prehoda .
Distribucija
Povprečni volumen porazdelitve atorvastatina je približno 381 L. Atorvastatin je 98% ali več vezan na beljakovine v plazmi.
Biotransformacija
Atorvastatin se s citokromom P450 3A4 presnavlja v orto- in para-hidroksilirane derivate in različne produkte oksidacije beta. Poleg drugih presnovnih poti se ti produkti presnavljajo tudi z glukuronidacijo. In vitro zaviranje reduktaze HMG-CoA. Z orto- in para-hidroksilirani presnovki so enakovredni presnovi atorvastatina.Približno 70% zaviralne aktivnosti HMG-CoA reduktaze v obtoku je pripisano aktivnim presnovkom.
Odprava
Atorvastatin se izloča predvsem z žolčem po presnovi v jetrih in / ali zunaj jeter, vendar se zdi, da zdravilo ne doživi pomembne enterohepatične recirkulacije. Pri ljudeh je povprečni razpolovni čas izločanja atorvastatina v plazmi približno 14 ur. Zaviralna aktivnost reduktaze HMG -CoA je približno 20-30 ur zaradi prispevka aktivnih presnovkov.
Posebne populacije
Starejši bolniki:
Plazemske koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov pri zdravih starejših so višje kot pri mladih odraslih, učinki na lipide pa so primerljivi s tistimi pri mlajših populacijah bolnikov.
Pediatrični bolniki:
V 8-tedenski odprti študiji so bili pediatrični bolniki, stari 6-17 let, Tannerjeva stopnja 1 (n = 15) in Tannerjeva stopnja ≥2 (n = 24), s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo in izhodiščnim holesterolom LDL ≥ 4 mmol / l so bili zdravljeni s 5 mg ali 10 mg žvečljivimi tabletami atorvastatina oziroma 10 mg atorvastatinom oziroma 20 mg filmsko obloženimi tabletami. Telesna teža je bila edini pomemben kovariant v populacijskem farmakokinetičnem modelu atorvastatina. Navidezni peroralni očistek atorvastatina pri pediatričnih osebah je bil podoben tistemu pri odraslih z uporabo alometričnih enačb na podlagi telesne mase. V razponu odmerkov izpostavljenosti atorvastatinu in o-hidroksiiatorvastatinu so opazili znatno zmanjšanje holesterola LDL in celotnega holesterola.
Spol pripadnosti:
Koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov pri ženskah se razlikujejo od koncentracij pri moških (ženske: približno 20% višja Cmax in približno 10% nižja AUC). Te razlike niso bile klinično pomembne, zato ni bilo klinično pomembnih razlik. moški in ženske.
Bolniki z okvaro ledvic:
Ledvična bolezen ne vpliva na plazemsko koncentracijo ali učinke atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov na zniževanje lipidov.
Bolniki z okvaro jeter:
Plazemske koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov so pri bolnikih s kronično alkoholno boleznijo jeter (Child-Pugh B) izrazito povečane (približno 16-krat Cmax in približno 11-krat AUC).
SLOC1B1 polimorfizem:
Jetrni privzem vseh zaviralcev reduktaze HMG-CoA, vključno z atorvastatinom, vključuje transporter OATP1B1. .521TT). Pri teh bolnikih je možna tudi genetsko nezadostna absorpcija atorvastatina. Možne posledice za učinkovitost niso znane.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Atorvastatin je bil negativen glede mutagenega in klastogenega potenciala v bateriji 4 in vitro testov in v enem in vivo testu. Atorvastatin pri podganah ni bil rakotvoren, ampak pri miših v velikih odmerkih (kar je pri ljudeh povzročilo 6-11-kratno AUC0-24h pri ljudeh pri najvišji priporočeni odmerki) so pokazali hepatocelularne adenome pri samcih in hepatocelularne karcinome pri samicah.
Poskusne študije na živalih so pokazale, da lahko zaviralci reduktaze HMG-CoA vplivajo na embrionalni razvoj ali plod. Pri podganah, kuncih in psih atorvastatin ni vplival na plodnost in ni bil teratogen, vendar so pri podganah in kuncih pri odmerkih, za katere velja, da so strupeni za mater, opazili toksičnost za plod. mater na visoke odmerke atorvastatina. Pri podganah obstajajo dokazi o posteljnem prenosu. Pri podganah so plazemske koncentracije atorvastatina podobne tistim v mleku. Ni znano, ali se atorvastatin ali njegovi presnovki izločajo v mleko.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Jedro tabličnega računalnika
Kalcijev karbonat (E170)
Mikrokristalna celuloza (E460)
Laktoza monohidrat
Natrijeva kroskarmeloza
Polisorbat 80 (E433)
Hiproloza (E463)
Magnezijev stearat (E572)
Premazni film
Hipromeloza (E464)
Makrogol 8000
Titanov dioksid (E171)
Talc (E553b)
Simetikon
Stearatni emulgatorji
Sredstva za zgoščevanje (metilceluloza, ksantan gumi)
Benzojska kislina
Sorbinska kislina
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
3 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Pretisni omoti, sestavljeni iz poliamidne / aluminijaste in polivinilkloridne pločevine ter aluminijaste tesnilne plošče z vinilnim toplotno tesnilnim lakom.
Steklenica iz HDPE vsebuje sušilo in ima za otroke varno zaporko s pokrovom, ki ga pritisnete in odvijete.
Pretisni omoti po 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 filmsko obloženih tablet.
Bolnišnični pakiranji po 50, 84, 100, 200 (10x20) ali 500 filmsko obloženih tablet.
Pakirano v steklenici HDPE z 90 filmsko obloženimi tabletami.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Brez posebnih navodil.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
LABORATORI GUIDOTTI S.p.A. - Via Livornese, 897 - PISA - La Vettola
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
TOTALIP 10 mg filmsko obložene tablete
10 tablet po 10 mg - A.I.C. št.: 033006014
30 tablet po 10 mg - A.I.C. št.: 033006026
90 tablet po 10 mg - A.I.C. št .: 033006077
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 10. junij 1997
Datum zadnje obnove: 30. marec 2013
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
Julija 2015