Zdravilne učinkovine: Imatinib
Glivec 50 mg trde kapsule
Paketni vložki Glivec so na voljo za velikosti pakiranj:- Glivec 50 mg trde kapsule
- Glivec 100 mg trde kapsule
Indikacije Zakaj se uporablja zdravilo Glivec? Za kaj je to?
Glivec je zdravilo, ki vsebuje zdravilno učinkovino imatinib. Pri spodaj navedenih boleznih to zdravilo deluje tako, da zavira rast nenormalnih celic. Ti vključujejo nekatere vrste raka.
Zdravilo Glivec je indicirano pri odraslih in pediatričnih bolnikih za zdravljenje:
- Kronična mieloična levkemija (CML). Levkemija je rak belih krvnih celic. Bele krvne celice običajno pomagajo telesu pri boju proti okužbam. Kronična mieloična levkemija je oblika levkemije, pri kateri nekatere nenormalne bele krvne celice (imenovane mieloične celice) začnejo izven nadzora.
- Akutna limfoblastna levkemija s Philadelphia kromosomom (Ph + ALL). Levkemija je rak belih krvnih celic. Bele krvne celice običajno pomagajo telesu v boju proti okužbam. Akutna limfoblastna levkemija je oblika levkemije, pri kateri nekatere nenormalne bele krvne celice (imenovane limfoblasti) začnejo izven nadzora. Glivec zavira rast teh celic.
Zdravilo Glivec je indicirano tudi pri odraslih bolnikih za zdravljenje:
- Mielodisplastične / mieloproliferativne bolezni (MDS / MPD). To so skupina krvnih bolezni, pri katerih nekatere krvne celice začnejo izven nadzora. Glivec zavira rast teh celic pri nekaterih podtipih teh bolezni.
- Hipereosinofilni sindrom (HES) in / ali kronična eozinofilna levkemija (CEL). To so krvne bolezni, pri katerih krvne celice (imenovane eozinofili) začnejo izven nadzora. Glivec zavira rast teh celic pri določenem podtipu teh bolezni.
- Maligni stromalni tumorji prebavil (GIST). GIST je neoplazma želodca in črevesja, ki izvira iz nenadzorovane rasti celic, ki podpirajo tkiva teh organov.
- Dermatofibrosarkom protuberan (DFSP). DFSP je tumor podkožnega tkiva, pri katerem nekatere celice začnejo izven nadzora. Glivec zavira rast teh celic.
V preostalem delu teh navodil se bodo pri obravnavi teh bolezni uporabljale okrajšave.
Če imate kakršna koli vprašanja o delovanju zdravila Glivec ali zakaj so vam zdravilo Glivec predpisali, se posvetujte z zdravnikom.
Kontraindikacije Kadar zdravila Glivec ne smete uporabljati
Zdravilo Glivec vam bodo predpisali le zdravniki z izkušnjami pri zdravilih za zdravljenje krvnih in trdnih rakov.
Pazljivo upoštevajte vsa zdravnikova navodila, tudi če se razlikujejo od splošnih informacij v tem navodilu.
Ne jemljite zdravila Glivec:
- če ste alergični na imatinib ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v poglavju 6).
Če to velja za vas, se posvetujte z zdravnikom, ne da bi jemali zdravilo Glivec.
Če menite, da ste alergični, vendar niste prepričani, se za nasvet obrnite na svojega zdravnika
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Glivec
Preden vzamete zdravilo Glivec, se posvetujte s svojim zdravnikom:
- če imate ali ste kdaj imeli težave z jetri, ledvicami ali srcem.
- če jemljete levotiroksin, ker vam je bila odstranjena ščitnica.
Če kaj od naštetega velja za vas, se pred jemanjem zdravila Glivec posvetujte s svojim zdravnikom.
Med zdravljenjem z zdravilom Glivec takoj obvestite svojega zdravnika, če zelo hitro pridobite težo. Glivec lahko povzroči, da vaše telo zadrži vodo (močno zadrževanje tekočine).
Med jemanjem zdravila Glivec bo moral zdravnik redno preverjati, ali je zdravilo učinkovito. Poleg tega boste imeli krvne preiskave in jih boste redno tehtali.
Otroci in mladostniki
Glivec je tudi zdravilo za otroke s KML. "Ni izkušenj pri otrocih s KML, mlajšimi od 2 let. Izkušenj pri otrocih s Ph + ALL je malo, izkušnje pri otrocih z MDS / MPD, DFSP, GIST in HES / CEL pa zelo omejene."
Nekateri otroci in mladostniki, ki jemljejo zdravilo Glivec, imajo lahko počasnejšo rast kot običajno. Zdravnik bo redno preverjal rast.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Glivec
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta (na primer acetaminofen) in zdravila rastlinskega izvora (na primer šentjanževko). Nekatera zdravila lahko vplivajo na delovanje učinek zdravila Glivec v kombinaciji. Lahko povečajo ali zmanjšajo učinek zdravila Glivec, kar vodi do več neželenih učinkov ali zaradi česar je zdravilo Glivec manj učinkovito.
Povejte svojemu zdravniku, če uporabljate zdravila, ki preprečujejo nastanek krvnih strdkov.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost. dojenje in plodnost
- Če ste noseči ali dojite, menite, da bi lahko bili noseči ali načrtujete zanositev, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
- Zdravila Glivec med nosečnostjo ne priporočamo, razen če je to nujno potrebno, saj lahko poškoduje otroka. Zdravnik se bo z vami pogovoril o možnih tveganjih jemanja zdravila Glivec med nosečnostjo.
- Ženskam, ki bi lahko zanosile, je treba med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo.
- Med zdravljenjem z zdravilom Glivec ne dojite.
- Bolnikom, ki so med zdravljenjem z zdravilom Glivec zaskrbljeni zaradi svoje plodnosti, svetujemo, da se posvetujejo s svojim zdravnikom.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Med jemanjem tega zdravila se lahko počutite omotični ali zaspani ali imate zamegljen vid. Če se to zgodi, ne vozite vozila in ne uporabljajte orodja ali strojev, dokler se spet ne počutite dobro.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Glivec: odmerjanje
Zdravnik vam je predpisal zdravilo Glivec, ker imate resno stanje. Glivec vam lahko pomaga pri boju proti tej bolezni.
Vendar vedno jemljite to zdravilo natančno tako, kot vam je povedal zdravnik ali farmacevt.
Pomembno je, da to storite, dokler vam tega ne naroči zdravnik ali farmacevt. Če niste prepričani, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom. Ne prenehajte z obešanjem zdravila Glivec, razen če vam tako naroči zdravnik. Če ne morete jemati zdravila, kot vam je predpisano. obiščite svojega zdravnika ali menite, da ga ne potrebujete več, se nemudoma obrnite na svojega zdravnika.
Koliko zdravila Glivec vzeti
Uporaba pri odraslih
Zdravnik vam bo natančno povedal, koliko kapsul zdravila Glivec morate vzeti.
- Če se zdravite zaradi KML:
Odvisno od vašega stanja je običajni začetni odmerek 400 mg ali 600 mg:
- 400 mg enkrat na dan kot 8 kapsul
- 600 mg enkrat na dan kot 12 kapsul.
- Če se zdravite zaradi GIST:
Začetni odmerek je 400 mg, ki ga je treba vzeti kot 8 kapsul enkrat na dan.
Za CML in GIST vam lahko zdravnik predpiše višji ali nižji odmerek, odvisno od tega, kako se odzivate na zdravljenje. Če je dnevni odmerek 800 mg (16 kapsul), boste morali vzeti 8 kapsul zjutraj in 8 kapsul zvečer. - Če se zdravite zaradi Ph + ALL: Začetni odmerek je 600 mg, ki ga je treba vzeti kot 12 kapsul enkrat na dan. - Če se zdravite zaradi MSD / MPD: Začetni odmerek je 400 mg, ki ga je treba vzeti kot 8 kapsul enkrat na dan. - Če se zdravite zaradi HES / CLE: Začetni odmerek je 100 mg, ki ga je treba vzeti kot 2 kapsuli enkrat na dan. Glede na vaš odziv na zdravljenje se bo zdravnik morda odločil za povečanje odmerka na 400 mg, ki ga boste vzeli kot 8 kapsul enkrat na dan. - Če se zdravite zaradi DFSP: Odmerek je 800 mg na dan (16 kapsul), ki ga je treba vzeti kot 8 kapsul zjutraj in 8 kapsul zvečer. Uporaba pri otrocih in mladostnikih Zdravnik vam bo povedal, koliko kapsul zdravila Glivec dajte svojemu otroku. Odmerjanje zdravila Glivec je odvisno od stanja otroka, njegove teže in višine. Skupni dnevni odmerek ne sme presegati 800 mg pri otrocih s KML in 600 mg pri otrocih s Ph + ALL. Zdravljenje se lahko daje otroku kot enkratni dnevni odmerek ali pa se dnevni odmerek razdeli na dva odmerka (polovico zjutraj in polovico zvečer). Kdaj in kako jemati zdravilo Glivec Kako dolgo jemati zdravilo Glivec Zdravilo Glivec jemljite vsak dan, dokler vam zdravnik pove. Če ste vzeli večji odmerek zdravila Glivec, kot bi smeli Če ste pomotoma vzeli preveč kapsul, se takoj posvetujte z zdravnikom. Morda boste potrebovali zdravniško pomoč. S seboj vzemite škatlo z zdravili. Če ste pozabili vzeti zdravilo Glivec Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro. Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih. Ti so na splošno blagi do zmerni. Nekateri stranski učinki so lahko resni. Takoj obvestite svojega zdravnika, če opazite kaj od naslednjega: Zelo pogosti (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 oseb) ali pogosti (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 oseb): Občasni (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 ljudi) ali redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov): Neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti): Če opazite katerega od zgoraj opisanih učinkov, o tem nemudoma obvestite svojega zdravnika. Drugi neželeni učinki lahko vključujejo: Zelo pogosti (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov): Če kaj od tega močno vpliva na vas, obvestite svojega zdravnika. Pogosti (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 oseb): Če kaj od tega močno vpliva na vas, obvestite svojega zdravnika. Neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti): Poročanje o stranskih učinkih Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.To vključuje vse možne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. zagotovite več informacij o varnosti tega zdravila. Kaj vsebuje zdravilo Glivec Opis videza zdravila Glivec in vsebine pakiranja Glivec 50 mg kapsule so svetlo rumene do rumeno-oranžne barve z oznako "NVR SH". Vsebujejo bel do rumen prah. Na voljo so v pakiranjih po 30 kapsul. Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene. GLIVEC 50 MG Trdne kapsule Ena kapsula vsebuje 50 mg imatiniba (v obliki mezilata). Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1. Trda kapsula Bel do rumen prah v svetlo rumeni do rumeno-oranžni neprozorni kapsuli, vtisnjeni z "NVR SH". Zdravilo Glivec je indicirano za zdravljenje • odrasli in pediatrični bolniki z na novo diagnosticirano kronično mieloično levkemijo (CML) Philadelphia (bcr-abl) (Ph +), pri katerih presaditev kostnega mozga ne velja za zdravljenje prve izbire. • odrasli in pediatrični bolniki s kronično fazo Ph + CML po neuspešni terapiji z interferonom-alfa ali pospešeno fazo ali blastno krizo. • odrasli in pediatrični bolniki z na novo diagnosticirano akutno limfoblastno levkemijo v Philadelphia kromosomu (Ph + ALL), dopolnjeno s kemoterapijo. • odrasli bolniki z recidivom ali neodzivno Ph + ALL kot monoterapijo. • odrasli bolniki z mielodisplastičnimi / mieloproliferativnimi boleznimi (MDS / MPD), povezanimi s preureditvijo gena receptorja rastnega faktorja, pridobljenega iz trombocitov (PDGFR). • odrasli bolniki z napredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) in / ali kronično eozinofilno levkemijo (CEL) s preureditvijo FIP1L1-PDGFRa. Učinek zdravila Glivec na izid presaditve kostnega mozga ni bil ugotovljen. Glivec je indiciran za • zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnimi in / ali metastatskimi malignimi stromalnimi tumorji prebavil (GIST), Kit pozitiven (CD 117). • adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov z velikim tveganjem za ponovitev po resekciji Kit pozitivnih GIST (CD 117). Bolniki z nizkim ali zelo nizkim tveganjem za ponovitev bolezni ne smejo prejemati adjuvantnega zdravljenja. • zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim dermatofibrosarkoma protuberansom (DFSP) in odraslih bolnikov s ponovljenim in / ali metastatskim DFSP, ki niso upravičeni do operacije. Pri odraslih in pediatričnih bolnikih učinkovitost zdravila Glivec temelji na splošnem hematološkem in citogenetskem odzivu ter preživetju brez napredovanja pri KML, na hematoloških in citogenetskih vrednostih odziva pri Ph + ALL, MDS / MPD, na vrednostih hematološkega odziva pri HES / CLE in o vrednostih objektivnega odziva pri odraslih bolnikih z neresektabilnimi in / ali metastatskimi GIST in DFSP ter preživetjem brez ponovitve pri adjuvantnem zdravljenju GIST.Izkušnje z zdravilom Glivec pri bolnikih z MDS / MPD, povezanimi z genom PDGFR, so zelo omejeno (glejte poglavje 5.1). Ni nadzorovanih kliničnih preskušanj, ki bi dokazovale klinično korist ali povečano preživetje pri teh stanjih, razen tistih, izvedenih pri na novo diagnosticirani KML v kronični fazi. Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s hematološkimi tumorji in malignimi sarkomi, če je to primerno. Predpisani odmerek je treba dajati peroralno, z obrokom in z velikim kozarcem vode, da se zmanjša tveganje za draženje prebavil.800 mg na dan je treba dati 400 mg dvakrat na dan, zjutraj in zvečer. Za bolnike (otroke), ki ne morejo pogoltniti kapsul, lahko vsebino razredčimo v kozarcu negazirane vode ali jabolčnega soka. Ker so študije na živalih pokazale znake reproduktivne toksičnosti in potencialno tveganje za človeški plod ni znano, morajo ženske v rodni dobi, ki odprejo kapsule, previdno ravnati z vsebino in se izogibati stiku z očmi ali vdihavanju (glejte poglavje 4.6) speremo takoj po rokovanju z odprtimi kapsulami. Odmerjanje CML pri odraslih bolnikih Za odrasle bolnike s kronično fazo KML je priporočeni odmerek zdravila Glivec 400 mg / dan. KML je opredeljena kot kronična, če so izpolnjeni vsi naslednji kriteriji: kri in kostni mozeg blasti trombocitov bazofilov periferne krvi> 100 x 109 / l. Pri odraslih bolnikih v pospešeni fazi je priporočeni odmerek zdravila Glivec 600 mg / dan. Pospešena faza je opredeljena s prisotnostjo katerega koli od naslednjih dejavnikov: eksplozije v krvi ali kostnem mozgu ≥ 15%, vendar Pri odraslih bolnikih v blastni krizi je priporočeni odmerek zdravila Glivec 600 mg / dan. Blastna kriza je opredeljena s prisotnostjo blastov krvi ali kostnega mozga ≥ 30% ali z ekstramedularno boleznijo, ki ni hepatosplenomegalija. Trajanje zdravljenja: V kliničnih študijah se je zdravljenje z zdravilom Glivec nadaljevalo do napredovanja bolezni. Učinek prekinitve zdravljenja po popolnem citogenetskem odzivu ni bil raziskan. Odmerki se lahko povečajo s 400 mg na 600 mg ali 800 mg pri bolnikih s kronično fazo bolezni ali s 600 mg na največ 800 mg (danih kot 400 mg dvakrat na dan) pri bolnikih s kronično fazo bolezni. odsotnost hudih neželenih učinkov zdravil in huda nevtropenija ali trombocitopenija, ki ni povezana z levkemijo, v naslednjih pogojih: napredovanje bolezni (kadar koli); neuspeh pri doseganju zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj 3 mesecih zdravljenja; neuspeh pri doseganju citogenetskega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba predhodno pridobljenega hematološkega in / ali citogenetskega odziva. Bolnike je treba skrbno spremljati glede povečanja odmerka, saj obstaja možnost povečane pojavnosti neželenih učinkov pri višjih odmerkih. Odmerjanje CML pri pediatričnih bolnikih Odmerjanje za pediatrične bolnike je treba izračunati na podlagi telesne površine (mg / m2). Za otroke s kronično in napredovalo fazo CML je priporočljiv dnevni odmerek 340 mg / m2 (ne sme presegati skupnega odmerka 800 mg). Celotni dnevni odmerek lahko vzamete kot enkratni odmerek ali ga razdelite na dva odmerka, enega zjutraj in enega zvečer. Priporočila za odmerjanje trenutno temeljijo na omejenem številu pediatričnih bolnikov (glejte poglavji 5.1 in 5.2).Podatkov o zdravljenju otrok, mlajših od 2 let, ni. Dnevni odmerek je mogoče povečati s 340 mg / m2 na 570 mg / m2 (ne sme presegati skupnega odmerka 800 mg) pri pediatrični populaciji, če ni hudih neželenih učinkov zdravil in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki ni povezana z levkemijo v naslednjih okoliščinah: napredovanje bolezni (kadar koli); neuspeh pri doseganju zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj 3 mesecih zdravljenja, neuspeh pri doseganju citogenetskega odziva po 12 mesecih zdravljenja ali izguba predhodno pridobljenega hematološkega in / ali citogenetski odziv.Za potencialno povečano pojavnost neželenih učinkov pri večjih odmerkih je treba bolnike skrbno spremljati. Odmerjanje za Ph + ALL pri odraslih bolnikih Za odrasle bolnike s Ph + ALL je priporočeni odmerek zdravila Glivec 600 mg / dan. Hematologi strokovnjaki za obvladovanje te bolezni morajo nadzorovati terapijo v vseh fazah zdravljenja. Shema zdravljenja: Na podlagi obstoječih podatkov se je izkazalo, da je zdravilo Glivec učinkovito in varno, če ga dajemo v odmerku 600 mg / dan v kombinaciji s kemoterapijo v fazah indukcije, konsolidacije in vzdrževanja (glejte poglavje 5.1), ki se uporabljajo pri zdravljenju odraslih bolnikov. na novo diagnosticiran Ph + ALL Trajanje zdravljenja z zdravilom Glivec se lahko razlikuje glede na izbrani režim zdravljenja, vendar so na splošno boljši rezultati doseženi z daljšo izpostavljenostjo zdravilu Glivec. Za odrasle bolnike z recidivom ali neodzivnim Ph + ALL je monoterapija z zdravilom Glivec pri 600 mg / dan varna, učinkovita in se lahko daje do napredovanja bolezni. Odmerjanje za Ph + ALL pri pediatričnih bolnikih Odmerjanje za pediatrične bolnike je treba izračunati na podlagi telesne površine (mg / m2). Za otroke s Ph + ALL je priporočeni dnevni odmerek 340 mg / m2 (ne sme presegati skupnega odmerka 600 mg). Odmerjanje za MDS / MPD Pri odraslih bolnikih z MDS / MPD je priporočeni odmerek zdravila Glivec 400 mg / dan. Trajanje zdravljenja: V edini doslej izvedeni klinični študiji se je zdravljenje z zdravilom Glivec nadaljevalo do napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1) .V času analize je bilo mediano trajanje zdravljenja 47 mesecev (24 dni - 60 mesecev). Odmerjanje za HES / CLE Pri odraslih bolnikih s HES / CEL je priporočeni odmerek zdravila Glivec 100 mg / dan. Če ocene ne kažejo zadostnega terapevtskega odziva, se lahko razmisli o povečanju odmerka s 100 mg na 400 mg. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler ima bolnik od tega koristi. Odmerjanje za GIST Pri odraslih bolnikih z neoperabilno in / ali metastatsko maligno GIST je priporočeni odmerek zdravila Glivec 400 mg / dan. Podatki o učinku povečanja odmerka s 400 mg na 600 mg ali 800 mg so omejeni pri bolnikih, ki napredujejo na nižji odmerek (glejte poglavje 5.1). Trajanje zdravljenja: V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z GIST so zdravljenje z zdravilom Glivec nadaljevali do napredovanja bolezni. V času analize je bilo trajanje zdravljenja v povprečju 7 mesecev (7 dni do 13 mesecev). Učinek prekinitve zdravljenja po doseženem odzivu ni bil raziskan. Pri odraslih bolnikih z GIST je po resekciji priporočeni odmerek zdravila Glivec za adjuvantno zdravljenje 400 mg / dan. Optimalno trajanje adjuvantnega zdravljenja še ni določeno. V klinični študiji, ki podpira to indikacijo, je zdravljenje trajalo 36 mesecev (glejte poglavje 5.1). Odmerjanje za DFSP Pri odraslih bolnikih s DFSP je priporočeni odmerek zdravila Glivec 800 mg / dan. Prilagoditev odmerka v primeru neželenih učinkov Nehematološki neželeni učinki Če se pri uporabi zdravila Glivec pojavi nehematološki neželeni učinek, je treba zdravljenje prekiniti, dokler se dogodek ne odpravi. Nato se lahko zdravljenje po potrebi nadaljuje, odvisno od začetne resnosti dogodka. Če pride do zvišanja ravni bilirubina več kot 3 -kratno od "institucionalne zgornje meje normalne" IULN ali vrednosti jetrnih transaminaz, ki je več kot 5 -kratna meja IULN, je treba zdravilo Glivec prekiniti, dokler se bilirubin vrne na vrednosti pod 1,5 -krat meja IULN in raven transaminaz pod 2,5 -kratno mejo IULN. Zdravljenje z zdravilom Glivec lahko nadaljujete z zmanjšanim dnevnim odmerkom. Pri odraslih je treba odmerek zmanjšati s 400 na 300 mg ali s 600 na 400 mg ali z 800 mg na 600 mg, pri otrocih pa s 340 na 260 mg / m2 / dan. Hematološki neželeni učinki Pri hudi nevtropeniji in trombocitopeniji je priporočljivo zmanjšati odmerek ali prekiniti zdravljenje, kot je prikazano v spodnji tabeli. Prilagoditve odmerka za nevtropenijo in trombocitopenijo: Posebne kategorije bolnikov Pediatrična uporaba: ni izkušenj pri otrocih s KML, mlajšimi od 2 let, in pri otrocih s Ph + ALL, mlajšim od 1 leta (glejte poglavje 5.1). Izkušnje pri otrocih z MDS / MPD, DFSP, GIST in s HES / LEC so zelo omejeno. Varnost in učinkovitost imatiniba pri otrocih z MDS / MPD, DFSP, GIST in HES / CEL, mlajšimi od 18 let, v kliničnih študijah nista bili ugotovljeni. Trenutno razpoložljivi objavljeni podatki so povzeti v poglavju 5.1, vendar ni mogoče dati nobenih priporočil glede odmerjanja . Odpoved jeter: imatinib se presnavlja predvsem v jetrih. Bolnikom z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter je treba dati minimalni priporočeni odmerek 400 mg na dan. Če ga ne prenašate, se lahko odmerek zmanjša (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2). Razvrstitev jetrne disfunkcije: ULN = zgornja meja normale za institucijo AST = aspartat aminotransferaza Odpoved ledvic: Bolnikom z okvaro ledvic ali na dializi je treba dati začetni odmerek najmanj 400 mg na dan. Vendar je pri teh bolnikih priporočljiva previdnost. Če ga ne prenašate, se lahko odmerek zmanjša. Če bolnik tolerira, se lahko odmerek poveča zaradi pomanjkanja učinkovitosti (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Starejši ljudje: Farmakokinetika imatiniba pri starejših ljudeh ni bila posebej raziskana. Pri odraslih bolnikih v kliničnih preskušanjih, ki so vključevali več kot 20% bolnikov, starih 65 let ali več, niso opazili pomembnih starostno povezanih farmakokinetičnih razlik. Pri starejših ljudeh posebno priporočilo za odmerek ni potrebno. Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Ko se zdravilo Glivec daje skupaj z drugimi zdravili, so možne interakcije z zdravili. Pri dajanju zdravila Glivec z zaviralci proteaz, azolnimi protiglivičnimi sredstvi, nekaterimi makrolidi (glejte poglavje 4.5), substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (npr. Ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, , docetaksel, kinidin) ali varfarin in drugi derivati kumarina (glejte poglavje 4.5). Sočasna uporaba imatiniba in zdravil, ki inducirajo CYP3A4 (npr. Deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital aliHypericum perforatum(znana tudi kot šentjanževka) lahko znatno zmanjša izpostavljenost Glivcu, kar potencialno poveča tveganje za neuspeh zdravljenja, zato se je treba izogibati sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba (glejte poglavje 4.5). Hipotiroidizem O kliničnih primerih hipotiroidizma so poročali pri bolnikih s tiroidektomijo, ki so med zdravljenjem z zdravilom Glivec prejemali nadomestni levotiroksin (glejte poglavje 4.5). Pri teh bolnikih je treba skrbno spremljati raven ščitničnega stimulirajočega hormona (TSH). Hepatotoksičnost Presnova zdravila Glivec je v glavnem jetrna in le 13% izločanja poteka skozi ledvice. Pri bolnikih z okvaro jeter (blago, zmerno ali hudo) je treba skrbno spremljati preiskave periferne krvi in jetrne encime (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2 ). Ugotovljeno je bilo, da imajo lahko bolniki z GIST metastaze v jetrih, ki lahko povzročijo okvaro jeter. Pri imatinibu so opazili primere okvare jeter, vključno z odpovedjo jeter in nekrozo jeter. Pri sočasni uporabi imatiniba s kemoterapijo z visokimi odmerki so poročali o povečanju hudih jetrnih reakcij. V primerih, ko se imatinib kombinira s shemami kemoterapije, za katere je znano tudi, da so povezane z jetrno disfunkcijo, je treba skrbno spremljati delovanje jeter (glejte poglavji 4.5 in 4.8). Zadrževanje tekočine O primerih hudega zastajanja tekočine (plevralni izliv, edem, pljučni edem, ascites, površinski edem) so poročali pri približno 2,5% na novo diagnosticiranih bolnikov s KML, zdravljenih z zdravilom Glivec. Zato je zelo priporočljivo redno tehtati bolnike. Nepričakovano hitro povečanje telesne mase je treba skrbno raziskati in po potrebi sprejeti ustrezne podporne ukrepe in terapevtske ukrepe. V kliničnih preskušanjih se pojavnost teh dogodkov povečuje pri starejših in bolnikih s srčno boleznijo v anamnezi, zato je pri bolnikih s srčno disfunkcijo potrebna previdnost. Bolniki s srčnimi boleznimi Bolnike s srčnimi boleznimi, dejavnike tveganja za srčno popuščanje ali odpoved ledvic v anamnezi je treba skrbno spremljati, vse bolnike z znaki ali simptomi, povezanimi s srčno ali ledvično odpovedjo, pa je treba ovrednotiti in zdraviti. Pri bolnikih s hipereozinofilnim sindromom (HES) z okultno infiltracijo celic HES v miokardu so bili posamezni primeri kardiogenega šoka / disfunkcije levega prekata povezani z degranulacijo celic HES kmalu po začetku zdravljenja z imatinibom. Poročali so, da je stanje reverzibilno pri sistemski uporabi steroidov, podpornih hemodinamskih ukrepih in pri začasni prekinitvi imatiniba. Ker so pri imatinibu občasno poročali o neželenih srčnih dogodkih, je treba pred začetkom zdravljenja skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja z imatinibom pri populaciji bolnikov s HES / CEL. Mielodisplastične / mieloproliferativne bolezni s preureditvijo genov PDGFR so lahko povezane s povišanimi ravnmi eozinofilcev. Zato je treba pri bolnikih s HES / CEL in pri bolnikih z MDS / MPD, povezanimi s povišanimi koncentracijami eozinofilcev, pred uporabo imatiniba razmisliti o oceni kardiologa, ehokardiogramu in določitvi serumskega troponina. norme, je treba na začetku terapije med obdobjem "začetka terapije" razmisliti o rednem pregledu kardiologa in profilaktični uporabi sistemskih steroidov (1-2 mg / kg) en do dva tedna. Gastrointestinalne krvavitve V študiji pri bolnikih z neresektabilno in / ali metastatsko GIST so poročali o gastrointestinalnih in intra-tumorskih krvavitvah (glejte poglavje 4.8). Na podlagi razpoložljivih podatkov niso bili ugotovljeni nobeni predisponirajoči dejavniki (npr. Velikost tumorja, lokacija tumorja, spremembe koagulacije), zaradi katerih so bolniki z GIST bolj izpostavljeni obema vrstama krvavitev. Ker sta povečana vaskularnost in nagnjenost k krvavitvam del narave in kliničnega poteka GIST, je treba za vse bolnike sprejeti skupne medicinske prakse in postopke za spremljanje in zdravljenje krvavitev. Sindrom tumorske lize Zaradi možnega pojava sindroma tumorske lize (TLS) se pred začetkom zdravljenja z zdravilom Glivec priporoča popravek klinično pomembne dehidracije in zdravljenje visokih ravni sečne kisline (glejte poglavje 4.8). Laboratorijska analiza Med zdravljenjem z zdravilom Glivec redno izvajajte popolno krvno sliko. Zdravljenje bolnikov s KML z zdravilom Glivec je bilo povezano z nevtropenijo ali trombocitopenijo. Vendar je pojav teh citopenij verjetno povezan s stopnjo zdravljene bolezni in je bil pogostejši pri bolnikih s KML s pospešeno fazo ali blastno krizo kot pri bolnikih s KML v kronični fazi. Zdravljenje z zdravilom Glivec lahko prekinite ali zmanjšate odmerek, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Glivec, je treba redno spremljati delovanje jeter (transaminaze, bilirubin, alkalna fosfataza). Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic se zdi, da je plazemska izpostavljenost imatinibu večja od tiste, ki so jo opazili pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, verjetno zaradi povišanih plazemskih ravni alfa kislinskega glikoproteina (AGP), beljakovine, na katero se veže imatinib. Bolnikom z ledvično okvaro je treba dati najnižji začetni odmerek. Bolnike s hudo ledvično okvaro je treba zdraviti previdno. Odmerek se lahko zmanjša, če ga bolnik ne prenaša (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Pediatrična populacija Pri otrocih in pred mladostnikih, zdravljenih z imatinibom, so poročali o primerih zaostajanja rasti. Dolgoročni učinki dolgotrajnega zdravljenja z imatinibom na rast pri otrocih niso znani. Zato je priporočljivo skrbno spremljanje rasti pri otrocih, ki prejemajo imatinib (glejte poglavje 4.8). Zdravilne učinkovine, ki lahko povečajo koncentracijo imatiniba v plazmi: Snovi, ki zavirajo aktivnost izoencima CYP3A4 citokroma P450 (npr. Zaviralci proteaz, kot so indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni protiglivični zdravila, vključno s ketokonazolom, itolidrakonazol, nekateri mariconicon, nekateri posikorikonikon, nekateri mariconicon, nekateri mariconicon, nekateri mariconicon, nekateri mariconicon, nekateri mariconicon, nekateri mariconicon, nekateri mariconicon, nekateri mariconicon, nekateri macricon, itd , klaritromicin in telitromicin) bi lahko zmanjšali presnovo in povečali koncentracije imatiniba. Pri zdravih osebah se je pri sočasni uporabi z enim odmerkom ketokonazola (zaviralca CYP3A4) znatno povečala izpostavljenost imatinibu (povprečne vrednosti Cmax in AUC imatiniba za 26% oziroma 40%). Pri dajanju zdravila Glivec z družino zaviralcev CYP3A4 je potrebna previdnost. Zdravilne učinkovine, ki lahko zmanjšajo koncentracijo imatiniba v plazmi: Snovi, ki spodbujajo aktivnost CYP3A4 (npr. Deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon aliHypericum perforatum, znana tudi kot šentjanževka), lahko znatno zmanjša izpostavljenost Glivcu, kar potencialno poveča tveganje za neuspeh zdravljenja. (0-∞) najmanj 54% in 74% glede na njihove vrednosti brez zdravljenja z rifampicinom. Podobne rezultate so opazili pri bolnikih z malignimi gliomi, zdravljenimi z zdravilom Glivec med jemanjem antiepileptikov, ki inducirajo encime (EIAED), kot so karbamazepin, okskarbazepin AUC imatiniba v plazmi se je zmanjšala za 73% v primerjavi z bolniki, ki niso bili zdravljeni z EIAED. Izogibati se je treba sočasni uporabi rifampicina ali močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba. Zdravilne učinkovine, katerih koncentracijo v plazmi lahko spremeni Glivec Imatinib zviša povprečne vrednosti Cmax in AUC simvastatina (substrat CYP3A4) za 2 do 3-krat, kar kaže na "zaviranje CYP3A4 s strani imatiniba. Zato je pri uporabi zdravila Glivec s substrati CYP3A4 z zaprtim oknom priporočljiva previdnost ( npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel in kinidin). Glivec lahko poveča plazemske koncentracije drugih zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A4 (npr. Zaviralci reduktaze HMG-CoA, npr. Statini itd.). Zaradi znanega povečanega tveganja za krvavitev v povezavi z uporabo imatiniba (npr. Krvavitve) morajo bolniki, ki potrebujejo antikoagulante, prejeti standardni ali nizkomolekularni heparin, namesto derivatov kumarina, kot je varfarin. In vitro Glivec zavira aktivnost izoencima CYP2D6 citokroma P450 v koncentracijah, podobnih tistim, ki vplivajo na aktivnost CYP3A4. Imatinib 400 mg dvakrat na dan je imel zaviralni učinek na presnovo metoprolola, posredovano s CYP2D6, s povečanjem Cmaxe AUC za približno 23% (90 % CI [1,16-1,30]). Zdi se, da pri sočasni uporabi imatiniba s substrati CYP2D6 prilagoditev odmerka ni potrebna, vendar je pri substratih CYP2D6 z ozkim terapevtskim oknom, kot je metoprolol, potrebna previdnost. Pri bolnikih, zdravljenih z metoprololom, je treba razmisliti o kliničnem spremljanju. In vitro, Glivec zavira O-glukuronidacijo paracetamola z vrednostjo Ki 58,5 mikromol / l. Te inhibicije niso opazili in vivo po dajanju 400 mg zdravila Glivec in 1000 mg paracetamola. Višjih odmerkov zdravila Glivec in paracetamola niso preučevali. Zato je pri sočasni uporabi velikih odmerkov zdravila Glivec in paracetamola potrebna previdnost. Pri bolnikih s tiroidektomijo, ki prejemajo levotiroksin, se lahko izpostavljenost levotiroksinu v plazmi pri sočasni uporabi z zdravilom Glivec zmanjša (glejte poglavje 4.4) .Pri tem je priporočljiva previdnost. Obstajajo klinične izkušnje z uporabo zdravila Glivec sočasno s kemoterapijo pri bolnikih s Ph + ALL (glejte poglavje 5.1), vendar medsebojno delovanje zdravil med imatinibom in kemoterapevtskimi shemami ni popolnoma opisano. Neželeni učinki imatiniba, kot so hepatotoksičnost, mielosupresija ali drugi, se lahko povečajo in poročali so, da je lahko sočasna uporaba z L-asparaginazo povezana s povečano hepatotoksičnostjo (glejte poglavje 4.8). Zato uporaba zdravila Glivec v kombinaciji zahteva posebne previdnostne ukrepe. Ženske v rodni dobi Ženske v rodni dobi je treba opozoriti, da je treba med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo. Nosečnost Podatki o uporabi imatiniba pri nosečnicah so omejeni, vendar so študije na živalih pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3) in potencialno tveganje za plod ni znano. Zdravila Glivec se ne sme uporabljati med nosečnostjo. nosečnosti, pacientko obvestite o možnem tveganju za plod. Čas hranjenja Podatki o porazdelitvi imatiniba v materinem mleku so omejeni. Ocene pri dveh doječih ženskah so pokazale, da se lahko imatinib in njegov aktivni presnovek porazdelijo v materino mleko. Razmerje med mlekom in plazmo, ocenjeno pri enem bolniku, je bilo 0,5 za imatinib in 0,9 za presnovek, kar kaže na večjo porazdelitev presnovka v mleku. Upoštevajoč kombinirano koncentracijo imatiniba in presnovka ter največji dnevni vnos mleka za dojenčke, se zdi, da je skupna izpostavljenost nizka (približno 10% terapevtskega odmerka). neznano, ženske, ki jemljejo imatinib, ne smejo dojiti. Plodnost V nekliničnih študijah plodnost samcev in samic podgan ni bila prizadeta (glejte poglavje 5.3). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Glivec, niso bile izvedene nobene študije, ki bi ocenile njegov vpliv na plodnost in spermatogenezo. Bolnike je treba opozoriti, da se lahko med zdravljenjem z imatinibom pojavijo neželeni učinki, kot so omotica, zamegljen vid ali zaspanost. Zato je pri vožnji vozil in strojih priporočljiva previdnost. Bolniki z napredovalim rakom imajo lahko številne nejasne klinične razmere, ki otežujejo oceno vzroka neželenih učinkov glede na različne simptome, povezane z osnovno boleznijo, njenim napredovanjem in sočasno uporabo številnih zdravil. V kliničnih študijah KML so odvzem zdravila zaradi neželenih učinkov, povezanih z zdravilom, opazili pri 2,4% na novo diagnosticiranih bolnikov, pri 4% bolnikov v napredni kronični fazi po neuspešnem zdravljenju z interferonom, pri 4% bolnikov v napredni kronični fazi. bolnikih v fazi po neuspešnem zdravljenju z interferonom in pri 5% bolnikov z blastno krizo po neuspešnem zdravljenju z interferonom. V študijah GIST so dajanje zdravil prekinili pri 4% bolnikov zaradi neželenih učinkov, povezanih z zdravili. Neželeni učinki so bili po vseh indikacijah podobni, z dvema izjemama. Pri bolnikih s KML so opazili več mielosupresije kot pri bolnikih z GIST, kar je verjetno posledica osnovne bolezni. V študiji pri bolnikih z neresektabilno in / ali metastatsko GIST je pri 7 bolnikih (5%) prišlo do krvavitve GI stopnje 3/4 (3 bolniki), intra-tumorske krvavitve (3 bolniki) ali obeh (1 bolnik). Lokacija GI tumorjev je bila lahko vzrok krvavitve iz prebavil (glejte poglavje 4.4). Krvavitve iz prebavil in tumorji so lahko resne in včasih usodne. Najpogostejši (≥10%) neželeni učinki, povezani z zdravili, o katerih so poročali pri obeh motnjah, so bili blaga navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu, utrujenost, mialgija, mišični krči in izpuščaj. Površinski edem, opisan predvsem kot periorbitalni ali edem spodnjih okončin, je bil pogosto ugotovljen v vseh študijah. Vendar so bili ti edemi redko hudi in jih je mogoče obvladati z diuretiki, drugimi podpornimi ukrepi ali z zmanjšanjem odmerka zdravila Glivec. Pri kombiniranju imatiniba s kemoterapijo z visokimi odmerki pri bolnikih s Ph + ALL so opazili prehodno toksičnost za jetra v smislu povišanih transaminaz in hiperbilirubinemije. Glede na omejene podatke o varnosti so doslej poročani neželeni učinki pri otrocih skladni z varnostnim profilom, ugotovljenim pri odraslih bolnikih s Ph + ALL. Varnostne informacije za otroke s Ph + ALL so zelo omejene, vendar novih varnostnih pomislekov niso odkrili. Različne neželene učinke, kot so plevralni izliv, ascites, pljučni edem in hitro povečanje telesne mase s površinskim edemom ali brez njega, lahko skupaj opišemo kot "zadrževanje tekočine". Te reakcije je običajno mogoče obvladati z začasnim prenehanjem uporabe zdravila Glivec in diuretikov ter drugimi ustreznimi podpornimi terapevtskimi ukrepi. Nekatere od teh reakcij pa so lahko resne ali smrtno nevarne, več bolnikov s blastno krizo pa je umrlo s kompleksno klinično sliko plevralnega izliva, kongestivnega srčnega popuščanja in odpovedi ledvic. V kliničnih študijah pri pediatričnih bolnikih ni bilo nobenega posebnega vidika varnosti. Neželeni učinki Neželeni učinki, o katerih so poročali kot o več izoliranih primerih, so spodaj navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednji konvenciji: zelo pogosti (≥1 / 10), pogosti (≥1 / 100, Znotraj vsakega frekvenčnega razreda so neželeni učinki navedeni po pogostosti, najprej najpogostejši. Neželeni učinki in njihova pogostnost, opisani v preglednici 1, temeljijo na glavnih ključnih študijah. Preglednica 1 Neželeni učinki v kliničnih študijah 1 O pljučnici so najpogosteje poročali pri bolnikih z napredovalo KML in pri bolnikih z GIST. 2 Glavobol je bil pogostejši pri bolnikih z GIST. 3 Na podlagi bolnikovega leta so pri bolnikih z napredovalo KML pogosteje opazili srčne dogodke, vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem, kot pri bolnikih s kronično KML. 4 Pri bolnikih z GIST je bilo zardevanje pogostejše, pri bolnikih z GIST in napredovalo KML (AP-CML in CMLBC) pa pogostejša krvavitev (hematom, krvavitev). 5 O plevralnem izlivu so poročali pogosteje pri bolnikih z GIST in pri bolnikih z napredovalo KML (CML-AP in CML-BC) kot pri bolnikih s kronično KML. 6 + 7 Bolečine v trebuhu in krvavitve iz prebavil so najpogosteje opazili pri bolnikih z GIST. 8 Poročali so o nekaterih smrtnih primerih odpovedi jeter in nekroze jeter. 9 Bolečine v mišično -skeletnem sistemu in z njimi povezani dogodki so pri bolnikih s KML opazili pogosteje kot pri bolnikih z GIST. Iz postmarketinških izkušenj z zdravilom Glivec so poročali predvsem o naslednjih vrstah reakcij: spontana poročila in resni neželeni učinki, o katerih so poročali v tekočih študijah, programi razširjenega dostopa, klinične farmakološke študije in raziskovalne študije pri neodobrenih indikacijah. neznane velikosti, ni vedno mogoče zanesljivo oceniti njihove pogostosti ali ugotoviti vzročne zveze z izpostavljenostjo imatinibu. Tabela 2 Neželeni učinki iz poročil o trženju 1 Pri bolnikih z napredovalo boleznijo, hudimi okužbami, hudo nevtropenijo in drugimi resnimi sočasnimi stanji so poročali o smrtnih primerih. Nenormalnosti v laboratorijskih analizah: Hematologija Pri KML so bile citopenije, zlasti nevtropenija in trombocitopenija, pogoste v vseh študijah, kar kaže na večjo pogostnost pri visokih odmerkih ≥750 mg (študija I. faze). Ugotovljeno pa je bilo tudi, da je pojav citopenije očitno odvisen od stopnje bolezni, pogostost nevtropenije (ANC Pri na novo diagnosticirani KML v kronični fazi, nevtropeniji (ANC V redkih primerih pa lahko trajno prekinejo zdravljenje. Pri pediatričnih bolnikih s KML so bile najpogosteje ugotovljene toksičnosti citopenije stopnje 3 ali 4, vključno z nevtropenijo, trombocitopenijo in anemijo. Običajno so se pojavili v prvih mesecih zdravljenja. V študiji pri bolnikih z neresektabilno in / ali metastatsko boleznijo GIST so pri 5,4% oziroma 0,7% bolnikov poročali o anemiji stopnje 3 oziroma 4, kar je lahko vsaj pri nekaterih od teh bolnikov povezano z gastrointestinalno ali intra-tumorsko krvavitvijo. Nevtropenijo 3. in 4. stopnje so opazili pri 7,5% oziroma 2,7% bolnikov, trombocitopenijo 3. stopnje pa pri 0,7% bolnikov. Noben bolnik ni razvil trombocitopenije 4. stopnje. zdravljenje, pri čemer vrednosti po tem ostanejo relativno stabilne. Biokemija Pri bolnikih s KML so opazili močno zvišanje transaminaz stopnje 3 ali 4 (alanin aminotransferaza) in 4,8% zvišanje aspartat aminotransferaze stopnje 3 ali 4 (AST). 3%. Bili so primeri citolitičnega in holestatskega hepatitisa in odpovedi jeter; pri nekaterih je bil izid usoden, vključno z enim bolnikom, ki se zdravi z visokimi odmerki paracetamola. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Izkušnje z odmerki, višjimi od priporočenega terapevtskega odmerka, so omejene. O posameznih primerih prevelikega odmerjanja zdravila Glivec so poročali spontano in v literaturi. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu dati ustrezno simptomatsko zdravljenje. Običajno so poročali o izidu pri teh primeri so bili "izboljšani" ali "popravljeni". V različnih intervalih odmerjanja so poročali o naslednjih dogodkih: Odrasla populacija 1200-1600 mg (trajanje zdravljenja od 1 do 10 dni): slabost, bruhanje, driska, izpuščaj, eritem, edem, oteklina, utrujenost, mišični krči, trombocitopenija, pancitopenija, bolečine v trebuhu, glavobol, zmanjšan apetit. 1800-3200 mg (do 3200 mg na dan 6 dni): šibkost, mialgija, povečana kreatin fosfokinaza, povečan bilirubin, bolečine v prebavilih. 6400 mg (enkratni odmerek): V literaturi so poročali o primeru bolnika s slabostjo, bruhanjem, bolečinami v trebuhu, zvišano telesno temperaturo, otekanjem obraza, zmanjšanim številom nevtrofilcev, zvišanjem transaminaz. 8-10 g (enkratni odmerek): poročali so o bruhanju in bolečinah v prebavilih. Pediatrična populacija En 3-letni otrok, izpostavljen enkratnemu odmerku 400 mg, je imel bruhanje, drisko in anoreksijo, drugi 3-letni otrok, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 980 mg, pa je imel zmanjšano število belih krvnih celic in drisko. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu dati ustrezno podporno zdravljenje. Farmakoterapevtska skupina: zaviralec proteinske tirozin kinaze, oznaka ATC: L01XE01 Mehanizem delovanja Imatinib je majhna molekula zaviralca proteinsko-tirozin kinaze, ki močno zavira aktivnost tirozin kinaze Bcr-Abl, pa tudi več receptorjev za tirozin kinazo: Kit, receptor faktorja matičnih celic (SCF), ki ga kodira proto-onkogenski c-Kit , receptorji diskoidinske domene (DDR1 in DDR2), receptor faktorja, ki stimulira kolonije (CSF-1R) ter receptorji alfa in beta za rastni faktor, pridobljen iz trombocitov (PDGFR-alfa in PDGFR-beta). Imatinib lahko zavira tudi celične dogodke, ki jih posreduje aktivacija teh kinaznih receptorjev. Farmakodinamični učinki Imatinib je zaviralec proteinsko-tirozin kinaze, ki močno zavira tirozin kinazo Bcr-Abl in vitro, na celični ravni e in vivo. Spojina selektivno zavira proliferacijo in inducira apoptozo pri Bcr-Abl pozitivnih celičnih linijah in svežih celicah levkemije pri bolnikih s CML s pozitivnim kromosomom v Philadelphiji in pri bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo (ALL). In vivo spojina kaže protitumorsko aktivnost kot eno samo sredstvo na živalskih modelih s Bcr-Abl pozitivnimi tumorskimi celicami. Imatinib je tudi zaviralec receptorja tirozin kinaze za rastni faktor, pridobljen iz trombocitov (PDGF), PDGF-R in faktor matičnih celic (SCF), c-Kit, in zavira celične dogodke, ki jih posredujejo PDGF in SCF. In vitro, imatinib zavira proliferacijo in inducira apoptozo v celicah stromalnega tumorja prebavil (GIST), ki izražajo aktivno mutacijo komplet. Konstitutivna aktivacija receptorja PDGF ali proteinske tirozin kinaze Abl kot posledica fuzije različnih partnerskih beljakovin ali konstitutivne proizvodnje PDGF je bila vključena v patogenezo MDS / MPD, HES / CLE in DFSP. Imatinib zavira signalizacijo in celično proliferacijo z deregulacijo PDGFR in aktivnostjo Abl kinaze. Klinične študije pri kronični mieloični levkemiji Učinkovitost zdravila Glivec temelji na splošnih vrednostih hematološkega in citogenetskega odziva ter preživetja bolezni brez napredovanja bolezni. Z izjemo na novo diagnosticirane KML v kronični fazi ni kontroliranih kliničnih preskušanj, ki bi pokazala klinično korist, kar pomeni izboljšanje simptomi, povezani z boleznijo, ali povečano preživetje. Tri velike, odprte, nenadzorovane mednarodne študije faze II so bile izvedene pri bolnikih s CML s pozitivnim kromosomom (Ph +) v Philadelphiji z napredovalo, pospešeno ali blastno krizno boleznijo. faze KML, vendar ni imela koristi od prejšnje terapije z interferonom-alfa (IFN) .Velika, randomizirana, odprta, odprta mednarodna študija faze III je bila izvedena pri bolnikih z novo diagnosticirano Ph + CML. Poleg tega so bili pediatrični bolniki zdravljeni v dveh študijah prve in ene faze II. V vseh kliničnih študijah je bilo 38-40% bolnikov starih ≥ 60 let, 10-12% bolnikov pa ≥ 70 let. Kronična faza, nova diagnoza: Ta študija faze III pri odraslih bolnikih je primerjala zdravljenje samo z zdravilom Glivec in kombinacijo interferona-alfa (IFN) in citarabina (Ara-C). Bolniki, ki se niso odzvali (brez popolnega hematološkega odziva (REC) po 6 mesecih, povečanje števila belih krvnih celic (WBC), brez večjega citogenetskega odziva (MCR) po 24 mesecih), ki so imeli izgubo odziva (izguba REC in MCR) ali hudo intoleranco za zdravljenje je bilo dovoljeno preiti na alternativno zdravljenje. V skupini z zdravilom Glivec so bolnike zdravili s 400 mg dnevnimi odmerki. V skupini z IFN so bolnike subkutano dajali z odmerki IFN 5 MIU / m2 / dan v kombinaciji z Ara-C v odmerku 20 mg / m2 / dan 10 dni na mesec. Naključno je bilo randomiziranih 1.106 bolnikov, 553 za vsako roko. Osnovne značilnosti obeh skupin so bile podobne. Povprečna starost je bila 51 let (od 18 do 70 let), 21,9% bolnikov, starih ≥ 60 let. 59% je bilo moških in 41% žensk; 89,9% je bilo belcev in 4,7% temnopoltih. Sedem let po vpisu zadnjega bolnika je bilo povprečno trajanje zdravljenja prve linije 82 in 8 mesecev v skupini z zdravilom Glivec oziroma skupini z IFN. Mediano trajanje zdravljenja z drugo linijo zdravljenja z zdravilom Glivec je bilo 64 mesecev. Na splošno je bil pri bolnikih na prvi liniji zdravljenja z zdravilom Glivec povprečni dnevni odmerek 406 ± 76 mg. Glavni cilj učinkovitosti študije je preživetje brez napredovanja bolezni. Napredovanje je bilo opredeljeno kot eno od naslednjih: napredovanje v pospešeno fazo ali blastno krizo, smrt, izguba popolnega hematološkega odziva (REC) ali večji citogenetski odziv (MCR) ali, pri bolnikih, ki ne dosežejo REC, povečanje števila belih krvnih celic kljub ustreznemu terapevtskemu upravljanju.Glavni sekundarni cilji so glavni citogenetski odziv, hematološki odziv, molekularni odziv (preostali minimum pri oceni bolezni), čas do pospešene faze in blastna kriza in preživetje Rezultati so prikazani v tabeli 3. Tabela 3 Odziv v na novo diagnosticirani študiji CML (84-mesečni podatki) * str ** Stopnje molekularnega odziva temeljijo na razpoložljivih vzorcih Merila za hematološki odziv (vse odzive je treba potrditi po najmanj 4 tednih): WBC Merila citogenetskega odziva: popolna (0%Ph + metafaze), delna (1-35%), manjša (36-65%) ali minimalna (66-95%). Glavni odziv (0-35%) združuje popolne in delne odzive. Glavna merila molekularnega odziva: v periferni krvi ≥ 3 log zmanjšanje Bcr-Abl prepisa (merjeno s kvantitativno reverzno transkriptazo RT-PCR) iz standardiziranega izhodišča. Stopnje popolnega hematološkega odziva, glavnega citogenetskega odziva in popolnega citogenetskega odziva pri zdravljenju prve linije so bile izračunane po metodi Kaplan-Meier, pri čemer so bili neodzivi okrnjeni na datum zadnje ocene. stopnje, ocenjene za zdravljenje prve izbire z zdravilom Glivec, so bile boljše od 12 mesecev do 84 mesecev zdravljenja, kot sledi: CHR od 96,4% do 98,4%, CCyR pa od 69, 5% do 87,2%. Po 7 letih spremljanja je bilo v skupini Glivec 93 (16,8%) napredovalnih dogodkov: 37 (6,7%) pospešeno napredovanje faze / blastna kriza, 31 (5,6%) izguba MCyR, 15 (2,7%) izguba CHR ali povečanje belih krvnih celic in 10 primerov (1,8%) smrti, ki ni povezana s CML. + Ara-C. Ocenjena stopnja brez napredovanja bolezni do pospešene faze ali blastne krize v 84 mesecih je bila v skupini z zdravilom Glivec bistveno višja kot v skupini z IFN (92,5% proti 85,1%, p V skupini Glivec je bilo 71 (12,8%) oziroma 85 (15,4%) smrtnih primerov, v skupini z zdravilom IFN + Ara-C pa 85. Ocenjeno skupno preživetje pri 84 mesecih je 86,4% v skupini z randomizacijo Glivec in 83,3% v skupini IFN + Ara-C (test log-rank p = 0,073). Na končno točko "čas do dogodka" močno vpliva "visok odstotek prehoda iz kraka IFN + Ara-C v krak Glivec. Učinek zdravljenja z zdravilom Glivec na preživetje pri na novo diagnosticirani KML v kronični fazi je nadalje ocenil "retrospektivna analiza zgoraj navedenih podatkov Glivec in primarnih podatkov iz druge študije faze III z uporabo IFN + Ara-C (n = 325) z enakim režimom odmerjanja. V tej retrospektivni analizi je bila dokazana superiornost. Glivec proti IFN + Ara -C glede na splošno preživetje (str Stopnja citogenetskega in molekularnega odziva je očitno vplivala na dolgoročne rezultate pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Glivec. Medtem ko je bilo pri približno 96% (93%) bolnikov s CCyR (PCyR) pri 12 mesecih brez napredovanja do pospešene faze / blastne krize pri 84 mesecih, je bilo le 81% bolnikov brez MCyR pri 12 mesecih brez napredovanja CML pri napredovala v 84 mesecih (globalna str V tej študiji je bilo dovoljeno povečanje odmerka s 400 mg na dan na 600 mg na dan, nato s 600 mg na dan na 800 mg na dan. Po 42 mesecih spremljanja je 11 bolnikov doživelo potrjeno izgubo (več kot 4 tedne) citogenetskega odziva. Od teh 11 bolnikov so imeli 4 bolniki zvišanje odmerka do 800 mg na dan, od tega 2 z okrevanjem citogenetskega odziva (1 delni in 1 popoln, slednji je dosegel tudi molekularni odziv), od 7 bolnikov, ki so če se odmerek ni povečal, je le eden okreval popoln citogenetski odziv. Stopnja nekaterih neželenih učinkov je bila višja pri 40 bolnikih, pri katerih se je dnevni odmerek povečal na 800 mg v primerjavi s populacijo bolnikov pred povečanjem odmerka (n = 551). Najpogostejši neželeni učinki so bili krvavitve iz prebavil, konjunktivitis in zvišanje transaminaze ali bilirubin O drugih neželenih učinkih so poročali enako ali manj pogosto. Kronična faza, neuspeh terapije z interferonom: 532 odraslih bolnikov je bilo zdravljenih z začetnim odmerkom 400 mg. Bolnike smo razdelili v tri glavne kategorije: hematološko pomanjkljivost (29%), citogenetsko pomanjkljivost (35%) ali intoleranco za interferon (36%) .Pri bolnikih so predhodno prejemali 14 -mesečno mediano zdravljenja z IFN v odmerkih ≥ 25 x 106 ie / teden in so bili vsi v kronično napredni fazi, s povprečnim časom od diagnoze 32 mesecev. Primarna spremenljivka učinkovitosti študije je bila stopnja glavnega citogenetskega odziva (popoln plus delni odziv, Ph + metafaze od 0 do 35% v kosti kostni mozeg). V tej študiji je 65% bolnikov doseglo velik citogenetski odziv, ki je bil popoln pri 53% bolnikov (potrjeno pri 43%) (tabela 4). Popoln hematološki odziv je bil dosežen pri 95% bolnikov. Pospešena faza: V študijo je bilo vključenih 235 odraslih bolnikov s pospešeno fazo bolezni. Prvih 77 bolnikov je začelo zdravljenje s 400 mg, kasneje je bil protokol prilagojen tako, da je omogočal višje odmerke, preostalih 158 bolnikov pa je začelo zdravljenje s 600 mg. Primarna spremenljivka učinkovitosti je bila stopnja hematološkega odziva, o kateri so poročali kot o popolnem hematološkem odzivu, brez dokazov o levkemiji (t. . Potrjen hematološki odziv je bil dosežen pri 71,5% bolnikov (preglednica 4). Pomembno je, da je bil ustrezen citogenetski odziv dosežen tudi pri 27,7% bolnikov, ki je bil popoln pri 20,4% bolnikov (potrjeno pri 16%). Pri bolnikih, zdravljenih s 600 mg, sta trenutni povprečni oceni preživetja brez napredovanja bolezni znašali 22,9 oziroma 42,5 meseca. Kriza mieloidne eksplozije: Vpisanih je bilo 260 bolnikov z mieloidno blastno krizo. 95 (37%) je bilo prej na kemoterapiji za zdravljenje bolezni pospešene faze ali blastne krize ("predhodno zdravljeni bolniki"), medtem ko 165 (63%) ni bilo zdravljenih ("nezdravljeni bolniki"). Prvih 37 bolnikov je začelo zdravljenje s 400 mg, kasneje je bil protokol prilagojen tako, da je omogočal višje odmerke, preostalih 223 bolnikov pa je začelo zdravljenje s 600 mg. Primarna spremenljivka učinkovitosti je bila stopnja hematološkega odziva, o kateri so poročali kot o popolnem hematološkem odzivu, brez dokazov o levkemiji ali o vrnitvi v KML v kronični fazi, z uporabo istih meril kot v študiji pospešene faze. V tej študiji je 31% bolnikov doseglo hematološki odziv (36% pri predhodno nezdravljenih bolnikih in 22% pri predhodno zdravljenih bolnikih). Stopnja odziva je bila zato pri bolnikih, zdravljenih s 600 mg (33%), višja kot pri bolnikih, zdravljenih s 400 mg (16%, p = 0,0220). Povprečna ocena preživetja predhodno nezdravljenih in zdravljenih bolnikov je bila 7,7 oziroma 4,7 meseca. Kriza eksplozije limfoidov: omejeno število bolnikov je bilo vključenih v študije prve faze (n = 10). Vrednost hematološkega odziva je bila 70%z trajanjem 2-3 mesece. Tabela 4 Odziv v študijah CML pri odraslih Pediatrični bolniki: Skupaj 26 starih pediatričnih bolnikov Bolnike so zdravili z odmerki Glivec 260 mg / m2 / dan (n = 5), 340 mg / m2 / dan (n = 9), 440 mg / m2 / dan (n = 7) in 570 mg / m2 / dan. umre (n = 5). Med 9 bolniki s KML v kronični fazi, za katere so bili na voljo citogenetski podatki, so 4 (44%) in 3 (33%) dosegli popoln oziroma delni citogenetski odziv za višjo stopnjo citogenetskega odziva (MCR) kot 77%. Skupno 51 pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano, nezdravljeno kronično fazo KML je bilo vključenih v odprto, večkratno, multicentrično študijo II. Bolnike so zdravili z zdravilom Glivec 340 mg / m2 / dan, brez prekinitev zaradi odsotnosti toksičnosti, ki omejuje odmerek. Pri pediatričnih bolnikih z novo diagnosticirano KML je zdravljenje z zdravilom Glivec povzročilo hiter odziv s popolnim hematološkim odzivom (REC) 78% po 8 tednih zdravljenja. Visoka stopnja REC je bila povezana z razvojem popolnega citogenetskega odziva (CCyR) 65%, kar je primerljivo z rezultati, opaženimi pri odraslih.Poleg tega so v 16% primerov opazili delni citogenetski odziv (PCyR), pri velikem odzivu (MCyR) pa 81% .V večini bolnikov, ki so dosegli popoln citogenetski odziv (CCyR), se je CCyR pojavil med 3. mesecem in mesecem 10 z mediano časa do odziva na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene 5,6 meseca. Evropska agencija za zdravila se je odpovedala obveznosti predložitve rezultatov študij z zdravilom Glivec v vseh podskupinah pediatrične populacije v kromasomski pozitivni kronični mieloični levkemiji v Philadelphiji (translokacija bcr-abl) (za informacije o uporabi pri otrocih glejte poglavje 4.2). Klinične študije Ph + ALL Na novo diagnosticiran Ph + ALL: V kontrolirani študiji (ADE10) imatiniba v primerjavi z indukcijsko kemoterapijo pri 55 na novo diagnosticiranih bolnikih, starih 55 let in več, je imatinib, uporabljen kot samostojno zdravilo, povzročil znatno višjo stopnjo popolnih hematoloških odzivov kot kemoterapija (96,3% proti 50%; p = 0,0001) Ko so reševalno terapijo z imatinibom prejemali bolniki, ki se niso odzvali ali so se na kemoterapijo premalo odzvali, je 9 bolnikov (81,8%) od 11 doseglo popoln hematološki odziv. Ta klinični učinek je bil povezan z večjim zmanjšanjem bcr- abl prepis pri bolnikih, zdravljenih z imatinibom, kot pri bolnikih, zdravljenih s kemoterapijo po 2 tednih zdravljenja (p = 0,02) .Vsi bolniki so po indukcijski fazi prejemali imatinib in konsolidacijsko kemoterapijo (glej tabelo 5), tedenske ravni transkripta bcr-abl 8 je bilo enakih v obe roki. Kot je predvideno v načrtu študije, niso opazili nobene razlike v trajanju remisije, preživetju brez bolezni ali celotnem preživetju, čeprav so imeli bolniki s popolnim molekularnim odzivom in z minimalno preostalo boleznijo boljši izid v smislu trajanja remisije ( p = 0,01) in preživetje brez bolezni (p = 0,02). Rezultati, opaženi pri populaciji 211 na novo diagnosticiranih bolnikov s Ph + ALL v štirih nenadzorovanih kliničnih preskušanjih (AAU02, ADE04, AJP01 in AUS01), so skladni z zgoraj opisanimi rezultati. Imatinib v kombinaciji z indukcijsko kemoterapijo (glej tabelo 5) je dosegel popolno stopnjo hematološkega odziva 93% (147 od 158 ocenjenih bolnikov) in stopnjo citogenetskega odziva več kot 90% (19 od 21 ocenjenih bolnikov). 48% (49 od 102 ocenjenih bolnikov) .V obeh študijah (AJP01 in AUS01) sta trajanje preživetja brez bolezni (DFS) in celotno preživetje (OS) dosledno presegala eno leto in je bilo boljše od preteklih kontrol (p DFS Preglednica 5 Režimi kemoterapije v kombinaciji z zdravilom Glivec Pediatrični bolniki: Skupno je bilo 93 pediatričnih, mladostnih in mladih odraslih bolnikov s Ph + ALL (starih od 1 do 22 let) vključenih v fazo III I2301, multicentrično, odprto, ne randomizirano, zaporedno kohortno študijo in so bili zdravljeni z zdravilom Glivec ( 340 mg / m2 / dan) v kombinaciji z intenzivno kemoterapijo po indukcijski terapiji. Glivec so dajali v presledkih v kohortah 1-5, s povečanjem trajanja in zgodnejšim nastopom zdravila Glivec iz kohorte v kohorto; kohorta 1 je prejela najnižjo jakost odmerka zdravila Glivec, kohorta 5 pa največjo intenzivnost odmerka (najdaljše trajanje v dneh zdravljenja z zdravilom Glivec, ki se je dajalo neprekinjeno vsak dan med prvimi tečaji kemoterapije). Pri bolnikih v kohorti 5 (n = 50) je neprekinjena dnevna izpostavljenost Glivecu na začetku zdravljenja v kombinaciji s kemoterapijo izboljšala 4-letno preživetje brez dogodkov (EFS) v primerjavi s preteklimi kontrolami (n = 120), ki so prejemali standardno kemoterapijo brez Glivec (oziroma 69,6% proti 31,6%). Ocenjeni 4-letni OS v kohorti 5 je bil 83,6% v primerjavi s 44,8% v preteklih kontrolah. 20 od 50 bolnikov (40%) v kohorti 5 je prejelo presaditev hematopoetskih matičnih celic. Preglednica 6 Režimi kemoterapije, uporabljeni v kombinaciji z zdravilom Glivec v študiji I2301 G-CSF = rastni faktor granulocitov, VP-16 = etopozid, MTX = metotreksat, IV = intravensko, SC = podkožno, IT = intratekalno, PO = peroralno, IM = intramuskularno, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6- merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = pegilirana asparaginaza, MESNA = natrijev-2-merkaptoetan sulfonat, iii = ali navzgor, ko raven MTX je Študija AIT07 je bila multicentrična, odprta, randomizirana študija faze II / III, v katero je bilo vključenih 128 bolnikov (od 1 do Ph + relaps / ognjevzdržno VSE: Ko je bil imatinib kot samostojno zdravilo pri bolnikih z recidivom / neodzivno Ph + ALL, je bila stopnja hematološkega odziva 30% (9% popolna) in 23% višja stopnja citogenetike pri 53 bolnikih, od 411, ki jih je bilo mogoče oceniti kot odgovor. (Natančneje, od 411 bolnikov je bilo 353 zdravljenih v okviru programa razširjenega dostopa, ki ni predvideval zbiranja podatkov o primarnem odzivu.) V celotni populaciji 411 bolnikov z relapsom / neodzivno Ph + ALL je bila mediana časa do napredovanja je bila od 2,6 do 3,1 meseca, pri 401 ocenjenih bolnikih pa je bila mediana celotnega preživetja od 4,9 do 9 mesecev. Klinične študije MDS / MPD Izkušnje z zdravilom Glivec pri tej indikaciji so zelo omejene in temeljijo na stopnji hematološkega in citogenetskega odziva.Ni kontroliranih kliničnih študij, ki bi pokazale klinično korist ali povečano preživetje. Odprta, multicentrična klinična študija faze II (študija B2225) je bila ovrednotena za oceno zdravila Glivec pri različnih populacijah bolnikov z ogroženimi boleznimi, povezanimi z proteinsko tirozin kinazami Abl, Kit ali PDGFR. V to študijo je bilo vključenih 7 bolnikov. MPD, ki je bil zdravljen z zdravilom Glivec 400 mg na dan. Trije bolniki so imeli popoln hematološki odziv (CHR), en bolnik pa je imel hematološki delni odziv (PHR). V času prvotne analize so bili trije od štirih bolnikov z odkritjem preureditve gena PDGFR so razvili hematološki odziv (2 CHR in 1 PHR). Starost teh bolnikov je bila od 20 do 72 let. Poleg tega je v 13 publikacijah poročalo o dodatnih 24 bolnikih z MDS / MPD. 21 bolnikov je bilo zdravljenih z zdravilom Glivec 400 mg na dan, medtem ko so drugi 3 bolniki prejemali nižje odmerke. pri enajstih bolnikih je bila ugotovljena preureditev genov PDGFR, od teh je 9 doseglo CHR in 1 PHR. Starost teh bolnikov je bila od 2 do 79 let. V nedavni publikaciji so posodobljeni podatki o 6 od teh 11 bolnikov pokazali, da so vsi bolniki ostali v citogenetski remisiji (razpon 32–38 mesecev). Ista publikacija je poročala o dolgoročnih podatkih spremljanja 12 bolnikov (vključno s 5 bolniki iz študije B2225) z MDS / MPD s preureditvijo genov PDGFR. Ti bolniki so prejemali zdravilo Glivec povprečno 47 mesecev (razpon 24 dni - 60 mesecev). Pri 6 od teh bolnikov spremljanje zdaj presega 4 leta. Enajst bolnikov je hitro doseglo CHR, deset je imelo popolno razrešitev citogenetskih nepravilnosti in zmanjšanje ali izginotje fuzijskih transkriptov, merjenih z RT-PCR. Hematološki in citogenetski odziv sta bila ohranjena mediano 49 mesecev (razpon 19-60) in 47 mesecev (razpon 16-59). Skupno preživetje je 65 mesecev od diagnoze (razpon 25-234). Dajanje zdravila Glivec bolnikom brez genetske translokacije na splošno ne vodi do izboljšanja. Nadzorovanih študij pri pediatričnih bolnikih z MDS / MPD ni. V štirih publikacijah so poročali o petih bolnikih z MDS / MPD, povezanimi s preureditvijo genov PDGFR. Starost teh bolnikov je bila od 3 mesecev do 4 let, imatinib pa so dajali v odmerku 50 mg na dan ali v odmerkih od 92,5 do 340 mg / m2 na dan. Vsi bolniki so dosegli popoln hematološki odziv, citogenetski odziv in / ali klinični odziv. Klinične študije na HES / CLE Za oceno zdravila Glivec pri različnih populacijah bolnikov s hudo boleznijo, povezano z proteinsko tirozin kinazami Abl, Kit ali PDGFR, je bila izvedena odprta, multicentrična klinična študija faze II (študija B2225). V tej študiji je bilo 14 bolnikov s HES / CEL zdravljenih z dnevnih odmerkov zdravila Glivec od 100 mg do 1.000 mg. Dodatnih 162 bolnikov s HES / CEL, o katerih so poročali v 35 poročilih o primerih in objavljenih serijah primerov, je prejelo zdravilo Glivec v dnevnih odmerkih od 75 mg do 800 mg. Citogenetske nepravilnosti so ocenjevali pri 117 bolnikih od celotne populacije 176 bolnikov. Pri 61 od teh 117 bolnikov je bila ugotovljena fuzijska kinaza FIP1L1 -PDGFRα. V drugih 3 objavljenih prispevkih so bili dodatni štirje bolniki s HES pozitivni na fuzijsko kinazo FIP1L1 -PDGFRα. Vseh 65 bolnikov je bilo pozitivno na Fuzijska kinaza FIP1L1-PDGFRα je dosegla CHR, ohranjeno več mesecev (razpon 1+ do 44+ mesecev, okrnjen v času poročanja). in poročali v nedavni publikaciji, je 21 od teh 65 bolnikov doseglo tudi popolno molekularno remisijo s povprečnim spremljanjem 28 mesecev (razpon 13-67 mesecev). Starost teh bolnikov je bila od 25 do 72. Poleg tega so raziskovalci poročali o kliničnih primerih izboljšanja simptomov in drugih nepravilnostih v delovanju organov. Poročali so o izboljšanju delovanja srca, živčnega sistema, kože / podkožja, dihal / prsnega koša / mediastinalnega trakta, mišično -skeletnega / vezivnega / žilnega in prebavnega trakta. Nadzorovanih študij pri pediatričnih bolnikih s HES / CEL ni. V treh publikacijah so poročali o treh bolnikih s HES in CLE, povezanimi s preureditvijo genov PDGFR. Starost teh bolnikov je bila od 2 do 16 let, imatinib pa so dajali v odmerku 300 mg / m2 na dan ali v odmerkih od 200 do 400 mg na dan. Vsi bolniki so dosegli hematološki odziv, popoln citogenetski odziv in / ali popoln molekularni odziv. Klinične študije pri neoperabilnem in / ali metastatskem GIST Mednarodna, randomizirana, nenadzorovana, odprta študija faze II je bila izvedena pri bolnikih z neresektabilnimi ali metastatskimi malignimi stromalnimi tumorji prebavil (GIST) .V tej študiji je bilo vključenih in randomiziranih 147 bolnikov, ki so peroralno prejemali 400 mg ali 600 mg enkrat na dan. do 36 mesecev. Ti bolniki so bili stari od 18 do 83 let in so imeli patološko diagnozo neoperabilnih in / ali metastatskih malignih GIST, pozitivnih na komplet. Imunohistokemijske teste smo občasno izvajali s Kit protitelesom (A-4502, polikloniran zajčji antiserum, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) v skladu z analizo s kompleksno metodo avidin-biotin-peroksidaza po obnovi antigena. Primarni dokazi o učinkovitosti so temeljili na vrednostih objektivnega odziva.Tumorje je bilo treba meriti vsaj na eni točki bolezni, karakterizacija odziva pa je temeljila na merilih jugozahodne onkološke skupine (SWOG). Rezultati so prikazani v tabeli 7. Tabela 7 Najboljši odziv tumorja v študiji STIB2222 (GIST) Med dvema zdravljenima skupinama ni bilo razlik v stopnji odziva. Znatno število bolnikov, ki so imeli v času vmesne analize stabilizacijo bolezni, je pri daljšem zdravljenju doseglo delni odziv (mediana spremljanja 31 mesecev). Mediana časa do odziva je bila 13 tednov (95% IZ 12-23). čas do neuspeha zdravljenja pri odzivnih bolnikih je bil 122 tednov (95% IZ 106-147), medtem ko je bil v celotni populaciji študije 84 tednov (95% IZ 71- 109) Mediana celotnega preživetja ni bila dosežena Ocena preživetja po Kaplan-Meirju po 36 mesecih spremljanja je 68%. V dveh kliničnih študijah (študija B2222 in medskupinska študija S0033) se je dnevni odmerek zdravila Glivec povečal na 800 mg pri bolnikih, ki so napredovali na nižje dnevne odmerke 400 mg ali 600 mg. Dnevni odmerek se je pri 103 bolnikih povečal na 800 mg; 6 bolnikov je po povečanju odmerka doseglo delni odziv in 21 stabilizacijo bolezni za skupno 26 -odstotno klinično korist. Glede na razpoložljive podatke o varnosti povečanje dnevnega odmerka na 800 mg na varnostni profil zdravila Glivec ne vpliva. napreduje k nižjim dnevnim odmerkom 400 mg ali 600 mg. Klinične študije za adjuvantno zdravljenje GIST Adjuvantno zdravljenje z zdravilom Glivec so ovrednotili v multicentrični, dvojno slepi, dolgotrajni, s placebom kontrolirani študiji faze III (Z9001), v katero je bilo vključenih 773 bolnikov. Starost teh bolnikov je bila od 18 do 91. Bolniki, vključeni v študijo, so imeli z imunohistokemijo histološko diagnozo primarnega GIST z izražanjem proteina Kit in premerom tumorja večjim od 3 cm, s popolno resekcijo primarnega GIST. V 14-70 dneh pred vpisom. Po resekciji primarnega GIST so bili bolniki randomizirani v eno od dveh zdravljenih skupin: 400 mg zdravila Glivec na dan ali eno leto s placebom. Primarna končna točka učinkovitosti študije je bilo preživetje brez ponovitve bolezni (RFS), opredeljeno kot čas od datuma randomizacije do datuma ponovitve bolezni ali smrti iz katerega koli vzroka. Glivec je znatno podaljšal RFS, pri čemer je 75% bolnikov brez ponovitve pri 38 mesecih v skupini z zdravilom Glivec v primerjavi z 20 meseci v skupini, ki je prejemala placebo (95% IZ (30 - ni mogoče oceniti); [14 - ni ocenjeno)]); (razmerje nevarnosti = 0,398 [0,259-0,610], str Tveganje ponovitve pri bolnikih po resekciji primarnega GIST je bilo retrospektivno ocenjeno na podlagi naslednjih prognostičnih dejavnikov: velikosti tumorja, mitotičnega indeksa, lokacije tumorja. Podatki o mitotičnem indeksu so bili na voljo za 556 od 713 bolnikov [populacija z namenom zdravljenja (ITT)]. Rezultati analiz podskupin v skladu s klasifikacijami tveganj ameriškega nacionalnega inštituta za zdravje (NIH) in Inštitutom za patologijo oboroženih sil (AFIP) , so prikazane v tabeli 8. V skupinah z nizkim in zelo nizkim tveganjem niso opazili nobene koristi. Skupne koristi preživetja niso opazili. Tabela 8 Povzetek analiz RFS študije Z9001 v skladu s klasifikacijami tveganj NIH in AFIP * celotno obdobje spremljanja; NS - Ni vredno ocene Druga odprta, multicentrična študija III. Faze (SSG XVIII / AIO) je primerjala 12-mesečno zdravljenje z zdravilom Glivec 400 mg / dan v primerjavi s 36-mesečnim zdravljenjem pri bolnikih po kirurški resekciji GIST in z enim od naslednjih dejavnikov: tumor > 5 cm in mitotično število> 5/50 polj z visoko močjo (HPF); o premer tumorja> 10 cm in kakršno koli mitotično število ali tumor katere koli velikosti z mitotičnim številom> 10/50 HPF ali ruptura tumorja v peritonealni votlini. Skupaj se je v študiji strinjalo 397 bolnikov, ki so bili randomizirani (199 bolnikov v 12-mesečni skupini in 198 bolnikov v 36-mesečni skupini), povprečna starost je bila 61 let (razpon 22–84 let). -up je bilo 54 mesecev (od datuma randomizacije do presečnega datuma), skupaj 83 mesecev od prvega randomiziranega bolnika do presečnega datuma. Primarni cilj študije je bilo preživetje brez ponovitve (RFS), opredeljeno kot čas od datuma randomizacije do datuma ponovitve bolezni ali smrti zaradi katerega koli vzroka. Zdravljenje z zdravilom Glivec za šestintrideset mesecev je znatno podaljšalo RFS v primerjavi z zdravljenjem z zdravilom Glivec za 12 mesecev (s celotnim razmerjem nevarnosti (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], str Poleg tega je zdravljenje z zdravilom Glivec za šestintrideset mesecev znatno podaljšalo splošno preživetje (OS) v primerjavi z zdravljenjem z zdravilom Glivec za 12 mesecev (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (preglednica 9). Daljše trajanje zdravljenja (> 36 mesecev) lahko odloži začetek nadaljnjih recidivov, vendar vpliv teh dokazov na splošno preživetje ostaja neznan. Skupno število smrti je bilo 25 v 12-mesečni skupini zdravljenja in 12 v 36-mesečni skupini zdravljenja. V analizi ITT, torej z vso študijsko populacijo, je bilo zdravljenje z imatinibom 36 mesecev boljše od zdravljenja 12 mesecev.V načrtovani analizi podskupine po vrsti mutacije pri bolnikih z mutacijo, povezano z eksonom 11, HR za RFS za 36 mesecev zdravljenja je bila 0,35 [95% IZ: 0,22; 0,56]. Za druge manj pogoste podskupine mutacij zaradi majhnega števila opaženih dogodkov ni mogoče sklepati. Tabela 9 Zdravljenje z zdravilom Glivec 12 mesecev in 36 mesecev (študija SSGXVIII / AIO) Pri pediatričnih bolnikih s c-Kit pozitivnimi GIST ni kontroliranih študij. V 7 publikacijah so poročali o sedemnajstih bolnikih z GIST (z mutacijami Kit in PDGFR ali brez njih). Starost teh bolnikov je bila od 8 do 18 let, imatinib pa so dajali v adjuvantni in metastatski obliki v dnevnih odmerkih od 300 do 800 mg. Večina pediatričnih bolnikov, zdravljenih zaradi GIST, ni imela potrditvenih podatkov za mutacije c-kit ali PDGFR, kar je lahko povzročilo nasprotujoče si klinične rezultate. Klinične študije v DFSP Izvedena je bila odprta, multicentrična klinična študija druge faze (študija B2225), ki je vključevala 12 bolnikov z DFSP, zdravljenih z Glivecom 800 mg na dan. Starost bolnikov z DFSP je bila od 23 do 75 let; DFSP je bil metastatski, z lokalno ponovitvijo po začetni kirurški resekciji in se ob vstopu v študijo ni več mogel resecirati.Primarni dokazi o učinkovitosti so temeljili na objektivnih stopnjah odziva. Od 12 vpisanih bolnikov je imelo odziv 9, od katerih je bil eden popoln, 8 pa delnih. Trije od bolnikov z delnim odzivom so bili pozneje zaradi operacije brez bolezni. Mediano trajanje zdravljenja v študiji B2225 je bilo 6,2 meseca, največ 24,3 meseca. V 5 objavljenih kliničnih primerih so poročali o dodatnih 6 bolnikih z DFSP, zdravljenih z zdravilom Glivec, njihova starost pa se je gibala od 18 mesecev do 49 let. Odrasli bolniki, opisani v objavljeni literaturi, so bili zdravljeni z zdravilom Glivec 400 mg (4 primeri) ali 800 mg na dan (1 primer). Odziv je imelo pet bolnikov, od tega so bili 3 popolni, 2 pa delni. Mediano trajanje terapije v objavljeni literaturi je bilo od 4 tednov do več kot 20 mesecev. Translokacija t (17:22) [(q22: q13)] ali njen genski produkt je bila prisotna pri skoraj vseh odzivnih bolnikih na zdravljenje z zdravilom Glivec. Nadzorovanih študij pri pediatričnih bolnikih s DFSP ni. V treh publikacijah so poročali o petih bolnikih s preureditvijo genov DFSP in PDGFR.Starost teh bolnikov se je gibala od novorojenčka do 14 let in imatinib so dajali v odmerku 50 mg na dan ali v odmerkih od 400 do 520 mg / m2 na dan. Vsi bolniki so dosegli delni in / ali popolni odziv. Farmakokinetika zdravila Glivec Farmakokinetiko zdravila Glivec so ocenjevali v razponu odmerkov od 25 do 1.000 mg. Farmakokinetične profile plazme so analizirali 1. in 7. dan ali 28. dan, do takrat pa so plazemske koncentracije dosegle stanje dinamičnega ravnovesja. Absorpcija Povprečna absolutna biološka uporabnost za pripravo kapsule je 98%. Po peroralnem odmerku obstaja velika variabilnost ravni AUC imatiniba v plazmi pri bolnikih. Ko se jemlje z obrokom z visoko vsebnostjo maščob, se je stopnja absorpcije imatiniba minimalno zmanjšala (11-odstotno zmanjšanje Cmax in podaljšanje Tmax za 1,5 ure), z rahlo zmanjšanje AUC (7,4%) glede na pogoje na tešče.Učinek prejšnje operacije na absorpcijo zdravil ni bil raziskan. Distribucija Pri klinično pomembnih koncentracijah imatiniba se vezava na beljakovine v plazmi temelji na poskusih in vitro, je bila približno 95%, predvsem na albumine in alfa-kisle glikoproteine, z minimalno vezavo na lipoproteine. Biotransformacija Glavni presnovek v obtoku pri ljudeh je N-demetiliran derivat piperazina, ki ima in vitro aktivnost, podobno molekuli, iz katere izhaja. Ugotovljeno je bilo, da je AUC tega presnovka v plazmi le 16% AUC imatiniba, vezava N-desmetilnega presnovka na plazemske beljakovine pa je podobna kot pri matični spojini. Imatinib in N-desmetilni presnovek skupaj predstavljata približno 65% radioaktivnosti v obtoku (AUC (0-48 ur)). Preostanek radioaktivnosti v obtoku je bil posledica številnih manjših presnovkov. Rezultati in vitro je pokazala, da je CYP3A4 glavni človeški encim P450, ki katalizira biotransformacijo imatiniba. Od celotne skupine potencialnih komedikacij (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiurea, norfloksacin, penicilin V) sta le eritromicin (IC50 50 mcM) in flukonazol (presnova IC50 118 mcM inhibitina) pokazala flukonazol (IC50 118 mcM) bi lahko bil klinično pomemben. Imatinib in vitro se je izkazal za konkurenčnega zaviralca substratov, označenih za CYP2C9, CYP2D6 in CYP3A4 / 5. Vrednosti Ki v človeških jetrnih mikrosomih so bile 27, 7,5 in 7,9 μmol / L. Najvišje plazemske koncentracije imatiniba pri bolnikih so 2-4 μmol / l, zato je možna presnova zaviralcev sočasnih zdravil s CYP2D6 in / ali CYP3A4 / 5. Imatinib ni vplival na biotransformacijo 5-fluorouracila, vendar je zaviral presnovo paklitaksela kot posledico konkurenčne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Ta vrednost Ki je veliko višja od pričakovanih koncentracij imatiniba v plazmi, zato pri sočasni uporabi 5-fluorouracila ali paklitaksela in imatiniba ni pričakovati interakcije. Odprava Na podlagi predelave spojin (e) po peroralnem odmerku imatiniba, označenega s 14C, je bilo v 7 dneh v blatu (68% odmerka) in urinu (13% odmerka) izločenih približno 81% odmerka. odmerek je bil sestavljen iz nespremenjenega imatiniba (5% urina, 20% blata), preostanek so bili presnovki. Farmakokinetika plazme Po peroralnem dajanju pri zdravih prostovoljcih je bilo ½ približno 18 ur, kar kaže, da je odmerjanje enkrat na dan primerno. Povprečno povečanje AUC po povečanju odmerka je bilo po peroralni uporabi linearno in sorazmerno z odmerkom v razponu od 25 do 1.000 mg imatiniba, kopičenje pa je bilo po odmerjanju enkrat na dan 1,5-2,5-krat večje kot v stanju dinamičnega ravnovesja. Farmakokinetika pri bolnikih z GIST Pri bolnikih z GIST je bila izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja 1,5-krat večja od izpostavljenosti pri bolnikih s KML pri istem odmerku (400 mg na dan). Na podlagi predhodnih populacijskih farmakokinetičnih analiz pri bolnikih z GIST so bile tri spremenljivke (albumin, WBC in bilirubin) ki so pokazale statistično pomembno korelacijo s farmakokinetiko imatiniba. Znižanje vrednosti albumina je povzročilo zmanjšanje očistka (CL / f); višje ravni belih krvnih celic pa so privedle do zmanjšanja CL / f. niso dovolj označeni, da bi morali prilagoditi odmerek.V tej populaciji bolnikov bi lahko prisotnost jetrnih metastaz povzročila odpoved jeter in oslabljeno presnovo. Farmakokinetika prebivalstva Populacijska farmakokinetična analiza pri bolnikih s KML je pokazala omejen učinek starosti na volumen porazdelitve (12% povečanje pri bolnikih, starejših od 65 let). Ta sprememba se ne šteje za klinično pomembno. Učinek telesne teže na očistek imatiniba je takšen, da je pri 50 kg bolniku pričakovani povprečni očistek 8,5 l / h, pri pacientu s 100 kg telesne mase pa se očistek poveča na 11,8 l / h. Te spremembe se ne štejejo za zadostne za prilagoditev odmerka glede na kilograme telesne mase. Spol ne vpliva na kinetiko imatiniba. Farmakokinetika pri otrocih Tako kot pri odraslih bolnikih se je tudi pri pediatričnih bolnikih imatinib po peroralni uporabi v študijah prve in druge faze hitro absorbiral. Z dajanjem otrokom odmerkov 260 oziroma 340 mg / m2 / dan je bila dosežena izpostavljenost, podobna tisti pri odraslih, zdravljenih z odmerki 400 mg oziroma 600 mg. Primerjava AUC (0-24) z ravnmi 8. in 1. dne v odmerku 340 mg / m2 / dan je pokazala kopičenje zdravila 1,7-krat, ki se pojavi po večkratnem dajanju enkratnega odmerka na dan. Na podlagi kombinirane populacijske farmakokinetične analize pri pediatričnih bolnikih s hematološkimi motnjami (CML, Ph + ALL ali drugimi hematološkimi motnjami, zdravljenimi z imatinibom) se očistek imatiniba poveča s povečanjem telesne površine (BSA).). Po popravku učinka BSA drugi demografski dejavniki, kot so starost, telesna teža in indeks telesne mase, niso pokazali klinično pomembnih učinkov na izpostavljenost imatinibu. Analiza je potrdila, da je bila izpostavljenost imatinibu pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali 260 mg / m2 enkrat na dan (ne več kot 400 mg enkrat na dan) ali 340 mg / m2 enkrat na dan (ne več kot 600 mg enkrat na dan), podobna kot pri odraslih bolnikih, ki so prejemali 400 mg imatiniba ali 600 mg enkrat na dan. Moteno delovanje organov Imatinib in njegovi presnovki se skozi ledvice ne izločajo bistveno. Zdi se, da imajo bolniki z blago in zmerno okvaro ledvic večjo izpostavljenost plazmi kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Povečanje je približno 1,5 do 2-krat, kar ustreza 1,5-kratnemu povečanju AGP v plazmi, na katerega se imatinib močno veže. Očistek imatiniba kot prostega zdravila je verjetno podoben pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic. Izločanje skozi ledvice je le manjši način izločanja imatiniba (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Čeprav so rezultati farmakokinetičnih analiz pokazali, da obstajajo velike razlike med subjekti, se povprečna izpostavljenost imatinibu pri bolnikih z različno stopnjo jetrne disfunkcije ni povečala v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8). Predklinični varnostni profil imatiniba so ovrednotili pri miših, psih, opicah in kuncih. Študije toksičnosti pri več odmerkih so pokazale blage do zmerne hematološke spremembe pri miših, psih in opicah, ki so jih spremljale spremembe kostnega mozga pri miših in psih. Jetra so bila tarčni organ pri miših in psih. Pri obeh vrstah so opazili blago do zmerno zvišanje ravni transaminaz in rahlo znižanje ravni holesterola, trigliceridov, skupnih beljakovin in albuminov. Pri miših niso opazili histopatoloških sprememb v jetrih. Pri miših so opazili histopatološko jetrno spremembo. psi, zdravljeni 2 tedna, s povišanimi vrednostmi jetrnih encimov, hepatocelularno nekrozo, nekrozo in hiperplazijo žolčnih kanalov. Pri opicah, ki so bile na terapiji 2 tedna, so ugotovili pojav toksičnosti za ledvice z žariščno mineralizacijo in razširitvijo ledvičnih tubulov ter tubularno nefropatijo.Pri večini teh živali so opazili povečano koncentracijo dušika sečnine v krvi (BUN) in kreatinina.Prehodno epitelijsko hiperplazijo v ledvični papili in sečnem mehurju so v 13-tedenski študiji ugotovili pri miših v odmerkih ≥6 mg. / Kg, ne da bi poročali kakršne koli spremembe serumskih in urinskih parametrov. Pri kroničnem zdravljenju z imatinibom opazimo povečanje stopnje oportunističnih okužb. V 39-tedenski študiji opic niso ugotovili NOAEL (ni opažene ravni škodljivih učinkov) pri najnižjem odmerku 15 mg / kg, kar ustreza približno tretjini največjega odmerka za ljudi 800 mg. izračunano na podlagi telesne površine. Terapija na teh živalih je povzročila poslabšanje normalno zatiranih malaričnih okužb. Imatinib pri testiranju na bakterijske celice ni bil genotoksičen vabim (Amesov test) z "analizo celic sesalcev in vitro (mišji limfom) in z mišjim mikronukleusnim testom in vivo. Pozitivni genotoksični učinki so bili pridobljeni za imatinib v testu na celicah sesalcev in vitro (Jajčnik kitajskega hrčka) zaradi klastogenosti (kromosomske aberacije) ob prisotnosti presnove. Dve vmesni spojini postopka priprave, ki sta prisotni tudi v končnem produktu, sta se v Amesovem testu izkazali za mutagenezo, ena od teh pa je bila pozitivna tudi pri analizi mišjega limfoma. V študiji plodnosti, izvedeni pri samcih miši, z odmerki, ki ustrezajo približno največjemu dnevnemu kliničnemu odmerku 800 mg, določenemu na podlagi telesne površine, ki so jo dajali 70 dni pred parjenjem, maso testisov in težo epididimisa odstotek gibljive sperme pa je padel na 60 mg / kg. Ta pojav ni bil odkrit pri odmerkih ≤20 mg / kg. Pri psu so pri peroralnih odmerkih ≥ 30 mg / kg opazili tudi blago do zmerno zmanjšanje spermatogeneze. Ko so miši miši dajali 14 dni, pred parjenjem in do šestega dne gestacije, to ni vplivalo na parjenje ali število nosečnosti. Pri odmerkih 60 mg / kg so miši samice po implantaciji pokazale znatno izgubo ploda in manj živih plodov, kar pa pri odmerkih ≤20 mg / kg ni bilo opaziti. V študiji motenj v razvoju pred in po porodu pri podganah so pri peroralnem dajanju opazili rdeči izcedek iz nožnice v skupini 45 mg / kg / dan 14. ali 15. dan nosečnosti. Ob istem odmerku se je povečalo število mrtvorojenih in oseb, ki so umrle med 0 in 4 dnem po porodu. Pri isti ravni odmerka se je povprečna telesna teža od rojstva do končnega žrtvovanja zmanjšala pri potomcih F1, število preiskovancev, ki izpolnjujejo merila za ločevanje kožice, pa se je nekoliko zmanjšalo. Na plodnost generacije F1 to ni vplivalo, medtem ko so pri odmerku 45 mg / kg / dan opazili povečanje števila resorpcij in zmanjšanje števila živih plodov. Tako pri materah kot pri generaciji F1 ni bila opažena raven učinka (NOEL) 15 mg / kg / dan (ena četrtina največjega odmerka za ljudi 800 mg). Imatinib je bil pri miših teratogen, če so ga dajali med organogenezo v odmerkih ≥100 mg / kg, kar je približno enako največjemu kliničnemu odmerku 800 mg / dan, kot je določeno s telesno površino. Teratogeni učinki so vključevali eksencefalijo ali encefalokelo, odsotnost / zmanjšanje čelne kosti in odsotnost parietalnih kosti Pri odmerkih ≤30 mg / kg teh učinkov niso opazili. V razvojno -toksikološki študiji pri mladoletnih podganah (10. do 70. dan po porodu) niso ugotovili novih ciljnih organov v primerjavi z znanimi ciljnimi organi pri odraslih podganah. V toksikološki študiji za mlade živali so učinke na rast, zapoznelo odpiranje nožnice in ločevanje kožice opazili pri približno 0,3-2-kratni povprečni izpostavljenosti otrok pri največjem priporočenem odmerku 340 mg / m2. Poleg tega so pri mladoletnih živalih (okoli odstavitve) opazili smrtnost pri približno 2 -kratni povprečni izpostavljenosti otrok pri največjem priporočenem odmerku 340 mg / m2. Dvoletna študija rakotvornosti pri podganah, zdravljenih z odmerki 15, 30 in 60 mg / kg / dan imatiniba, je pokazala statistično pomembno zmanjšanje dolgoživosti samcev, zdravljenih pri 60 mg / kg / dan, in samic, zdravljenih v odmerkih ≥ 30 mg / kg / dan. Histopatološki pregled trupel je odkril kardiomiopatijo (oba spola), kronično progresivno nefropatijo (samice) in papiloma prepucij žleze kot glavne vzroke smrti ali žrtvovanja. Ciljni organi za neoplastične spremembe so bile ledvice., Sečni mehur, sečnica, prepucij in klitorisne žleze, tanko črevo, obščitnične žleze, nadledvične žleze in ne-žlezni del želodca. Pri odmerkih od 30 mg / kg / dan dalje so opazili papilome / karcinome prepucij in klitorisa, kar predstavlja približno 0,5 ali 0,3 -krat dnevno izpostavljenost ljudi pri 400 mg / dan oziroma 800 mg / dan (glede na AUC) in 0,4 -kratnik dnevne izpostavljenosti pri otrocih pri 340 mg / m2 / dan (glede na AUC) .Ne opažena raven učinka (NOEL) je bila 15 mg / kg / dan. Ledvični adenom / karcinom, papiloma sečnega mehurja in sečnico, adenokarcinomi tankega črevesa, adenomi parotidnih žlez, benigni in maligni tumorji medularnega dela nadledvičnih žlez ter papilomi / karcinomi ne-žleznega dela želodca, ki so jih opazili pri 60 mg / kg / dan predstavlja približno 1,7 ali 1 -krat dnevno izpostavljenost ljudi pri 400 mg / dan oziroma 800 mg / dan (glede na AUC). in 1,2 -krat dnevno izpostavljenost pri otrocih pri 340 mg / m2 / dan (glede na AUC). Noben opažen učinek (NOEL) ni bil 30 mg / kg / dan. Pri ljudeh mehanizem in pomen teh ugotovitev v študiji karcinogeneze pri podganah še nista pojasnjena. Neo neoplastične lezije, ki niso bile ugotovljene v prejšnjih predkliničnih študijah, so vključevale srčno-žilni sistem, trebušno slinavko, endokrine organe in zobe. Najpomembnejše spremembe so bile hipertrofija srca in razširitev, ki so pri nekaterih živalih povzročile znake srčnega popuščanja. Zdravilna učinkovina imatinib kaže na okoljsko tveganje za sedimentne organizme. Vsebina kapsule: mikrokristalna celuloza Crospovidon Magnezijev stearat Koloidni silicijev dioksid, brezvodni Lupina kapsule: želatina Rumeni železov oksid (E172) Titanov dioksid (E171) Tisk za tiskanje: Rdeči železov oksid (E172) Šelak Sojin lecitin Ni pomembno. 2 leti Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C. Shranjujte v originalni ovojnini za zaščito zdravila pred vlago. PVC / aluminij pretisni omot Pakiranja po 30 kapsul. Neuporabljeno zdravilo in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi. Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham Zahodni Sussex, RH12 5AB UK EU/1/01/198/001 035372010 Datum prve odobritve: 7. november 2001 Datum zadnje obnove: 7. november 2006 Julija 2014
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Glivec
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Glivec
Potek in hramba
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije. 01.0 IME ZDRAVILA
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
04.2 Odmerjanje in način uporabe
HES / CEL (začetni odmerek 100 mg) ANC 1. Zadržite Glivec do ANC ≥ 1,5 x 109 / L in trombocitov ≥ 75 x 109 / L. 2. Nadaljujte z zdravljenjem z zdravilom Glivec v prejšnjem odmerku (npr. Pred resnim neželenim učinkom). Kronična faza CML, MDS / MPD in GIST (začetni odmerek 400 mg) HES / CEL (odmerek 400 mg) ANC 1. Zadržite Glivec do ANC ≥ 1,5 x 109 / L in trombocitov ≥ 75 x 109 / L. 2. Nadaljujte z zdravljenjem z zdravilom Glivec v prejšnjem odmerku (npr. Pred resnim neželenim učinkom). 3. V primeru ponovitve ANC CML pri otrocih s kronično fazo (odmerek 340 mg / m2) ANC 1. Zadržite Glivec do ANC ≥ 1,5 x 109 / L in trombocitov ≥ 75 x 109 / L. 2. Nadaljujte z zdravljenjem z zdravilom Glivec v prejšnjem odmerku (npr. Pred resnim neželenim učinkom). 3. V primeru ponovitve NCA 2. Pospešena faza CML in blastna kriza ter Ph + ALL (začetni odmerek 600 mg) aANC 1. Preverite, ali je citopenija povezana z levkemijo (aspiracija kostnega mozga ali biopsija). 2. Če citopenija ni povezana z levkemijo, zmanjšajte odmerek zdravila Glivec na 400 mg. 3. Če citopenija traja 2 tedna, zmanjšajte še na 300 mg. 4. Če citopenija traja 4 tedne in še vedno ni povezana z levkemijo, prekinite zdravljenje z zdravilom Glivec do vrednosti ANC ≥1 x 109 / L in trombocitov ≥20 x 109 / L, nato pa nadaljujte zdravljenje s 300 mg. Pediatrična pospešena faza CML in blastna kriza (začetni odmerek 340 mg / m2) aANC 1. Preverite, ali je citopenija povezana z levkemijo (aspiracija kostnega mozga ali biopsija). 2. Če citopenija ni povezana z levkemijo, zmanjšajte odmerek zdravila Glivec na 260 mg / m2. 3. Če citopenija traja 2 tedna, jo zmanjšajte na 200 mg / m2. 4. Če citopenija traja 4 tedne in še vedno ni povezana z levkemijo, prekinite zdravljenje z zdravilom Glivec do ANC ≥1 x 109 / L in trombocitov ≥20 x 109 / L, nato pa nadaljujte z zdravljenjem pri 200 mg / m2. DFSP (odmerek 800 mg) ANC 1. Zadržite Glivec do ANC ≥ 1,5 x 109 / L in trombocitov ≥ 75 x 109 / L. 2. Nadaljujte zdravljenje z zdravilom Glivec pri 600 mg. 3. V primeru ponovitve ANC ANC = absolutno število nevtrofilcev
bolečina se pojavi po vsaj enem mesecu zdravljenja Jetrna disfunkcija Analiza delovanja jeter Blaga Skupni bilirubin: = 1,5 ZMN AST:> ZMN (lahko normalno ali ULN) Zmerno Skupni bilirubin:> 1,5-3,0 ZMN AST: kateri koli Resno Skupni bilirubin:> 3-10 ZMN
AST: kateri koli
04.3 Kontraindikacije
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
04.6 Nosečnost in dojenje
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
04.8 Neželeni učinki
Okužbe in okužbe Občasni: Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringitis, pljučnica1, sinusitis, celulitis, okužba zgornjih dihal, gripa, okužba sečil, gastroenteritis, sepsa Redko: Glivična okužba Benigne, maligne in nedoločene neoplazme (vključno s cistami in polipi) Redko: Sindrom tumorske lize Motnje krvnega in limfnega sistema Zelo pogosto: Nevtropenija, trombocitopenija, anemija Običajni: Pancitopenija, febrilna nevtropenija Občasni: Trombocitemija, limfopenija, depresija kostnega mozga, eozinofilija, limfadenopatija Redko: Hemolitična anemija Presnovne in prehranske motnje Običajni: Anoreksija Občasni: Hipokaliemija, povečan apetit, hipofosfatemija, zmanjšan apetit, dehidracija, protin, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatriemija Redko: Hiperkaliemija, hipomagneziemija Psihiatrične motnje Običajni: Nespečnost Občasni: Depresija, zmanjšan libido, tesnoba Redko: Stanje zmede Motnje živčnega sistema Zelo pogosto: Glavobol 2 Običajni: Vrtoglavica, parestezija, motnje okusa, hipoestezija Občasni: Migrena, zaspanost, sinkopa, periferna nevropatija, motnje spomina, išias, sindrom nemirnih nog, tremor, možganska krvavitev Redko: Zvišan intrakranialni tlak, konvulzije, optični nevritis Očesne motnje Običajni: Edek vek, povečano solzenje, krvavitev v veznici, konjunktivitis, suho oko, zamegljen vid Občasni: Draženje oči, očesne bolečine, orbitalni edem, krvavitev iz sklere, krvavitev v mrežnici, blefaritis, makularni edem Redko: Katarakta, glavkom, edem papile Motnje ušes in labirinta Občasni: Vrtoglavica, tinitus, izguba sluha Srčne patologije Občasni: Palpitacije, tahikardija, kongestivno srčno popuščanje3, pljučni edem Redko: Aritmija, atrijska fibrilacija, srčni zastoj, miokardni infarkt, angina pektoris, perikardni izliv Vaskularne motnje 4 Običajni: Izpiranje, krvavitev Občasni: Hipertenzija, hematom, subduralni hematom, hlajenje okončin, hipotenzija, Raynaudov fenomen Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Običajni: Dispneja, epistaksa, kašelj Občasni: Plevralni izliv5, faringolaringealna bolečina, faringitis Redko: Plevritna bolečina, pljučna fibroza, pljučna hipertenzija, pljučna krvavitev Bolezni prebavil Zelo pogosto: Slabost, driska, bruhanje, dispepsija, bolečine v trebuhu 6 Običajni: Napihnjenost, napihnjenost trebuha, gastroezofagealni refluks, zaprtje, suha usta, gastritis Občasni: Stomatitis, razjede v ustih, krvavitve iz prebavil7, podrigivanje, melaena, ezofagitis, ascites, razjeda na želodcu, hematemeza, heilitis, disfagija, pankreatitis Redko: Kolitis, ileus, vnetna črevesna bolezen Bolezni jeter in žolčnika Običajni: Povečani jetrni encimi Občasni: Hiperbilirubinemija, hepatitis, zlatenica Redko: Odpoved jeter8, jetrna nekroza Bolezni kože in podkožja Zelo pogosto: Periorbitalni edem, dermatitis / ekcem / izpuščaj Običajni: Pruritus, edem obraza, suha koža, eritem, alopecija, nočno znojenje, fotosenzitivne reakcije Občasni: Pustularni izpuščaj, podplutbe, povečano znojenje, koprivnica, ekhimoza, povečana nagnjenost k modricam, hipotrihoza, kožna hipopigmentacija, eksfoliativni dermatitis, onihoklaza, folikulitis, petehije, luskavica, purpura, kožna hiperpigmentacija, bulozni izbruhi Redko: Akutna febrilna nevtrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), obarvanje nohtov, angionevrotični edem, vezikularni izpuščaj, multiformni eritem, levkocitoklastični vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutna generalizirana eksantematozna pustuloza (AGEP) Bolezni mišično -skeletnega sistema in vezivnega tkiva Zelo pogosto: Mišični krči in krči, mišično -skeletne bolečine, vključno z mialgijo, artralgijo, bolečine v kosteh9 Običajni: Oteklina sklepov Občasni: Togost sklepov in mišic Redko: Mišična šibkost, artritis, rabdomioliza / miopatija Ledvične in urinske motnje Občasni: Ledvične bolečine, hematurija, akutna odpoved ledvic, polakiurija Bolezni reproduktivnega sistema in dojk Občasni: Ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, neredna menstruacija, spolna disfunkcija, bolečine v bradavicah, povečanje prsi, edem skrotuma Redko: Hemoragično rumeno telo / hemoragična cista jajčnikov Splošne motnje in stanja na mestu aplikacije Zelo pogosto: Zadrževanje vode in edemi, utrujenost Običajni: Slabost, zvišana telesna temperatura, anasarka, mrzlica, tresenje Občasni: Bolečine v prsih, slabo počutje Diagnostični testi Zelo pogosto: Povečanje telesne mase Običajni: Izguba teže Občasni: Zvišan kreatinin v krvi, zvišana koncentracija kreatin fosfokinaze v krvi, zvišanje laktat dehidrogenaze v krvi, zvišanje alkalne fosfataze v krvi
Redko: Povečana amilaza v krvi Benigne, maligne in nedoločene neoplazme (vključno s cistami in polipi) Ne poznano: Tumorska krvavitev / tumorska nekroza Motnje imunskega sistema Ne poznano: Anafilaktični šok Motnje živčnega sistema Ne poznano: Cerebralni edem Očesne motnje Ne poznano: Krvavitev v steklovini Srčne patologije Ne poznano: Perikarditis, srčna tamponada Vaskularne patologije Ne poznano: Tromboza / embolija Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Ne poznano: Akutna dihalna odpoved1, intersticijska pljučna bolezen Bolezni prebavil Ne poznano: Ileus / črevesna obstrukcija, perforacija prebavil, divertikulitis Bolezni kože in podkožja Ne poznano: Sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije Ne poznano: Lichenoidna keratoza, lichen planus Ne poznano: Toksična epidermalna nekroliza Ne poznano: Reakcija kožnih zdravil z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS) Bolezni mišično -skeletnega sistema in vezivnega tkiva Ne poznano: Avaskularna nekroza / nekroza kolka
Ne poznano: Upočasnitev rasti pri otrocih
04.9 Preveliko odmerjanje
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
(Najboljša stopnja odziva) Glivec n = 553 IFN + Ara-C n = 553 Hematološki odziv REC n (%) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [95% IZ] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Citogenetski odziv Velik odziv n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% IZ] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Celoten CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Delni CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekularni odziv ** Velik odziv po 12 mesecih (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Velik odziv v 24 mesecih (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
Velik odziv po 84 mesecih (%) 102/116=87,9% 3/4=75% Študija 0110 37-mesečni podatki Kronična faza, odpoved IFN (n = 532) Podatki študije 0109 pri 40,5 mesecih Pospešena faza (n = 235) Študija 0102 38-mesečni podatki Mieloidna blastna kriza (n = 260) % bolnikov (95% IZ) Hematološki odziv 1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) Popoln hematološki odziv (REC) 95% 42% 8% Ni dokazov o levkemiji (NEL) Ni pomembno 12% 5% Vrnitev v kronično fazo (RFC) Ni pomembno 17% 18% Glavni citogenetski odziv 2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) Popolno 53% 20% 7% (Potrjeno3) [95% IZ] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,01] (2%) [0,6-4,4] Delno 12% 7% 8% 1 Merila za hematološki odziv (vse odzive je treba potrditi po ≥ 4 tednih): REC Studio 0110 [WBC NEL Ista merila kot REC, vendar ANC ≥1 x 109 / L in trombociti ≥20 x 109 / L (samo 0102 in 0109) RFC vranice in jeter (samo za 0102 in 0109). MO = kostni mozeg, SP = periferna kri 2 Merila citogenetskega odziva: Ustrezen odziv združuje popolne in delne odzive: popolne (0% P Ph + metafaze), delne (1-35%).
3 Popoln citogenetski odziv, potrjen z drugim citogenetskim pregledom kostnega mozga, opravljenim vsaj enkrat na mesec po začetnem pregledu kostnega mozga. Študija ADE10 Predpriprava DEX 10 mg / m2 peroralno, dnevi 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., 3., 4., 5. dan; MTX 12 mg intratekalno, 1. dan Indukcija DEX 10 mg / m2 peroralno, dnevi 6-7, 13-16; Videorekorder 1 mg i.v., dnevi 7, 14; IDA 8 mg / m2 i.v. (0,5 h), dnevi 7, 8, 14, 15; CP 500 mg / m2 i.v. (1 h) 1. dan; Ara-C 60 mg / m2 i.v., dnevi 22-25, 29-32 Konsolidacija I, III, V MTX 500 mg / m2 i.v. (24 h), dnevi 1, 15; 6-MP 25 mg / m2 peroralno, dnevi 1-20 Konsolidacija II, IV Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), dnevi 1-5; VM & SUP2; 6 60 mg / m2 i.v. (1 h), dnevi 1-5 Študija AAU02 Indukcija (de novo Ph + ALL) Daunorubicin 30 mg / m2 i.v., dnevi 1-3, 15-16; Skupni odmerek videorekorderja 2 mg i.v., 1., 8., 15., 22. dan; CP 750 mg / m2 i.v., 1., 8. dan; Prednizon 60 mg / m2 peroralno, dnevi 1-7, 15-21; IDA 9 mg / m2 peroralno, dnevi 1-28; MTX 15 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan; Ara-C 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan; Metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan Konsolidacija (de novo Ph + ALL) Ara-C 1.000 mg / m2 / 12 ur i.v. (3 ure), dnevi 1-4; Mitoksantron 10 mg / m2 i.v. 3-5 dni; MTX 15 mg intratekalno, 1. dan; Metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1. dan Študija ADE04 Predpriprava DEX 10 mg / m2 peroralno, dnevi 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., 3-5 dni; MTX 15 mg intratekalno, 1. dan Indukcija I DEX 10 mg / m2 peroralno, dnevi 1-5; Videorekorder 2 mg i.v., dnevi 6, 13, 20; Daunorubicin 45 mg / m2 i.v., dnevi 6-7, 13-14 Indukcija II CP 1 g / m2 i.v. (1 h), dnevi 26, 46; Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), dnevi 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg / m2 peroralno, dnevi 26-46 Konsolidacija DEX 10 mg / m2 peroralno, dnevi 1-5; Vindesine 3 mg / m2 i.v., prvi dan; MTX 1,5 g / m2 i.v. (24 h), 1. dan; Etopozid 250 mg / m2 i.v. (1 h) dnevi 4-5; Ara-C 2x 2 g / m2 i.v. (3 h, q 12 h), 5. dan Študija AJP01 Indukcija CP 1,2 g / m2 i.v. (3 h), 1. dan; Daunorubicin 60 mg / m2 i.v. (1 h), dnevi 1-3; Vincristin 1,3 mg / m2 i.v., 1., 8., 15., 21. dan; Prednizolon 60 mg / m2 / dan peroralno Konsolidacija Alternativni tečaj kemoterapije: kemoterapija z visokimi odmerki MTX 1 g / m2 i.v. (24 h), 1. dan in Ara-C 2 g / m2 i.v. (q 12 h), dnevi 2-3, za 4 cikle Vzdrževanje Videorekorder 1,3 g / m2 i.v., 1. dan; Prednizolon 60 mg / m2 peroralno, dnevi 1-5 Študija AUS01 Indukcijsko-konsolidacija Shema odmerjanja Hyper-CVAD: CP 300 mg / m2 i.v. (3 h, q 12 h), dnevi 1-3; Vincristin 2 mg i.v., 4., 11. dan; Doksorubicin 50 mg / m2 i.v. (24 h), 4. dan; DEX 40 mg / dan na dneve 1-4 in 11-14, izmenično z MTX 1 g / m2 i.v. (24 h), 1. dan, Ara-C 1 g / m2 i.v. (2 h, q 12 h), dnevi 2-3 (skupaj 8 ciklov) Vzdrževanje Videorekorder 2 mg i.v. enkrat na mesec 13 mesecev; Prednizolon 200 mg peroralno, 5 dni na mesec, 13 mesecev Vsi režimi zdravljenja vključujejo dajanje steroidov za profilakso osrednjega živčevja.
Ara-C: citarabin; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM & SUP2; 6: tenipozid; Videorekorder: vinkristina; IDA: idarubicin; i.v.: intravensko Konsolidacijski blok 1 (3 tedne) VP-16 (100 mg / m2 / dan, IV): dnevi 1-5 Ifosfamid (1,8 g / m2 / dan, IV): dnevi 1-5 MESNA (360 mg / m2 / odmerek 3 ure, x 8 odmerkov / dan, IV): dnevi 1-5 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dnevi 6-15 ali do ANC> 1500 po nadiru Methotrexate IT (prilagojeno starosti): ON 1. dan Trojna IT terapija (prilagojena starosti): 8., 15. dan Konsolidacijski blok 2 (3 tedne) Metotreksat (5 g / m2 24 ur, IV): 1. dan Leukovorin (75 mg / m2 pri 36 urah, IV; 15 mg / m2 IV ali PO q6h x 6 odmerkov) iii: 2. in 3. dan Trojna IT terapija (prilagojena starosti): 1. dan ARA-C (3 g / m2 / odmerek 12 ur x 4, IV): 2. in 3. dan G-CSF (5 mcg / kg, SC): dnevi 4-13 ali do ANC> 1500 po nadiru Blok 1 reindukcije (3 tedne) VCR (1,5 mg / m2 / dan, IV): 1., 8. in 15. dan DAUN (45 mg / m2 / dan bolus, IV): 1. in 2. dan CPM (250 mg / m2 / odmerek q12h x 4 odmerki, IV): 3. in 4. dan PEG-ASP (2500 IU / m2, IM): 4. dan G-CSF (5 mcg / kg, SC): dnevi 5-14 ali do ANC> 1500 po nadiru Trojna IT terapija (prilagojena starosti): 1. in 15. dan DEX (6 mg / m2 / dan, PO): dnevi 1-7 in 15-21 Blok 1 intenziviranja (9 tednov) Metotreksat (5 g / m2 24 ur, IV): 1. in 15. dan Leukovorin (75 mg / m2 pri 36 urah, IV; 15 mg / m2 IV ali PO q6h x 6 odmerkov) iii: 2., 3., 16. in 17. dan Trojna IT terapija (prilagojena starosti): 1. in 22. dan VP-16 (100 mg / m2 / dan, IV): dnevi 22-26 CPM (300 mg / m2 / dan, IV): dnevi 22-26 MESNA (150 mg / m2 / dan, IV): dnevi 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dnevi 27-36 ali do ANC> 1500 po nadiru ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): dnevi 43, 44 L-ASP (6000 IU / m2, IM): dan 44 Blok 2 reindukcije (3 tedne) VCR (1,5 mg / m2 / dan, IV): 1., 8. in 15. dan DAUN (45 mg / m2 / dan bolus, IV): 1. in 2. dan CPM (250 mg / m2 / odmerek 12 ur x 4 odmerki, iv): 3. in 4. dan PEG-ASP (2500 IU / m2, IM): 4. dan G-CSF (5 mcg / kg, SC): dnevi 5-14 ali do ANC> 1500 po nadiru Trojna IT terapija (prilagojena starosti): 1. in 15. dan DEX (6 mg / m2 / dan, PO): dnevi 1-7 in 15-21 Blok 2 intenziviranja (9 tednov) Metotreksat (5 g / m2 24 ur, IV): 1. in 15. dan Leukovorin (75 mg / m2 pri 36 urah, IV; 15 mg / m2 IV ali PO q6h x 6 odmerkov) iii: 2., 3., 16. in 17. dan Trojna IT terapija (prilagojena starosti): 1. in 22. dan VP-16 (100 mg / m2 / dan, IV): dnevi 22-26 CPM (300 mg / m2 / dan, IV): dnevi 22-26 MESNA (150 mg / m2 / dan, IV): dnevi 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dnevi 27-36 ali do ANC> 1500 po nadiru ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): dnevi 43, 44 L-ASP (6000 IU / m2, IM): dan 44 Vzdrževanje (8-tedenski cikli) Cikli 1-4 MTX (5 g / m2 24 ur, IV): 1. dan Leukovorin (75 mg / m2 pri 36 urah, IV; 15 mg / m2 IV ali PO q6h x 6 odmerkov) iii: 2. in 3. dan Trojna IT terapija (prilagojena starosti): 1., 29. dan VCR (1,5 mg / m2, IV): 1., 29. dan DEX (6 mg / m2 / dan PO): dnevi 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / dan, PO): dnevi 8-28 Metotreksat (20 mg / m2 / teden, PO): 8., 15., 22. dan VP-16 (100 mg / m2, IV): dnevi 29-33 CPM (300 mg / m2, IV): dnevi 29-33 MESEC IV dnevi 29-33 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dnevi 34-43 Vzdrževanje (8 -tedenski cikli) Cikel 5 Obsevanje lobanje (samo blok 5) 12 Gy v 8 frakcijah za vse bolnike, ki so pri diagnozi CNS1 in CNS2 18 Gy v 10 frakcijah za vse bolnike, ki so pri diagnozi CNS3 VCR (1,5 mg / m2 / dan, IV): 1., 29. dan DEX (6 mg / m2 / dan, PO): dnevi 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / dan, PO): dnevi 11-56 (zadržite 6-MP v 6-10 dneh obsevanja lobanje, ki se je začelo 1. dan cikla 5. Začnite s 6-MP prvi dan po zaključku obsevanje lobanje.) Metotreksat (20 mg / m2 / teden, PO): dnevi 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Vzdrževanje (8-tedenski cikli) Cikli 6-12 VCR (1,5 mg / m2 / dan, IV): 1., 29. dan DEX (6 mg / m2 / dan, PO): dnevi 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / dan, PO): dnevi 1-56
Metotreksat (20 mg / m2 / teden, PO): dnevi 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Najboljši odziv Vsi odmerki (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) Popoln odgovor 1 Delni odziv 98 Stabilna bolezen 23 Napredovanje bolezni 18 Ni vredno 5
Neznano 2 Merila tveganja Razred tveganja % bolnikov Št. Dogodkov / Št. bolnikov Razmerje celotne nevarnosti (95% IZ) * Vrednosti RFS (%) 12 mesecev 24 mesecev Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo ameriški Nacionalni inštitut za zdravje Bass 29,5 0/86 v primerjavi 2/90 N.S. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5 Vmesni 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94.8 97,8 vs. 89,5 Visok 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6 AFIP Zelo nizko 20,7 0/52 vs. 2/63 N.S. 100 vs. 98.1 100 vs. 93,0 Bass 25,0 2/70 proti 0/69 N.S. 100 vs. 100 97,8 vs. 100 Zmerno 24,6 2/70 proti 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73.3
Visok 29,7 16/84 proti 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56.1 79,9 vs. 41,5 RFS 12-mesečna skupina zdravljenja% (CI) 36-mesečna skupina zdravljenja% (CI) 12 mesecev 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 mesecev 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 mesecev 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 mesecev 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 mesecev 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) Preživetje 36 mesecev 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 mesecev 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 mesecev 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
05.2 "Farmakokinetične lastnosti
05.3 Predklinični podatki o varnosti
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
06.2 Nezdružljivost
06.3 Obdobje veljavnosti
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
11.0 ZA RADIOZDRAVILA POPOLNI PODATKI O DOSIMETRIJI INTERNEGA SEVANJA
12.0 ZA RADIOZDRAVILA, DODATNA PODROBNA NAVODILA O ZGODBENI PRIPRAVI IN NADZORU KAKOVOSTI