Zdravilne učinkovine: Denosumab
XGEVA 120 mg raztopina za injiciranje
Indikacije Zakaj se zdravilo Xgeva uporablja? Za kaj je to?
Zdravilo XGEVA vsebuje denosumab, beljakovino (monoklonsko protitelo), ki zmanjšuje uničenje kosti zaradi širjenja raka na kosti (kostne metastaze) ali velikanskega celičnega raka kosti.
Zdravilo XGEVA se uporablja pri odraslih z rakom za preprečevanje resnih zapletov, ki jih povzročajo kostne metastaze (npr. Zlom, pritisk na kostni mozeg ali potreba po radioterapiji ali operaciji). Zdravilo XGEVA se uporablja tudi za zdravljenje velikanskega celičnega raka kosti, ki ga ni mogoče zdraviti s kirurškim posegom ali kjer operacija ni najboljša možnost, pri odraslih in mladostnikih, katerih kosti so prenehale rasti.
Kontraindikacije Kadar zdravila Xgeva ne smete uporabljati
Ne uporabljajte zdravila XGEVA
- če ste alergični na denosumab ali katero koli sestavino zdravila XGEVA.
Vaš zdravstveni delavec vam ne bo dal zdravila XGEVA, če imate zelo nizko raven kalcija v krvi, ki ni bila zdravljena.
Vaš zdravstveni delavec vam ne bo dal zdravila XGEVA, če imate rane, ki se niso zacelile zaradi zobozdravstvene ali ustne operacije.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Xgeva
Dodatek kalcija in vitamina D.
Med zdravljenjem z zdravilom XGEVA morate jemati dodatke kalcija in vitamina D, razen če je raven kalcija v krvi visoka. Zdravnik se bo o tem pogovoril z vami. Če je raven kalcija v krvi nizka, se bo zdravnik morda odločil, da vam pred začetkom zdravljenja z zdravilom XGEVA dodeli dodatke kalcija.
Nizke ravni kalcija v krvi
Takoj obvestite svojega zdravnika, če med jemanjem zdravila XGEVA občutite mišične krče, trzanje ali krče in / ali odrevenelost ali mravljinčenje v prstih na rokah in nogah ali okoli ust in / ali epileptične napade, zmedenost ali izgubo zavesti. Morda imate nizko raven kalcija v krvi.
Povejte svojemu zdravniku, če imate ali ste kdaj imeli hude težave z ledvicami, okvaro ledvic ali če ste bili na dializi, saj lahko poveča tveganje za nizko raven kalcija v krvi, še posebej, če ne jemljete dodatkov kalcija.
Težave z usti, zobmi ali čeljustjo
Neželeni učinek, imenovan osteonekroza čeljusti (huda kostna degeneracija čeljusti), so pogosto poročali (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov) pri bolnikih, ki so prejemali injekcije XGEVA za bolezni, povezane z rakom.
Osteonekroza čeljusti se lahko pojavi tudi po prekinitvi zdravljenja.
Pomembno je, da poskusite preprečiti razvoj osteonekroze čeljusti, saj je to boleče stanje, ki ga je težko zdraviti. Da bi zmanjšali tveganje za nastanek osteonekroze čeljusti, morate sprejeti nekatere previdnostne ukrepe.
Pred zdravljenjem obvestite svojega zdravnika / medicinsko sestro (zdravstvenega delavca), če imate težave z usti ali zobmi. Zdravnik mora odložiti začetek zdravljenja, če imate v ustih rane, ki se niso zacelile zaradi zobozdravstvenih posegov ali ustne kirurgije.
Med zdravljenjem je treba vzdrževati dobro ustno higieno in redno obiskovati zobozdravnike. Če nosite proteze, se morate prepričati, da so pravilno vstavljeni.
Če se zdravite pri zobozdravniku ali nameravate opraviti zobozdravstveno operacijo (npr. Odstranitev zoba), obvestite svojega zobozdravnika in obvestite zobozdravnika, da se zdravite z zdravilom XGEVA.
Takoj se obrnite na svojega zdravnika in zobozdravnika, če opazite kakršne koli težave z usti ali zobmi, kot so nihanje zob, bolečina ali oteklina, ali če se rane v ustih ali izcedek ne zacelijo, saj so to lahko znaki osteonekroze spodnje čeljusti / maksile .
Bolniki, ki se zdravijo s kemoterapijo in / ali radioterapijo, jemljejo steroide ali antiangiogena zdravila (uporabljajo se za zdravljenje raka), so podvrženi zobozdravstveni operaciji, ne prejemajo rutinske zobozdravstvene oskrbe ali trpijo zaradi dlesni, so kadilci, lahko imajo večje tveganje za nastanek osteonekroze čeljusti .
Nenavadni zlomi stegenske kosti
Nekateri ljudje so med zdravljenjem z zdravilom XGEVA razvili nenavadne zlome stegnenice. Če se vam pojavijo nove ali nenavadne bolečine v kolku, dimljah ali stegnu, se posvetujte z zdravnikom.
Otroci in mladostniki
XGEVA ni priporočljiva za otroke in mladostnike, mlajše od 18 let, razen za mladostnike z velikanskim celičnim tumorjem kosti, katerih kosti so prenehale rasti. Uporaba zdravila XGEVA pri otrocih in mladostnikih z drugimi tumorji, ki so vdrli v kost, ni raziskana.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Xgeva
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete ali ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta. Zlasti je pomembno, da zdravniku poveste, če jemljete
- drugo zdravilo, ki vsebuje denosumab
- bisfosfonat.
Zdravila XGEVA ne smete jemati skupaj z drugimi zdravili, ki vsebujejo denosumab ali bisfosfonate
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Zdravila XGEVA pri nosečnicah niso preučevali. Pomembno je, da zdravniku poveste, če ste noseči, sumite ali nameravate zanositi. Če ste noseči, uporaba zdravila XGEVA ni priporočljiva.Ženske v rodni dobi morajo med jemanjem zdravila XGEVA in vsaj 5 mesecev po prekinitvi zdravljenja z zdravilom XGEVA uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Če med zdravljenjem z zdravilom XGEVA ali manj kot 5 mesecev po prekinitvi zdravljenja z zdravilom XGEVA zanosite, obvestite svojega zdravnika. Vabimo jo, da se vpiše v Amgenov program spremljanja nosečnosti. Podrobnosti o lokalnem predstavniku Amgena so navedene v poglavju 6 te brošure.
Ni znano, ali se XGEVA izloča v materino mleko. Pomembno je, da zdravniku poveste, če dojite ali nameravate dojiti. Zdravnik vam bo nato pomagal pri odločitvi, ali boste prenehali dojiti ali prenehati jemati zdravilo XGEVA, pri čemer bo upošteval korist dojenja za otroka in korist jemanja zdravila XGEVA za mater.
Če med jemanjem zdravila XGEVA dojite, obvestite svojega zdravnika. Vabimo jo, da se vpiše v Amgenov program spremljanja laktacije.Podrobnosti o lokalnem predstavniku Amgena so navedene v poglavju 6 te brošure.
Pred uporabo tega zdravila se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Zdravilo XGEVA nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Zdravilo XGEVA vsebuje sorbitol
Če vam je zdravnik povedal, da imate intoleranco za nekatere sladkorje, se pred uporabo tega zdravila posvetujte z zdravnikom, saj vsebuje sorbitol (E420).
Zdravilo XGEVA vsebuje natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 120 mg, torej v bistvu "brez natrija".
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Xgeva: odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila XGEVA je 120 mg enkrat na 4 tedne kot enkratna injekcija pod kožo (podkožno). Zdravilo XGEVA bodo injicirali v stegno, trebuh ali nadlakti.Če se zdravite zaradi velikanskega celičnega raka kosti, boste prejeli dodaten odmerek 1 teden in 2 tedna po prvem odmerku.
Zdravilo XGEVA je treba dajati pod odgovornostjo zdravstvenega delavca.
Ne pretresite pretirano.
Med zdravljenjem z zdravilom XGEVA morate jemati tudi dodatke kalcija in vitamina D. Zdravnik se bo o tem pogovoril z vami.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Xgeva
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Takoj obvestite svojega zdravnika, če med jemanjem zdravila XGEVA opazite katerega od teh simptomov:
- trzanje, trzanje, mišični krči, odrevenelost ali mravljinčenje v prstih na rokah in nogah ali okoli ust in / ali napadi, zmedenost ali izguba zavesti. Ti znaki lahko kažejo na nizko raven kalcija v krvi. Nizke ravni kalcija v krvi lahko povzročijo tudi spremembo srčnega ritma, imenovano podaljšanje QT, kar opazimo na elektrokardiografiji (EKG).
Takoj obvestite svojega zdravnika in zobozdravnika, če med zdravljenjem z zdravilom XGEVA ali po prekinitvi zdravljenja z zdravilom XGEVA opazite katerega od teh simptomov:
- bolečine v ustih in / ali čeljusti, otekanje ali neozdravljive rane v ustih ali čeljusti, izcedek, odrevenelost ali občutek teže v čeljusti ali nihanje zoba, saj lahko ti znaki kažejo na hudo kostno degeneracijo čeljusti ( osteonekroza).
Zelo pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov):
- bolečine v kosteh, sklepih in / ali mišicah, včasih hude,
- piskanje (dispneja),
- driska.
Pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):
- nizke ravni kalcija v krvi (hipokalciemija),
- nizke ravni fosfatov v krvi (hipofosfatemija),
- trajna bolečina in / ali nezdravljenje ran v ustih ali čeljusti (osteonekroza čeljusti),
- ekstrakcija zoba,
- prekomerno potenje.
Redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):
- alergijske reakcije (npr. piskanje ali težko dihanje; otekanje obraza, ustnic, jezika, grla ali drugih delov telesa; izpuščaj, srbenje ali koprivnica na koži). V redkih primerih so lahko alergijske reakcije hude.
- nova ali nenavadna bolečina v kolku, dimljah ali stegnu (to je lahko zgodnji znak možnega zloma stegenske kosti).
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali medicinsko sestro.To vključuje vse možne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. zagotovite več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in zadržanje
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na nalepki in škatli poleg oznake EXP. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.
Shranjujte v hladilniku (2 ° C - 8 ° C).
Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zaščito zdravila pred svetlobo.
Vialo lahko pred injiciranjem pustite iz hladilnika, da doseže sobno temperaturo (do 25 ° C). Tako bo injiciranje bolj udobno. Ko viala doseže sobno temperaturo (do 25 ° C), jo je treba uporabiti v 30 dneh.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Rok "> Druge informacije
Kaj vsebuje zdravilo XGEVA
- Zdravilna učinkovina je denosumab. Ena viala vsebuje 120 mg v 1,7 ml raztopine (kar ustreza 70 mg / ml).
- Pomožne snovi so ledeni ocetna kislina, natrijev hidroksid, sorbitol (E420) in voda za injekcije.
Opis izgleda XGEVA in vsebina pakiranja
XGEVA je raztopina za injiciranje v viali.
Vsako pakiranje vsebuje eno, tri ali štiri viale.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
XGEVA je bistra, brezbarvna do rahlo rumena raztopina. Lahko vsebuje sledi bistrih do belih delcev.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA -
XGEVA 120 MG raztopina za injiciranje
▼ Zdravilo je predmet dodatnega spremljanja. To bo omogočilo hitro identifikacijo novih varnostnih informacij. Zdravstvene delavce prosimo, da poročajo o vseh domnevnih neželenih učinkih. Za informacije o poročanju o neželenih učinkih glejte poglavje 4.8.
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA -
Ena viala vsebuje 120 mg denosumaba v 1,7 ml raztopine (70 mg / ml).
Denosumab je človeško monoklonsko protitelo tipa IgG2, proizvedeno v celični liniji sesalcev (CHO) s tehnologijo rekombinantne DNA.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Vsak 1,7 ml raztopine vsebuje 78 mg sorbitola (E420).
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA -
Raztopina za injiciranje (injiciranje).
Bistra, brezbarvna do rahlo rumena raztopina, ki lahko vsebuje sledi prosojnih do belih beljakovinskih delcev.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE -
04.1 Terapevtske indikacije -
Preprečevanje skeletnih dogodkov (patološki zlomi, radioterapija kosti, kompresija hrbtenjače ali operacija kosti) pri odraslih s kostnimi metastazami iz solidnih tumorjev.
Zdravljenje skeletno zrelih odraslih in mladostnikov z neresektabilnim velikanskim celičnim tumorjem ali pri katerih bi kirurška resekcija lahko povzročila hudo obolevnost.
04.2 Odmerjanje in način uporabe -
Zdravilo XGEVA je treba dajati pod odgovornostjo zdravstvenega delavca.
Odmerjanje
Pri vseh bolnikih, razen pri hiperkalciemiji, je treba dodati vsaj 500 mg kalcija in 400 ie vitamina D na dan (glejte poglavje 4.4).
Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom XGEVA, je treba dati navodilo za uporabo in opomnik za bolnika.
Preprečevanje skeletnih dogodkov pri odraslih s kostnimi metastazami iz solidnih tumorjev
Priporočeni odmerek je 120 mg, ki se daje kot enkratna podkožna injekcija enkrat na 4 tedne v stegno, trebuh ali nadlakti.
Ogromnocelični tumor kosti
Priporočeni odmerek zdravila XGEVA je 120 mg, ki se daje kot enkratna podkožna injekcija enkrat na 4 tedne v stegno, trebuh ali nadlakti, z dodatnimi odmerki 120 mg na 8. in 15. dan zdravljenja v prvem mesecu zdravljenja.
Bolniki v študiji faze II, ki so bili podvrženi popolni resekciji kostnega tumorja velikanskih celic, so bili po operaciji v skladu s protokolom študije zdravljeni še dodatnih 6 mesecev.
Bolnike z velikanskim celičnim rakom kosti je treba redno pregledovati, da se ugotovi, ali jim zdravljenje še koristi. bolniki po prekinitvi zdravljenja ne kažejo povratnega učinka.
Bolniki z okvaro ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavja 4.4 za priporočila o spremljanju ravni kalcija, 4.8 in 5.2).
Bolniki z okvaro jeter
Varnosti in učinkovitosti denosumaba pri bolnikih z okvaro jeter niso preučevali (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki (stari ≥ 65 let)
Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila XGEVA pri pediatričnih bolnikih (starost) nista bili ugotovljeni
XGEVA ni priporočljiva pri pediatričnih bolnikih (starost
Zdravljenje skeletno zrelih mladostnikov z neoperabilnim tumorjem velike celice kosti ali pri katerih bi kirurška resekcija lahko povzročila hudo obolevnost: odmerjanje je enako kot pri odraslih.
V študijah na živalih je bila inhibicija RANK / RANK liganda (RANKL) povezana z zaviranjem rasti kosti in neuspehom, te spremembe pa so bile po prekinitvi zaviranja RANKL delno reverzibilne (glejte odstavek 5.3).
Način dajanja
Za podkožno uporabo.
Za navodila o uporabi, ravnanju in odstranjevanju glejte poglavje 6.6.
04.3 Kontraindikacije -
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Huda, nezdravljena hipokalciemija (glejte poglavje 4.4).
Poškodbe, ki jih zobna ali ustna kirurgija ne zaceli.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi pri uporabi -
Dodatek kalcija in vitamina D.
Pomembno je, da vsi bolniki dobijo ustrezen vnos kalcija in vitamina D, razen v primeru hiperkalciemije (glejte poglavje 4.2).
Hipokalcemija
Pred obstoječo hipokalciemijo je treba popraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom XGEVA.
Med zdravljenjem z zdravilom XGEVA se lahko kadar koli pojavi hipokalciemija. V primeru suma na simptome hipokalciemije je treba pred začetnim odmerkom zdravila XGEVA spremljati koncentracijo kalcija v dveh tednih po začetnem odmerku (seznam simptomov glejte poglavje 4.8) . Med zdravljenjem je treba pri bolnikih z dejavniki tveganja za hipokalciemijo razmisliti o dodatnem spremljanju ravni kalcija ali na drugačen način glede na bolnikovo klinično stanje.
Bolnike je treba spodbujati, da poročajo o simptomih, ki kažejo na hipokalciemijo. Če se med dajanjem zdravila XGEVA razvije hipokalciemija, so potrebni dodatni dodatki kalcija in dodatno spremljanje.
Med uporabo v obdobju trženja so poročali o hudi simptomatski hipokalciemiji (vključno s smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.8), večina primerov se je pojavila v prvih tednih po začetku zdravljenja, lahko pa se pojavi tudi kasneje.
Ledvična okvara
Bolniki s hudo okvaro ledvic (dializa z očistkom kreatinina ima povečano tveganje za nastanek hipokalciemije. Tveganje za nastanek hipokalciemije in posledično zvišanje ravni obščitničnega hormona se povečuje z naraščajočo stopnjo okvare ledvic. Redno spremljanje ravni ledvične bolezni. Kalcij je še posebej pomemben pri ti bolniki.
Osteonekroza čeljusti (ONJ)
O ONJ so pogosto poročali pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo XGEVA (glejte poglavje 4.8).
Začetek zdravljenja / novo zdravljenje je treba odložiti pri bolnikih z neozdravljenimi, odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih.
Pri ocenjevanju bolnikovega tveganja za razvoj ONJ je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:
• jakost zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (tveganje je večje pri močnejših zdravilih), način dajanja (tveganje je večje pri parenteralni uporabi) in kumulativni odmerek terapije resorpcije kosti.
• tumor, sočasna obolenja (npr. Anemija, koagulopatije, okužbe), kajenje.
• sočasne terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, zaviralci angiogeneze, radioterapija v predelu glave in vratu.
• slaba ustna higiena, parodontalna bolezen, nepravilno vstavljene zobne proteze, že obstoječa zobna bolezen, invazivni zobozdravstveni posegi (npr.
Vse bolnike je treba spodbujati, da vzdržujejo dobro ustno higieno, redno obiskujejo zobozdravnike in nemudoma poročajo o kakršnih koli ustnih simptomih, kot so gibljivost zob, bolečina ali oteklina ali neozdravljenje ran v ustih ali prisotnost izločkov med zdravljenjem z zdravilom XGEVA . Med zdravljenjem je treba invazivne zobozdravstvene posege izvesti šele po skrbnem premisleku in se jim izogibati v neposredni bližini dajanja zdravila XGEVA.
Zdravljenje bolnikov, pri katerih se razvije ONJ, mora potekati v tesnem sodelovanju med zdravnikom, ki se zdravi, in zobozdravnikom ali maksilofacialnim kirurgom, ki ima izkušnje z zdravljenjem ONJ. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom XGEVA, dokler se stanje ne odpravi in po možnosti ublaži dejavnike tveganja, ki so prispevali k njegovemu nastopu.
Atipični zlomi stegnenice
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom XGEVA, so poročali o primerih atipičnih zlomov stegnenice (glejte poglavje 4.8). Atipični zlomi stegnenice se lahko pojavijo z minimalno ali brez poškodb v subtrohanteričnih in diafiznih predelih stegnenice. Za te dogodke so značilne posebne radiografske ugotovitve. O atipičnih zlomih stegnenice so poročali tudi pri bolnikih z nekaterimi sočasnimi boleznimi (npr. Pomanjkanjem vitamina D, revmatoidnim artritisom, hipofosfatazijo) in pri uporabi nekaterih zdravil (npr. Bisfosfonatov, glukokortikoidov, zaviralcev protonske črpalke). Ti dogodki so se pojavili tudi v odsotnosti antiresorptivne terapije. Podobni zlomi, o katerih so poročali v povezavi z uporabo bisfosfonata, so pogosto dvostranski; zato je treba pri bolnikih, zdravljenih z denosumabom, ki so utrpeli zlom stegnenice, oceniti kontralateralno stegnenico. Pri bolnikih s sumom na atipičen zlom stegnenice je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z XGEVA, čaka na oceno bolnika na podlagi individualne analize koristi / tveganja.Med zdravljenjem z zdravilom XGEVA je treba bolnikom svetovati, naj poročajo o novih ali nenavadnih bolečinah v stegnu, kolku ali v dimljah. Bolnike s takšnimi simptomi je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.
Bolniki z rastočim skeletnim sistemom
XGEVA ni priporočljiva pri bolnikih z rastočim skeletnim sistemom (glejte poglavje 4.2). Po tednih do mesecih prekinitve zdravljenja so poročali o klinično pomembni hiperkalciemiji pri bolnikih z rastočim skeletnim sistemom.
Drugi
Bolnikov, ki se zdravijo z zdravilom XGEVA, ne smemo zdraviti hkrati z drugimi zdravili, ki vsebujejo denosumab (za indikacije osteoporoze).
Bolnikov, ki se zdravijo z zdravilom XGEVA, ne smemo zdraviti hkrati z bisfosfonati.
Ogromnocelična tumorska degeneracija kosti do maligne bolezni ali metastatsko napredovanje bolezni sta redka in predstavljata znano tveganje pri bolnikih z ogromnoceličnim tumorjem kosti. Bolnike je treba spremljati glede radioloških znakov malignosti, nove radiolucentnosti ali osteolize. Razpoložljivi klinični podatki ne kažejo na povečano tveganje za nastanek malignosti pri bolnikih z velikanskim celičnim tumorjem kosti, zdravljenih z zdravilom XGEVA.
Opozorila za pomožne snovi
Zdravilo XGEVA vsebuje sorbitol. Bolniki z redkimi dednimi intolerancami za fruktozo ne smejo jemati zdravila XGEVA.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 120 mg, torej v bistvu "brez natrija".
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij -
Študije interakcij niso bile izvedene.
V kliničnih študijah so zdravilo XGEVA dajali v kombinaciji s standardnimi protitumorskimi zdravili in pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z bisfosfonati. Zaradi hormonske terapije in / ali sočasne kemoterapije ali predhodne intravenske uporabe bisfosfonatov ni bilo klinično pomembnih sprememb najnižje koncentracije v serumu in farmakodinamike denosumaba (N-telopeptid, prilagojen kreatininu v urinu, uNTx / Cr).
04.6 Nosečnost in dojenje -
Nosečnost
Ni ustreznih podatkov o uporabi zdravila XGEVA pri nosečnicah. Reproduktivna toksičnost je bila dokazana v študiji pri opicah cynomolgus z denosumabom med nosečnostjo z AUC 12 -kratno od odmerka pri človeku (glejte poglavje 5.3.).
Uporaba zdravila XGEVA ni priporočljiva pri nosečnicah in ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo visoko učinkovitih kontraceptivov. Ženskam je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom XGEVA in vsaj 5 mesecev po zdravljenju ne zanosijo. XGEVA bo verjetno največja v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti, saj se monoklonska protitelesa med nosečnostjo linearno prenašajo skozi posteljico, največja količina pa se prenese v tretjem trimesečju nosečnosti.
Čas hranjenja
Ni znano, ali se denosumab izloča v materino mleko. Študije na izločenih miših kažejo, da bi lahko odsotnost RANKL med nosečnostjo vplivala na zorenje mlečne žleze, kar bi povzročilo poslabšanje laktacije po porodu (glejte poglavje 5.3). Ob upoštevanju koristi dojenja za novorojenčka / dojenčka in koristi zdravljenja z zdravilom XGEVA za žensko je treba sprejeti odločitev, ali se vzdržati dojenja ali zdravljenja z zdravilom XGEVA.
Plodnost
Podatkov o učinkih denosumaba na plodnost pri ljudeh ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji -
Zdravilo XGEVA nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
04.8 Neželeni učinki -
Povzetek varnostnega profila
Splošni varnostni profil je skladen za vse odobrene indikacije.
Po uporabi zdravila XGEVA so večinoma v prvih 2 tednih poročali o hipokalciemiji. Hipokalciemija je lahko huda in simptomatska (glejte poglavje 4.8 - opis izbranih neželenih učinkov). Zmanjšanje koncentracije kalcija v serumu se običajno ustrezno obvladuje z dodatkom kalcija in vitamina D. Najpogostejši neželeni učinki zdravila XGEVA so mišično -skeletne bolečine.
Varnost zdravila XGEVA so ocenjevali na podlagi:
• 5.931 bolnikov z napredovalim rakom, ki vključujejo kosti, v aktivnih kontroliranih kliničnih preskušanjih, ki ocenjujejo učinkovitost in varnost zdravila XGEVA v primerjavi z zoledronsko kislino pri preprečevanju dogodkov, povezanih s skeletom.
• 523 bolnikov z velikanskim celičnim tumorjem kosti v kliničnem preskušanju z eno roko za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila XGEVA.
Neželeni učinki, ugotovljeni v teh kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja, so predstavljeni v preglednici 1.
Tabela neželenih učinkov
Za razvrstitev neželenih učinkov na podlagi stopnje pojavnosti v treh kliničnih študijah faze III in dveh fazi II je bila uporabljena naslednja konvencija (glej tabelo 1): zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1 /100,
Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z napredovalim rakom, ki vključujejo kostni ali velikanski celični rak kosti
¹ Glejte poglavje Opis izbranih neželenih učinkov
² Glejte poglavje Druge posebne populacije
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipokalcemija
V treh aktivno nadzorovanih kliničnih preskušanjih faze III pri bolnikih z napredovalim rakom kosti, so o hipokalciemiji poročali pri 9,6% bolnikov, zdravljenih z zdravilom XGEVA, in 5,0% bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino.
Zmanjšanje koncentracije kalcija v serumu 3 je bilo ugotovljeno pri 2,5% bolnikov, zdravljenih z zdravilom XGEVA, in pri 1,2% bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino. bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino (glejte poglavje 4.4).
V dveh kliničnih preskušanjih faze II z eno roko pri bolnikih z ogromnoceličnim tumorjem kosti so pri 5,7% bolnikov poročali o hipokalciemiji. Noben od neželenih učinkov ni bil ocenjen kot resen.
Med uporabo v obdobju trženja so poročali o hudi simptomatski hipokalciemiji (vključno s smrtnimi primeri), večina primerov se je pojavila v prvih nekaj tednih po začetku zdravljenja. Primeri kliničnih manifestacij hude simptomatske hipokalciemije so podaljšanje intervala QT, tetanija, epileptični napadi in spremenjeno duševno stanje (vključno s komo) (glejte poglavje 4.4). Simptomi hipokalciemije v kliničnih preskušanjih so vključevali parestezijo ali otrplost mišic, trzanje, mišične krče in krče.
Osteonekroza čeljusti (ONJ)
V kliničnih preskušanjih je bila incidenca ONJ večja pri daljšem trajanju izpostavljenosti; ONJ so diagnosticirali tudi po koncu zdravljenja z zdravilom XGEVA, pri čemer se je večina primerov pojavila v 5 mesecih po zadnjem odmerku. Bolniki z anamnezo ONJ ali osteomielitisa spodnje čeljusti / maksile, z aktivnim zobnim ali mandibularnim / maksilarnim vnetjem, ki zahteva operacijo, izid nerešene zobozdravstvene / ustne kirurgije, ali bolniki, pri katerih so bili načrtovani invazivni zobozdravstveni posegi, so bili izključeni iz kliničnih preskušanj.
V primarnih fazah zdravljenja treh aktivno nadzorovanih kliničnih preskušanj III. Faze pri bolnikih z napredovalim rakom na kosteh je bil ONJ potrjen pri 1,8% bolnikov, zdravljenih z zdravilom XGEVA (mediana izpostavljenosti 12, 0 mesecev; razpon 0,1 - 40,5) in pri 1,3 % bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino. Klinične značilnosti teh primerov so bile med skupinami zdravljenja podobne. Med bolniki s potrjenim ONJ je večina (81% v obeh skupinah zdravljenja) v preteklosti imela odstranjevanje zob, slabo ustno higieno in / ali uporabo naramnic Večina preiskovancev je prejemala ali prejemala kemoterapijo.
Klinične študije pri bolnikih z rakom dojke ali prostate so vključevale podaljšano fazo zdravljenja z zdravilom XGEVA (mediana celotne izpostavljenosti 14,9 mesecev; razpon 0,1 - 67,2). ONJ je bil v podaljšani fazi zdravljenja potrjen pri 6,9% bolnikov z rakom dojke in rakom prostate.
Skupna potrjena incidenca ONJ, prilagojena za bolnikovo leto, je bila v prvem letu zdravljenja 1,1%, v drugem letu 3,7% in v naslednjih letih 4,6%. Mediana časa do začetka ONJ je bila 20,6 meseca (razpon: 4 - 53).
V dveh kliničnih preskušanjih faze II z eno roko pri bolnikih z velikanskim celičnim tumorjem kosti se je ONJ pojavil pri 2,3% (12 od 523) bolnikov, zdravljenih z zdravilom XGEVA (mediana celotne izpostavljenosti 20,3 meseca; razpon: 0-83,4). Incidenca ONJ, prilagojena za bolnikovo leto, je bila v prvem letu zdravljenja 0,2%, v drugem letu pa 1,7%. Mediana časa do začetka ONJ je bila 19,4 meseca (razpon: 11-40). Glede na trajanje izpostavljenosti ni dovolj podatkov za bolnike z GCTB, da bi ocenili tveganje za ONJ, daljše od 2 let.
V klinični študiji faze III so pri bolnikih z nemetastatskim rakom prostate (populacija bolnikov, pri katerih XGEVA ni indicirana), z "daljšo izpostavljenostjo zdravljenju (do 7 let), potrdili incidenco ONJ, popravljeno na bolnika- leto je bilo 1,1% v prvem letu zdravljenja, 3,0% v drugem letu in 7,1% v naslednjih letih.
Preobčutljivostne reakcije na zdravilo
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo XGEVA med postmarketinško uporabo, so poročali o preobčutljivostnih dogodkih, vključno z redkimi anafilaktičnimi reakcijami.
Atipični zlomi stegnenice
V programu kliničnega razvoja so pri bolnikih, zdravljenih z denosumabom, redko poročali o atipičnih zlomih stegnenice (glejte poglavje 4.4).
Mišično -skeletne bolečine
V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom XGEVA, poročali o mišično-skeletnih bolečinah, vključno s hudimi.
Pediatrična populacija
Zdravilo XGEVA so preučevali v odprti klinični študiji, v katero je bilo vključenih 18 skeletno zrelih mladostnikov z ogromnoceličnim tumorjem kosti. Na podlagi teh omejenih podatkov je profil neželenih učinkov podoben kot pri odraslih.
Druge posebne populacije
Ledvična okvara
V klinični študiji pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (dodatek očistka kreatinina s kalcijem. Tveganje za nastanek hipokalciemije med zdravljenjem z zdravilom XGEVA je večje s povečanjem stopnje okvare ledvic. V klinični študiji pri bolnikih brez raka. V napredovali fazi 19 % bolnikov s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina
Naknadno zvišanje ravni obščitničnih hormonov so opazili tudi pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali na dializi, zdravljenih z zdravilom XGEVA. Spremljanje ravni kalcija in ustreznega dodajanja kalcija in vitamina D je še posebej pomembno pri bolnikih z okvaro ledvic (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Zdravstvene delavce prosimo, da o vsakem sumu na neželene učinke poročajo prek nacionalnega sistema za poročanje (Italijanska agencija za zdravila - Spletno mesto: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / managerji).
04.9 Preveliko odmerjanje -
V kliničnih študijah niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja. V kliničnih preskušanjih so zdravilo XGEVA dajali v odmerkih do 180 mg vsake 4 tedne in 120 mg na teden 3 tedne.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI -
05.1 "Farmakodinamične lastnosti -
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje bolezni kosti - Druga zdravila, ki vplivajo na strukturo kosti in mineralizacijo, oznaka ATC: M05BX04
Mehanizem delovanja
RANKL je protein in je na voljo v transmembranski ali topni obliki. RANKL je bistven za nastanek, delovanje in preživetje osteoklastov, edine vrste celic, ki je odgovorna za resorpcijo kosti.Povečana osteoklastična aktivnost, ki jo stimulira RANKL, je ključni posrednik pri uničenju kosti pri metastatski kostni bolezni in pri multiplem mielomu. Denosumab je človeško monoklonsko protitelo (IgG2), ki z visoko afiniteto in specifičnostjo cilja in veže RANKL ter preprečuje pojav interakcije RANKL / RANK, s čimer se zmanjšuje število in funkcija osteoklastov, kar ima za posledico zmanjšano resorpcijo kosti in uničenje kosti zaradi raka .
Za velikanske celične tumorje kosti so značilne neoplastične stromalne celice, ki izražajo RANK ligand, in osteoklastom podobne velikanske celice, ki izražajo RANK. Pri bolnikih z velikanskim celičnim kostnim rakom se denosumab veže na ligand RANK, pri čemer se znatno zmanjša ali odpravi z osteoklastom podobnim velikanske celice. Posledično se zmanjša osteoliza in proliferativno stromo tumorja nadomesti nova kost z gosto, neproliferativno, diferencirano strukturo.
Farmakodinamični učinki
V kliničnih študijah druge faze pri bolnikih z napredovalim stadijem raka, ki vključujejo kosti, je podkožno (sc) dajanje zdravila XGEVA vsake 4 tedne ali vsakih 12 tednov povzročilo hitro zmanjšanje markerjev kostne resorpcije (uNTx / Cr, serumski CTx), pri čemer se je mediana znižala za približno 80% za uNTx / Cr v enem tednu, ne glede na predhodno zdravljenje z bisfosfonati ali izhodiščno raven uNTx / Cr. V kliničnih študijah faze III so po 3 mesecih zdravljenja ohranili mediano zmanjšanje uNTx / Cr za približno 80% pri 2 075 bolnikih z napredovalim rakom, zdravljenih z zdravilom XGEVA, ki še niso bili zdravljeni z IV bisfosfonata.
Imunogenost
V kliničnih študijah niso opazili nevtralizirajočih protiteles proti XGEVA. Na podlagi rezultatov občutljivega imunskega testa je bilo manj kot 1% bolnikov, zdravljenih z denosumabom do 3 leta, pozitivno na nevtralizirajoča protitelesa brez dokazov o spremenjenem farmakokinetičnem, toksikološkem ali kliničnem profilu odziva.
Klinična učinkovitost pri bolnikih s kostnimi metastazami iz solidnih tumorjev
Učinkovitost in varnost XGEVA 120 mg enkrat na dan, dane vsake 4 tedne, ali 4 mg zoledronske kisline intravensko (s prilagoditvijo odmerka za zmanjšano ledvično funkcijo), ki so ga dajali vsake 4 tedne, so primerjali v treh randomiziranih, dvojno slepih, aktivno nadzorovanih študijah pri bolnikih, ki niso prejemali IV bisfosfonata, in z napredovalim rakom z vpletenostjo kosti: odrasli bolniki z rakom dojke ( študija 1), drugi solidni tumorji ali multipli mielom (študija 2) in rak prostate, odporen na kastracijo (študija 3). aktivni zobni ali mandibularni / maksilarni kirurški poseg, nerešeno zobno / ustno stanje po operaciji ali pacienti, načrtovani za invazivne zobozdravnike postopki niso bili primerni za vpis v te študije. Primarne in sekundarne končne točke so ocenile pojav enega ali več dogodkov, povezanih s skeletom. .
Zdravilo XGEVA je zmanjšalo tveganje za razvoj SRE in razvoj več (prvih in naslednjih) SRE pri bolnikih s kostnimi metastazami solidnih tumorjev (glejte preglednico 2).
Preglednica 2: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z napredovalim rakom, ki vključuje kosti
NR = ni doseženo; NA = ni na voljo; HCM = maligna hiperkalcemija; SMR = stopnja obolevnosti okostja; HR = razmerje nevarnosti; RRR = zmanjšanje relativnega tveganja † Za študije 1, 2 in 3 so predstavljene prilagojene vrednosti p (končne točke: prva SRE ter prva in naslednja SRE); * Vključuje vse okostne dogodke skozi čas; upoštevajo se le dogodki, ki so se zgodili ≥ 21 dni po prejšnjem dogodku.
** Vključno z NSCLC, rakom ledvic, kolorektalnim rakom, drobnoceličnim rakom pljuč, rakom mehurja, rakom glave in vratu, rakom prebavil / genitourinarnega sistema in drugimi vrstami raka, razen raka dojke in prostate
Napredovanje bolezni in splošno preživetje
Napredovanje bolezni je bilo med XGEVA in zoledronsko kislino v vseh treh študijah in v kombinirani vnaprej določeni analizi vseh treh študij podobno.
V vseh treh študijah je bilo splošno preživetje med zdravilom XGEVA in zoledronsko kislino uravnoteženo pri bolnikih z napredovalim rakom, ki vključuje kosti: bolniki z rakom dojke (razmerje nevarnosti in 95% IZ: 0,95 [0,81–1,11]), bolniki z rakom prostate (razmerje nevarnosti in 95 % IZ: 1,03 [0,91-1,17]) in bolniki z drugimi solidnimi tumorji ali multiplim mielomom (razmerje nevarnosti in 95% IZ: 0,95 [0,83– 1,08]). V post-hoc analizi študije 2 (bolniki z drugimi trdnimi tumorji ali multiplim mielomom) smo pregledali celotno preživetje za tri vrste tumorjev, ki se uporabljajo za stratifikacijo (nedrobnocelični pljučni rak, multipli mielom in več). za XGEVA pri nedrobnoceličnem pljučnem raku (razmerje nevarnosti [95% IZ] 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), večje za zoledronsko kislino pri multipli mielomi (razmerje nevarnosti [95% IZ] 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) in podobno za XGEVA in zoledronsko kislino pri drugih vrstah tumorjev (razmerje nevarnosti [95% IZ] 1,08 [0,90-1,30]; n = 894). Prognostični dejavniki in antineoplastična zdravljenja v tej študiji niso bili preverjeni. V kombinirani vnaprej določeni analizi študij 1, 2 in 3 je bilo skupno preživetje med XGEVA in zoledronsko kislino podobno (razmerje nevarnosti in 95% IZ: 0,99 [0,91–1,07]).
Učinki na bolečino
Čas do izboljšanja bolečine (tj. 2-točkovno zmanjšanje od izhodišča, pri najnižji oceni bolečine BPI-SF) je bil v vsaki študiji in integriranih analizah podoben za denosumab in zoledronsko kislino. V "post-hoc analizi združenega nabora podatkov je bil mediani čas do poslabšanja bolečine (> 4 točke pri oceni bolečine najhujše jakosti) pri bolnikih z blago ali brez bolečine na začetku za XGEVA zakasnjen v primerjavi z" zoledronsko kislino (198 v primerjavi 143 dni) (p = 0,0002).
Klinična učinkovitost pri skeletno zrelih odraslih in mladostnikih z velikanskim kostnim tumorjem
Varnost in učinkovitost zdravila XGEVA so preučevali v dveh odprtih kliničnih preskušanjih faze II z eno roko (študiji 4 in 5), v katerih je bilo vključenih 529 bolnikov z neoperabilnim ali neresektabilnim kostnim tumorjem velikanskih celic, kar bi pomenilo hudo operacijo. obolevnost.
Študija 4 je vključevala 37 odraslih bolnikov s histološko potrjenim neresektabilnim tumorjem velike celice kosti ali ponavljajočim se tumorjem velikanskih celic kosti. Merila odziva so vključevala odstranitev velikanskih celic na histopatološki podlagi ali odsotnost napredovanja na radiografski podlagi.
Od 35 bolnikov, vključenih v analizo učinkovitosti, se je 85,7% (95% IZ: 69,7-95,2) odzvalo na zdravljenje z zdravilom XGEVA. Na zdravljenje se je odzvalo vseh 20 bolnikov (100%), ki so bili podvrženi histološki oceni. Pri preostalih 15 bolnikih 10 (67%) radioloških poročil ni pokazalo napredovanja ciljne lezije.
V študijo 5 je bilo vključenih 507 skeletno zrelih odraslih ali mladostnikov z velikanskim celičnim tumorjem kosti in dokazi o merljivi aktivni bolezni.
V kohorti 1 (bolniki z neoperabilno boleznijo) mediana časa do napredovanja bolezni ni bila dosežena, 21 od 258 zdravljenih bolnikov je napredovalo. V kohorti 2 (bolniki z resektabilno boleznijo, vendar pri katerih je bila načrtovana operacija povezana s hudo obolevnostjo) 209. od 228 ocenjenih bolnikov, zdravljenih z zdravilom XGEVA, v 6. mesecu ni bil operiran. Na splošno je bilo pri 225 bolnikih, pri katerih je šlo za tumor velikanske celice načrtovan je bil kirurški poseg (razen le metastaz v pljučih), 109 ni bilo operiranih, 84 pa manj invazivnih posegov, kot je bilo načrtovano na začetku. Mediana časa do operacije je bila 261 dni.
Neodvisen retrospektivni pregled podatkov radiološkega slikanja je bil opravljen pri vključitvi 305 bolnikov v študiji 4 in 5. Sto devetdeset je imelo ocenjen odziv vsaj enkrat in so bili vključeni v analizo (tabela 3). Na splošno je XGEVA dosegla objektivne odzive pri 71,6% bolnikov (95% IZ: 64,6-77,9) (preglednica 3), ocenjenih z različnimi metodologijami, pri čemer je bila večina odzivov opredeljena kot zmanjšanje aktivnosti fluorodeoksiglukoze PET ali povečanje gostote, izmerjeno s CT / HU, le 25,1% bolnikov je imelo odziv po RECIST-u. Mediana časa do odziva je bila 3,1 meseca (95% IZ: 2,89-3, 65) Mediano trajanje odziva ni bilo mogoče oceniti (štirje bolniki so imeli po objektivnem odzivu napredovanje bolezni. ) Pri 190 preiskovancih, pri katerih je bilo mogoče oceniti objektivni odziv tumorja, je bilo 55 oseb z GCTB operiranih, od katerih je 40 opravilo popolno resekcijo.
Preglednica 3: Objektivni odziv na zdravljenje pri bolnikih z velikanskim celičnim rakom kosti
¹ CI = Natančen interval zaupanja
² RECIST 1.1: spremenjena merila za oceno odziva pri solidnih tumorjih za oceno tumorske mase s pomočjo računalniške aksialne tomografije (CT) ali slikanja z magnetno resonanco (MRI).
³ EORTC: spremenjena merila Evropske organizacije za raziskave in zdravljenje raka za oceno presnovnega odziva z uporabo pozitronske emisijske tomografije s fluoridesoksiglukozo (FDG-PET).
4 Gostota / velikost: Choi Obratno spremenjena merila za oceno velikosti in gostote tumorja z uporabo Hounsfieldovih enot na podlagi CT / MRI.
Učinek na bolečino
Ob vključitvi 282 bolnikov, v študiji 5 kombiniranih kohorti 1 in 2, so pri 31,4% ogroženih bolnikov (npr. Pri tistih, ki so imeli najhujšo bolečino) poročali o klinično pomembnem zmanjšanju najhujše bolečine (npr. ≥ 2 točki zmanjšanja od izhodišča) ocena ≥ 2 na izhodišču) v enem tednu zdravljenja in ≥ 50% v 5. tednu. Ta izboljšanja bolečine so ostala v naslednjih ocenah nespremenjena. , kjer je 74,8% bolnikov poročalo o zmerni ali neuporabi analgetikov (npr. analgetična ocena ≤ 2), 25,2% bolnikov pa je uporabljalo močne opioide (npr. analgetična ocena 3 do 7).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila se je odpovedala obveznosti predložitve rezultatov študij z zdravilom XGEVA v vseh podskupinah pediatrične populacije za preprečevanje s skeletom povezanih dogodkov pri bolnikih s kostnimi metastazami in v podskupinah pediatrične populacije, mlajše od 12 let, za zdravljenje celični tumor kosti (za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2).
V študiji 5 je bilo zdravilo XGEVA ocenjeno v podskupini 18 mladostnikov (starih od 13 do 17 let) z velikanskim celičnim tumorjem kosti, ki je dosegel zrelost okostja, opredeljeno kot vsaj ena zrela dolga kost (npr. Nadlahtnica z zaprto zaprto epifizno rastjo ploščico nadlahtnice) in telesno težo ≥ 45 kg. Objektivni odziv so opazili pri štirih od šestih mladostnikov, ki jih je bilo mogoče oceniti, v vmesni analizi študije 5. Ocena enega raziskovalca je poročala, da je imelo vseh 18 mladostnikov najboljši stabilni ali superiorni odziv na bolezen (popoln odziv pri 2 bolnikih, delni odziv pri 8 bolnikih in stabilnost bolezni pri 8 bolnikih). Evropska agencija za zdravila je odložila obveznost predložitve končnih rezultatov te študije.
05.2 "Farmakokinetične lastnosti -
Absorpcija
Po subkutani uporabi je bila biološka uporabnost 62%.
Biotransformacija
Denosumab je sestavljen izključno iz aminokislin in ogljikovih hidratov, kot so nativni imunoglobulini, in je malo verjetno, da se izloči z jetrnimi presnovnimi mehanizmi. Pričakuje se, da bodo presnova in izločanje zdravil sledili poti očistka imunoglobulina, tj. Razgradnji v majhne peptide in posamezne aminokisline.
Odprava
Pri preiskovancih z napredovalim rakom, ki so prejemali večkratne odmerke po 120 mg vsake 4 tedne, so opazili približno 2-kratno kopičenje serumskih koncentracij denosumaba in stanje dinamičnega ravnovesja dosegli v 6 mesecih; to je skladno s časovno neodvisno farmakokinetiko. Pri osebah z velikanskim celičnim tumorjem kosti, ki so prejemale 120 mg vsake 4 tedne s polnilnim odmerkom 8. in 15. dan, so bile ravni v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene v prvem mesecu zdravljenja. 9%.Pri preiskovancih, ki so prenehali jemati 120 mg vsake 4 tedne, je bil povprečni razpolovni čas 28 dni (razpon: 14-55 dni).
Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnih sprememb v sistemski izpostavljenosti denosumabu v stanju dinamičnega ravnovesja glede na starost (18–87 let), raso / etnično skupino (proučevali so bili črni, latinskoameriški, azijski in beli subjekti.), Spol ali vrsto trdnega tumorja. . Povečanje telesne mase je bilo povezano z zmanjšanjem sistemske izpostavljenosti in obratno. Spremembe niso bile klinično pomembne, saj so bili farmakodinamični učinki, ki temeljijo na označevalcih preoblikovanja kosti, konstantni v širokem razponu telesne mase.
Linearnost / nelinearnost
Denosumab je imel pri različnih ravneh odmerkov nelinearno farmakokinetiko, pri odmerkih 60 mg (ali 1 mg / kg) in več pa je imel izpostavljenost približno sorazmerno povečanju izpostavljenosti. Nelinearnost je verjetno posledica mehanizma izločanja. Nasičena posredovana tarča, pomembno pri nizkih koncentracijah.
Ledvična okvara
V študijah z denosumabom (60 mg, n = 55 in 120 mg, n = 32) pri bolnikih brez napredovalega raka, vendar z različnimi stopnjami delovanja ledvic, vključno z bolniki na dializi, stopnja okvare ledvic ni vplivala na farmakokinetiko denosumaba; zato pri ledvični okvari prilagajanje odmerka ni potrebno. Ledvični nadzor pri prejemu zdravila XGEVA ni potreben.
Okvara jeter
Posebnih študij pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter niso izvedli. Na splošno se monoklonska protitelesa ne odstranijo s presnovo v jetrih. Pričakuje se, da okvarjeno delovanje jeter ne vpliva na farmakokinetiko denosumaba.
Upokojenci
Na splošno niso opazili nobenih razlik v varnosti in učinkovitosti pri geriatričnih bolnikih in mlajših bolnikih. je potrebna pri starejših bolnikih.
Pediatrična populacija
Farmakokinetični profil pri pediatrični populaciji ni bil ovrednoten.
05.3 Predklinični podatki o varnosti -
Ker je biološka aktivnost denosumaba pri živalih specifična za primate razen človeka, so bile za oceno farmakodinamičnih lastnosti denosumaba pri modelih glodalcev uporabljene ocene gensko spremenjenih (izločenih) miši ali uporaba drugih bioloških zaviralcev poti. , kot sta OPG-Fc in RANK-Fc.
Pri mišjih modelih kostnih metastaz pri človeškem raku dojke, pozitivnih in negativnih estrogenskih receptorjih, raku prostate in nedrobnoceličnem pljučnem raku je OPG-Fc zmanjšal osteolitične, osteoblastične in osteolitične / osteoblastne lezije, upočasnil nastanek kostnih metastaz de novo in zmanjšala rast tumorja skeletnega sistema. V teh modelih, ko je bil OPG-Fc kombiniran s hormonsko terapijo (tamoksifen) ali kemoterapijo (docetaksel), je bila ugotovljena "nadaljnja inhibicija rasti tumorja skeletnega sistema. pri raku dojke in prostati" oziroma pljučnega raka. V mišjem modelu indukcije raka dojke je RANK-Fc zmanjšal hormonsko povzročeno proliferacijo v epiteliju dojke in upočasnil nastanek tumorja.
Standardni testi za raziskovanje potencialne genotoksičnosti denosumaba niso bili izvedeni, saj ti testi niso pomembni za to molekulo. Vendar glede na njegove značilnosti denosumab verjetno ne bo imel genotoksičnega potenciala.
Karcinogeni potencial denosumaba v dolgotrajnih študijah na živalih ni bil ocenjen.
V študijah toksičnosti pri enkratnih in ponavljajočih se odmerkih pri opicah cynomolgus odmerki denosumaba, ki so povzročili "sistemsko izpostavljenost 2,7 do 15 -krat večji od priporočenega odmerka pri ljudeh, niso vplivali na kardiovaskularno fiziologijo, plodnost samcev ali produkt strupenosti za določene organe.
V študiji pri opicah cynosolgus z več odmerki denosumaba v obdobju, enakovrednem prvemu trimesečju nosečnosti, odmerki denosumaba, ki so povzročili 9-kratno sistemsko izpostavljenost priporočenega odmerka za človeka, niso povzročili strupenosti za mater ali škodovali plodu pri obdobje, ki je enako prvemu trimesečju; vendar fetalne bezgavke niso bile pregledane.
V drugi študiji opic cynomolgus, ki so med nosečnostjo prejemale denosumab, je pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila dvakrat večja od odmerka za človeka, prišlo do povečanja mrtvorojenosti in postnatalne umrljivosti; nenormalna rast kosti, kar je povzročilo zmanjšanje trdnosti kosti, zmanjšano hematopoezo in zobno nepravilnost; odsotnost perifernih bezgavk; in zmanjšano rast novorojenčkov. Raven odmerka, ki bi lahko bila negativna za reproduktivne učinke, ni bila ugotovljena. Po 6 mesecih po rojstvu so se spremembe v kosteh okrevale in niso vplivale na izbruh zob, vendar so učinki na bezgavke in zobno nepravilnost obstajali, opazili pa so jih pri eni minimalni do zmerni mineralizaciji v več tkivih (zdravljenje korelacija negotova) Ni bilo dokazov o škodi pri materi pred porodom. Neželeni učinki pri materi so se med porodom pojavljali redko. Razvoj materine mlečne žleze je bil normalen.
V predkliničnih študijah kakovosti kosti, ki so bile izvedene pri opicah, dolgotrajno zdravljenih z denosumabom, je zmanjšan kostni promet spremljala izboljšana trdnost kosti in normalna histologija.
Pri samcih miši, gensko spremenjenih za izražanje človeškega RANKL (knock-in miši) in podvrženih transkortikalnemu zlomu, je denosumab odložil odstranitev hrustanca in preoblikovanje kalusa v primerjavi s kontrolno skupino, vendar na biomehansko moč to ni negativno vplivalo.
Odsotnost laktacije zaradi zaviranja zorenja mlečne žleze (razvoj lobulo-alveolarnih struktur mlečne žleze med nosečnostjo) so opazili pri izločenih miših, ki niso izrazile RANK ali RANKL, pa tudi okvarjeno tvorbo RANK / RANKL izločenih novorojenih miši izguba teže, zmanjšana rast kosti, spremenjene rastne plošče in pomanjkanje zobnih izbruhov. Zmanjšano rast kosti, spremenjene rastne plošče in moteno zobno izbruh. so opazili tudi v študijah pri novorojenčkih podganah, ki so prejemale zaviralce RANKL; te spremembe so bile po prekinitvi zaviralca RANKL delno reverzibilne Mladostni primati, zdravljeni z 2,7- in 15-kratnim odmerkom denosumaba (odmerki 10 in 50 mg / kg), so pokazali anomalije linije rasti. Zato lahko zdravljenje z denosumabom poslabša rast kosti pri otrocih z odprtimi rastnimi ploščami in zavira izraščanje zob.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE -
06.1 Pomožne snovi -
Ledena ocetna kislina *
Natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) *
Sorbitol (E420)
Voda za injekcije
* Acetatni pufer dobimo z mešanjem ocetne kisline in natrijevega hidroksida
06.2 Nezdružljivost "-
Ker študij združljivosti ni, se tega zdravila ne sme mešati z drugimi zdravili.
06.3 Obdobje veljavnosti "-
3 leta.
Zdravilo XGEVA lahko shranjujete pri sobni temperaturi (do 25 ° C) do 30 dni v originalni embalaži. Ko ga vzamete iz hladilnika, morate zdravilo XGEVA uporabiti v tem 30 -dnevnem obdobju.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje -
Shranjujte v hladilniku (2 ° C - 8 ° C).
Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini, da zdravilo zaščitite pred svetlobo.
06.5 Vrsta neposredne embalaže in vsebina pakiranja -
1,7 ml raztopine v viali za enkratno uporabo (steklo tipa I) z zamaškom (prevlečenim z elastomernim fluoropolimerjem) in tesnilom (aluminij) s pokrovčkom, ki se odstrani.
Velikost pakiranja je ena, tri ali štiri viale.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in ravnanje -
Pred uporabo je treba raztopino XGEVA vizualno pregledati. Raztopina lahko vsebuje sledi prosojnih do belih beljakovinskih delcev.Raztopine ne injicirajte, če je motna ali obarvana. Ne pretresite pretirano. Da bi se izognili težavam na mestu injiciranja, pustite, da viala segreje na sobno temperaturo (do 25 ° C) pred injiciranjem in jo injicirajte počasi. Vbrizgajte celotno vsebino viale.Za dajanje denosumaba je priporočljiva jeklena igla debeline 27. Viale ne uporabljajte znova.
Neuporabljeno zdravilo in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK "DOVOLJENJA ZA PROMET" -
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Nizozemska
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET -
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA -
Datum prve odobritve: 13. julij 2011
Datum zadnje obnove: 4. april 2016
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA -
Decembra 2016