Protiglivična ali protiglivična zdravila - so zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje okužb, ki jih povzročajo glive, vključno s kvasovkami in plesni. Te okužbe imenujemo mikoze.
Uvod
Sprva povpraševanje po razvoju novih zdravil za zdravljenje mikoze ni bilo zelo veliko. Pravzaprav je pri zdravih posameznikih - s popolnoma delujočim imunskim sistemom - življenjsko nevarnih glivičnih okužb zelo malo.
Vendar to ne velja za posameznike z oslabljeno imunostjo. Pravzaprav sta širjenje aidsa in uporaba močnih imunosupresivnih zdravil pri preprečevanju zavrnitve pri presaditvah in pri kemoterapiji proti raku povečala pojavnost življenjsko nevarnih glivičnih okužb. Zato se je pojavila potreba po razvoju vse učinkovitejših protiglivičnih zdravil in varnih .
Težave pri razvoju protiglivičnih zdravil so v veliki selektivnosti, ki jo morajo imeti, pravzaprav so razlike med celicami gliv in celicami sesalcev zelo majhne, saj sta obe evkariontski celici.
Kljub temu, da so minimalne, pa obstaja razlika med tema dvema vrstama celic:
- Prisotnost celične stene v celicah gliv, ne pa v celicah sesalcev;
- Sestava celičnih membran. Celične membrane gliv se zlasti razlikujejo od sesalskih zaradi prisotnosti sterolov v njih. Steroli so nepogrešljivi sestavni deli celične membrane; ergosterol je prisoten v celicah gliv, holesterol pa v celicah sesalcev.
Zato je jasno, zakaj sta celična stena in ergosterol dve glavni tarči protiglivične terapije.
Razredi protiglivičnih zdravil
Če povzamemo, sta tarči protiglivične terapije, ki je selektivna le za glivične celice, v bistvu dva: celična stena glive in ergosterol, ki ga vsebuje celična membrana.
Zato večina protiglivičnih zdravil deluje tako, da uniči ali moti sintezo teh dveh sestavin, ki so bistvene za glivične celice.
Spodaj bodo na kratko prikazani razredi protiglivičnih zdravil, ki so trenutno na trgu.
Protiglivična sredstva, ki spreminjajo celično membrano
S kemičnega vidika so ta protiglivična zdravila polieni, to je alifatski ogljikovodiki, ki vsebujejo številne dvojne vezi ogljik-ogljik v svoji kemijski strukturi.
Ti polieni imajo visoko afiniteto za celične membrane, ki vsebujejo sterol. Natančneje, polieni imajo veliko afiniteto do membran, ki vsebujejo ergosterol (na primer glivične).
Ta zdravila se lahko vstavijo v celično membrano in povečajo njeno prepustnost, kar povzroči, da celice izgubijo bistvene sestavine (kot so ioni in majhne organske molekule) in posledično umrejo.
Spadajo v to skupino zdravil nistatin, L "amfotericin B. in natamicin.
Zaviralci biosinteze ergosterola
Ta zdravila delujejo tako, da zavirajo enega ključnih encimov pri sintezi ergosterola, 14α-demetilazo.
Z zaviranjem tega encima pride do kopičenja predhodnikov ergosterola; to kopičenje povzroči spremembe v prepustnosti celične membrane in povzroči spremembe v delovanju membranskih beljakovin ter tako obsoja glivično celico na smrt.
Zdravila iz tega razreda so številna; med temi se spominjamo ketokonazol, L "itrakonazol, terkonazol, flukonazol, vorikonazol in posakonazol.
Zaviralci skvalen epoksidaze
Skvalen epoksidaza je encim, ki sodeluje v procesu sinteze ergosterola.
Zlasti ta encim pretvori skvalen (predhodnik ergosterola) v skvalen epoksid (drugi predhodnik ergosterola), ki se po drugih encimskih reakcijah nato pretvori v ergosterol.
Zaviranje skvalen epoksidaze povzroča:
- Zmanjšanje celotne vsebnosti ergosterola v celični membrani glive povzroči spremembe v prepustnosti same membrane in okvare membranskih beljakovin, ki sodelujejo pri transportu hranil in uravnavanju celičnega pH;
- Kopičenje skvalena v celici glive, ki - ko doseže prevelike količine - postane strupeno za celico samo.
Vse to vodi do smrti glivične celice.
Spadajo v ta razred protiglivičnih zdravil naftifina, terbinafin, tolnaftate in "amorolfin.
Zaviralci biosinteze celične stene gliv
Ta protiglivična sredstva zavirajo enega od encimov, ki sodelujejo pri sintezi celične stene glive, β-1,3-glukan sintetazo. Ta encim je odgovoren za sintezo β-glukana, ki je temeljni element celične stene. Zmanjšanje količine β-glukana v steni povzroči, da oslabi in povzroči lizo glivične celice.
Spadajo v to skupino zdravil kaspofungin, L "anidulafungin in mikafungin.
Protiglivična zdravila, ki delujejo po drugih mehanizmih
Obstajajo tudi protiglivična zdravila, ki ne vplivajo na sintezo celične stene ali membranskih sterolov, vendar delujejo z različnimi mehanizmi.
Med temi zdravili najdemo:
- Flucitozin: je močno protiglivično zdravilo, ki pa sam po sebi nima citotoksične (strupene za celice) aktivnosti. Flucitozin je pravzaprav predzdravilo, ki se internalizira v glivičnih celicah in se tu presnovi v 5 -fluorouracil (citotoksično sredstvo), ki se - po nadaljnji presnovi - pretvori v 5 -fluorodeoksiuridin, presnovek, ki lahko moti sintezo beljakovin. 5-fluorouracil se kot tak uporablja tudi pri kemoterapiji proti raku.
- Griseofulvin: To zdravilo je protiglivični antibiotik, pridobljen iz določenega seva rodu Penicillium. Griseofulvin se večinoma uporablja pri zdravljenju površinskih mikoz. Po peroralni uporabi se lahko griseofulvin vključi v keratin in prepreči rast gliv, poleg tega pa se zdi, da lahko to zdravilo moti sintezo mikotične DNA.
- Ciklopiroks: to zdravilo se uporablja predvsem pri zdravljenju "površinskih glivičnih okužb. Ciklopiroks ima zelo poseben mehanizem delovanja, se pravi, da se lahko kelatira (tj. veže prek določenih vrst vezi, opredeljenih kot" koordinacija "ali" koordinacija ") polivalentni kationi - kot je na primer Fe3 + - in tako povzročijo inhibicijo kovin odvisnih encimov, ki jih najdemo v glivični celici.
- Undecilenska kislina: To protiglivično zdravilo se uporablja predvsem pri okužbah, ki jih povzročajo dermatofiti (glive, ki so odgovorne za okužbe kože, nohtov in las). Vendar undecilenska kislina ne more ubiti glivične celice, ima pa fungistatično delovanje (torej zavira razmnoževanje gliv) in deluje tako, da na nespecifičen način sodeluje s sestavinami celične membrane.