Aktivne sestavine: cepivo proti humanemu papiloma virusu [tipi 6, 11, 16, 18] (rekombinantno, adsorbirano)
Gardasil, suspenzija za injiciranje
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
GARDASIL INJEKTIVNA VZMESA
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
1 odmerek (0,5 ml) vsebuje približno:
Humani papiloma virus 1 beljakovine L1 tipa 6 20 mcg
Humani papiloma virus 1 tipa 11 L1 beljakovine 40 mcg
Humani papiloma virus 1, beljakovina L1 tipa 16, 40 mcg
Humani papiloma virus 1 beljakovine L1 tipa 18 20 mcg
1 Humani papiloma virus = HPV.
2 proteina L1 v obliki virusom podobnih delcev, ki jih proizvajajo celice kvasovk (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (sev 1895)) s tehnologijo rekombinantne DNA.
3, adsorbirano na amorfnem aluminijevem hidroksifosfat sulfatnem adjuvansu (0,225 miligrama Al).
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Suspenzija za injiciranje.
Pred stresanjem se lahko Gardasil pojavi kot bistra tekočina z belo oborino. Po temeljitem mešanju se pojavi kot bela, opalescentna tekočina.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Gardasil je cepivo, indicirano za uporabo od 9. leta starosti za preprečevanje:
- predrakave genitalne lezije (materničnega vratu, vulve in nožnice), predrakave analne lezije, rak materničnega vratu in rak anusa, ki jih povzročajo različne onkogene vrste humanega papiloma virusa (HPV)
- genitalne lezije (condyloma acuminata), ki jih povzročajo posebne vrste HPV
Za pomembne informacije o podpornih podatkih za terapevtske indikacije glejte poglavji 4.4 in 5.1.
Uporabo zdravila Gardasil je treba določiti v skladu z uradnimi priporočili.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje
Posamezniki od 9. do 13. leta starosti
Zdravilo Gardasil se lahko daje v skladu s shemo 2 odmerkov (0,5 ml po 0,6 meseca) (glejte poglavje 5.1).
Če drugi odmerek cepiva prej kot 6 mesecev po prvem odmerku, je treba vedno dati tretji odmerek.
Druga možnost je, da se Gardasil daje v skladu s shemo s 3 odmerki (0,5 ml pri 0, 2, 6 mesecih).
Drugi odmerek je treba dati vsaj en mesec po prvem odmerku, tretji pa najmanj 3 mesece po drugem odmerku. Vse tri odmerke je treba dati v obdobju enega leta.
Posamezniki, stari 14 let in več
Zdravilo Gardasil je treba dajati v skladu s shemo s 3 odmerki (0,5 ml pri 0, 2, 6 mesecih).
Drugi odmerek je treba dati vsaj en mesec po prvem odmerku, tretji odmerek pa vsaj 3 mesece po drugem odmerku. Vse tri odmerke je treba dati v obdobju enega leta.
Uporaba zdravila Gardasil mora biti v skladu z uradnimi priporočili.
Pediatrična populacija:
Varnost in učinkovitost zdravila Gardasil pri otrocih, mlajših od 9 let, nista bili ugotovljeni. Podatki niso na voljo (glejte poglavje 5.1).
Priporočljivo je, da posamezniki, ki prejmejo prvi odmerek zdravila Gardasil, opravijo cepljenje z zdravilom Gardasil (glejte poglavje 4.4).
Potreba po obnovitvenem odmerku ni bila ugotovljena.
Način dajanja
Cepivo je treba dati z intramuskularno injekcijo. Prednostno mesto je deltoidno področje nadlakti ali zgornje anterolateralno območje stegna.
Zdravila Gardasil se ne sme injicirati intravaskularno. Subkutano in intradermalno dajanje niso preučevali. Te metode dajanja niso priporočljive (glejte poglavje 6.6).
04.3 Kontraindikacije
Preobčutljivost za učinkovine ali katero koli pomožno snov.
Posamezniki, pri katerih se po prejemu odmerka zdravila Gardasil pojavijo simptomi, ki kažejo na preobčutljivost, ne smejo prejemati dodatnih odmerkov zdravila Gardasil.
Pri bolnikih z akutno hudo vročinsko boleznijo je treba uporabo zdravila Gardasil preložiti. Vendar prisotnost manjše okužbe, na primer blaga okužba zgornjih dihal ali blaga zvišana telesna temperatura, ni kontraindikacija za imunizacijo.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Odločitev o cepljenju osebe mora upoštevati tveganje predhodne izpostavljenosti HPV in potencialno korist cepljenja.
Tako kot pri vseh cepivih za injiciranje mora biti tudi v primeru redke anafilaktične reakcije po dajanju cepiva vedno na voljo ustrezno zdravljenje.
Sinkopa (omedlevica) se lahko pojavi po ali celo pred katerim koli cepljenjem, zlasti pri mladostnikih, kot psihogeni odziv na injekcijo igle. Ta pojav lahko spremljajo različne nevrološke motnje, kot so prehodne motnje vida, parestezije in tonični gibi. faza okrevanja Zato je treba cepljene osebe po dajanju cepiva spremljati približno 15 minut.
Pomembno je, da se izvajajo ustrezni postopki, da se prepreči poškodbe zaradi omedlevice.
Kot pri vsakem drugem cepivu tudi cepljenje z zdravilom Gardasil ne zagotavlja zaščite vseh cepljenih posameznikov.
Zdravilo Gardasil bo ščitilo le pred boleznimi, ki jih povzročajo tipi HPV 6, 11, 16 in 18, in v omejenem obsegu pred boleznimi, ki jih povzročajo nekatere sorodne vrste HPV (glejte poglavje 5.1). Zato je treba še naprej upoštevati ustrezne previdnostne ukrepe proti spolno prenosljivim boleznim.
Zdravilo Gardasil je indicirano samo za profilaktično uporabo in nima učinka na aktivne okužbe ali ugotovljeno klinično bolezen HPV. Gardasil ni imel terapevtskega učinka. Cepivo zato ni indicirano za zdravljenje raka materničnega vratu, visokokakovostnih displastičnih lezij materničnega vratu, vulve in nožnice ali genitalnih bradavic. Tudi cepivo ni indicirano za preprečevanje napredovanja drugih obstoječih lezij, povezanih s humanim papiloma virusom.
Zdravilo Gardasil ne preprečuje poškodb zaradi cepiva HPV tipa pri posameznikih, okuženih z istim tipom HPV v času cepljenja (glejte poglavje 5.1).
Za uporabo zdravila Gardasil pri odraslih ženskah je treba upoštevati variabilnost razširjenosti tipov HPV na različnih geografskih območjih.
Cepljenje ne nadomešča rutinskega pregleda materničnega vratu. Ker nobeno cepivo ni 100% učinkovito in ker zdravilo Gardasil ne ščiti pred vsemi vrstami HPV ali že obstoječimi okužbami s HPV, je rutinski pregled materničnega vratu še vedno kritičen in ga je treba opraviti v skladu z lokalnimi priporočili.
Varnost in imunogenost cepiva so ocenjevali pri posameznikih z znano okužbo z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV), starimi od 7 do 12 let (glejte poglavje 5.1). Ljudje z zmanjšanim imunskim odzivom se zaradi uporabe močne imunosupresivne terapije, genetske okvare ali drugih vzrokov morda ne bodo odzvali na cepivo.
To cepivo je treba previdno dajati posameznikom s trombocitopenijo ali katero koli drugo motnjo strjevanja krvi, saj lahko po intramuskularni uporabi pri teh posameznikih pride do krvavitve.
Trenutno potekajo dolgoročne razširitvene študije za določitev trajanja zaščite (glejte poglavje 5.1).
Ni podatkov o varnosti, imunogenosti ali učinkovitosti, ki bi podpirali zamenljivost zdravila Gardasil z drugimi cepivi proti HPV.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
V vseh kliničnih študijah so bili izključeni subjekti, ki so v 6 mesecih pred prvim odmerkom cepiva prejemali imunoglobuline ali izdelke iz človeške krvi.
Uporabljajte skupaj z drugimi cepivi
Sočasna uporaba (na različnih mestih injiciranja cepiv za injiciranje) cepiva Gardasil s (rekombinantnim) cepivom proti hepatitisu B ne vpliva na imunski odziv na vrste HPV. Raven seroprotektivnih anti-HBs ≥ 10 mIU / ml se ni spremenila (96,5% za sočasno cepljenje in 97,5% za samo cepivo proti hepatitisu B).
Povprečni geometrijski titri protiteles proti HBs so se ob sočasni uporabi zmanjšali, vendar klinični pomen tega opazovanja ni bil ugotovljen.
Zdravilo Gardasil se lahko daje sočasno s kombiniranim obnovitvenim cepivom, ki vsebuje davico (d) in tetanus (T) skupaj s oslovskim kapilom [acelularna komponenta] (ap) in / ali [inaktiviranim] poliomijelitisom (IPV) (cepiva dTap, dT-IPV, dTap- IPV), ne da bi kakor koli posegali v imunski odziv na različne sestavine vsakega cepiva. Vendar je bil v skupini bolnikov, ki so prejemali sočasno, opaziti nižji trend ravni GMT proti HPV.
Klinični pomen tega opazovanja ni znan. Ti podatki temeljijo na rezultatih, opaženih v klinični študiji, izvedeni z dajanjem kombinacije cepiva dTap-IPV sočasno s prvim odmerkom zdravila Gardasil (glejte poglavje 4.8).
Sočasne uporabe zdravila Gardasil s cepivi, ki niso navedena zgoraj, niso preučevali.
Uporaba s hormonskimi kontraceptivi
V kliničnih preskušanjih je 57,5% žensk, starih od 16 do 26 let, in 31,2% žensk, starih od 24 do 45 let, ki so prejemale zdravilo Gardasil, v času cepljenja uporabljalo hormonske kontraceptive. Zdi se, da uporaba hormonskih kontraceptivov ni vplivala na imunski odziv na zdravilo Gardasil.
04.6 Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Posebne študije cepiva pri nosečnicah niso bile izvedene. Med programom kliničnega razvoja je 3.819 žensk (od katerih je 1.894 prejelo cepivo in 1.925 placebo) razvilo vsaj eno nosečnost. Pri vrstah nenormalnosti ali deležu neuspešnih nosečnosti pri ženskah, ki so prejemale zdravilo Gardasil, in pri tistih, ki so prejemale placebo, niso poročali o pomembnih razlikah. Ti podatki o nosečnicah (več kot 1.000 prizadetih primerov) ne kažejo malformacij ali strupenosti za plod / novorojenčka.
Podatki o uporabi zdravila Gardasil med nosečnostjo niso zagotovili poročil o varnosti uporabe. Vendar ti podatki ne zadoščajo za priporočilo uporabe zdravila Gardasil med nosečnostjo, zato je treba cepljenje odložiti do konca nosečnosti.
Čas hranjenja
Pri doječih materah, ki so v času cepljenja v kliničnih preskušanjih prejemale zdravilo Gardasil ali placebo, je bila incidenca neželenih učinkov pri materah in dojenčkih primerljiva med cepivom in skupino, ki je prejemala placebo. Poleg tega je bila imunogenost cepiva primerljiva med doječimi materami in ženskami med dajanjem cepiva ne dojijo.
Zato lahko zdravilo Gardasil uporabljate med dojenjem.
Plodnost
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Pri podganah niso opazili vpliva na plodnost samcev (glejte poglavje 5.3).
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.
04.8 Neželeni učinki
A. Povzetek varnostnega profila
V 7 kliničnih preskušanjih (vključno s 6 s placebom nadzorovanimi) so vpisani posamezniki prejeli zdravilo Gardasil ali placebo na dan vpisa in približno 2 in 6 mesecev po vpisu. Nekaj posameznikov (0,2%) je prekinilo preskušanje zaradi neželenih učinkov. Varnost je bila ocenjena tako za celotno študijsko populacijo (6 študij) kot za vnaprej določeno podskupino preiskovane populacije (1 študija) na podlagi nadzora kartona cepljenja (VRC - izkaznico o cepljenju) v 14 dneh po vsaki injekciji zdravila Gardasil ali placeba. Posamezniki, ki so jih spremljali na podlagi nadzora s kartico cepljenja VRC, so vključevali 10.088 posameznikov, ki so prejemali zdravilo Gardasil (vključno z 6.995 samicami, starimi od 9 do 45 let, in 3093 moških, starimi od 9 do 26 let, v času vpisa) in 7.995 posameznikov, ki so prejemali placebo ( 5.692 samic in 2.303 samcev).
Najpogostejša opažena neželena učinka sta bila tista na mestu injiciranja (77,1% cepljenih v 5 dneh po vsakem cepljenju) in glavobol (16,6% cepljenih). Ti neželeni učinki so bili na splošno blagi ali zmerni.
B. Povzetek tabele neželenih učinkov
Klinične študije
V preglednici 1 so predstavljeni neželeni učinki, povezani s cepivom, ki so jih opazili pri osebah, ki so prejemale zdravilo Gardasil s pogostnostjo najmanj 1,0%, in tudi pogosteje kot pri osebah, ki so prejemale placebo. Reakcije so bile razvrščene po pogostnosti v skladu z naslednjo konvencijo :
[Zelo pogosti (≥ 1/10); Pogosti (≥ 1/100 do
Postmarketinške izkušnje
V preglednici 1 so navedeni tudi dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali med postmarketinško uporabo zdravila Gardasil po vsem svetu. z izpostavljenostjo cepivu. Posledično je pogostost teh neželenih učinkov opredeljena kot "neznana".
Tabela 1: Neželeni dogodki po uporabi zdravila Gardasil med študijami klinični in postmarketinški nadzor
* Neželeni dogodki po trženju (pogostosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
1 V kliničnih preskušanjih so omotico opazili kot pogost neželeni učinek pri ženskah. Pri moških omotice pri cepljenih osebah niso opazili pogosteje kot pri osebah, ki so prejemale placebo.
Poleg tega so v kliničnih preskušanjih s pogostnostjo manj kot 1%opazili neželene učinke, za katere so raziskovalci menili, da so povezani s cepivom ali s placebom:
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Zelo redki: bronhospazem.
Bolezni kože in podkožja
Redki: koprivnica.
V skupini z zdravilom Gardasil so poročali o devetih (0,06%) urtikarije, v skupini s placebom, ki vsebuje adjuvans, pa 20 primerov (0,15%).
Med kliničnimi preskušanji so posamezniki v populaciji, ocenjeni glede varnosti pri uporabi, poročali o kakršnih koli novih zdravstvenih stanjih v obdobju spremljanja. Med 15.706 posamezniki, ki so prejemali zdravilo Gardasil, in 13.617 posameznikov, ki so prejemali placebo, je bilo prijavljenih 39 primerov nespecifičnega artritisa / artropatije, od tega 24 v skupini Gardasil in 15 v skupini s placebom.
V klinični študiji, v kateri je sodelovalo 843 zdravih mladostnikov (moških in žensk), starih od 11 do 17 let, je dajanje prvega odmerka zdravila Gardasil hkrati s kombinirano davico, tetanusom, oslovsko [celično komponento] in [inaktiviranim] poliomielitisom pokazalo, da je mesto injiciranja o sočasni uporabi so pogosteje poročali o oteklini in glavobolu. Opažene razlike so bile
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po registraciji zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Zdravstvene delavce prosimo, da o vsakem sumu na neželene učinke poročajo prek nacionalnega sistema poročanja.
04.9 Preveliko odmerjanje
Poročali so o uporabi večjih odmerkov zdravila Gardasil od priporočenih.
Na splošno je bil profil neželenih učinkov, o katerem so poročali v primeru prevelikega odmerjanja, primerljiv s profilom posameznih priporočenih odmerkov zdravila Gardasil.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: virusno cepivo, oznaka ATC: J07BM01
Mehanizem delovanja
Gardasil je rekombinantno neinfekcijsko adjuvansirano štirivalentno cepivo, pripravljeno iz visoko očiščenih virusom podobnih delcev (VLP) iz velike kapsidne beljakovine L1 tipov HPV 6, 11, 16 in 18.
VLP ne vsebujejo virusne DNK, ne morejo okužiti celic, razmnoževati ali povzročiti bolezni.
HPV okuži samo ljudi, vendar študije na živalih s podobnimi papilomavirusi kažejo, da je učinkovitost cepiv L1 VLP posredovana z razvojem imunskega odziva humoralnega tipa. Po ocenah sta HPV 16 in HPV 18 odgovorna za približno 70% raka materničnega vratu in 75-80% analnega raka; 80% adenokarcinoma in situ (AIS); 45-70% intraepitelijskih neoplazm materničnega vratu visoke stopnje (CIN 2/3); 25% intraepitelijskih neoplazm materničnega vratu nizke stopnje (CIN 1); približno 70% intraepitelijskih neoplazm vulve (VIN 2/3) in nožnice (VaIN 2/3), povezanih s HPV, in 80% visokih, povezanih s HPV stopnje analne intraepitelijske neoplazme (AIN 2/3).
HPV 6 in 11 sta odgovorna za približno 90% genitalnih bradavic in 10% intraepitelijskih neoplazm materničnega vratu (CIN 1). CIN 3 in AIS sta veljala za neposredna predhodnika invazivnega raka materničnega vratu.
Izraz "predrakave genitalne lezije", opisan v poglavju 4.1, označuje visoko stopnjo intraepitelijske neoplazije materničnega vratu (CIN 2/3), visoko stopnjo intraepitelijske neoplazije vulve (VIN 2/3) in intraepitelijsko neoplazijo visoke stopnje nožnice (VaIN 2/3).
Izraz "analne predrakave lezije", opisan v poglavju 4.1, ustreza visoko stopnji analne intraepitelijske neoplazije (AIN 2/3).
Indikacija temelji na dokazovanju učinkovitosti zdravila Gardasil pri ženskah, starih od 16 do 45 let in moških, starih od 16 do 26 let, ter na dokazovanju imunogenosti zdravila Gardasil pri otrocih in mladostnikih, starih od 9 do 15 let.
Klinične študije
Učinkovitost pri ženskah, starih od 16 do 26 let
Učinkovitost zdravila Gardasil pri ženskah, starih od 16 do 26 let, so ocenjevali v 4 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih faze II in III, ki so vključevala skupaj 20.541 žensk, ki so bile vključene in cepljene. okužbe s HPV.
Primarni cilji učinkovitosti so vključevali lezije vulve in nožnice (genitalne bradavice, VIN, VaIN) in vse stopnje CIN ter raka materničnega vratu, povezane s tipi HPV 6, 11, 16 ali 18 (Protokol 013, PRIHODNOST I), CIN 2/3 in " adenokarcinom in situ (AIS) in rak materničnega vratu, povezan s "vrstami HPV 16 ali 18 (Protokol 015, PRIHODNOST II), vztrajna okužba in z njimi povezane bolezni HPV tipov 6, 11, 16 ali 18 (protokol 007); in vztrajna okužba, povezana z HPV tipa 16 (protokol 005).
Rezultati učinkovitosti so predstavljeni na podlagi kombinirane analize različnih študijskih protokolov.Učinkovitost za CIN 2/3 ali AIS, povezane s HPV 16/18, temelji na podatkih, pridobljenih iz protokolov 005 (samo končne točke, povezane s tipom 16), 007, 013 in 015. Učinkovitost za vse druge končne točke temelji na protokolih 007, 013 in 015. Mediana trajanja spremljanja za te študije v protokolih 005, 007, 013 in 015 je bila 4, 3, 3 oziroma 3 leta. trajanje spremljanja za kombinirane protokole (005, 007, 013 in 015) je bilo 3,6 leta. Rezultati posameznih študij podpirajo rezultate kombiniranih analiz. Pokazalo se je, da je Gardasil učinkovit proti boleznim HPV, ki jih povzroča vsak od štiri vrste HPV v cepivu.
Intraepitelna neoplazija materničnega vratu 2. stopnje (CIN) (zmerna do huda displazija) in adenokarcinom in situ (AIS) sta bila v kliničnih preskušanjih uporabljena kot nadomestni klinični označevalec raka materničnega vratu.
Učinkovitost pri ženskah, ki še niso bile na vrste HPV v cepivu
Primarne analize učinkovitosti glede na vrste HPV, ki jih vsebuje cepivo (HPV 6, 11, 16 in 18), so bile opravljene pri populaciji po protokolu (PPE Učinkovitost po protokolu) (na primer vsa 3 cepljenja v enem letu po vpisu, brez večjega odstopanja od protokola študije in naivno do ustreznih tipov HPV pred odmerkom 1 in do 1 meseca po odmerku 3 (mesec 7) Učinkovitost so merili od obiska do meseca 7. 73% žensk je bilo naivnih (PCR negativnih in seronegativnih) za vse 4 vrste HPV.
V tabeli 2 so prikazani rezultati učinkovitosti povezanih končnih točk, analiziranih 2 leti po vpisu in na koncu študije (mediano trajanje spremljanja = 3,6 leta) pri populaciji po protokolu.
V dodatni analizi je bila učinkovitost zdravila Gardasil ocenjena glede na CIN 3 in AIS, povezan s HPV 16/18.
Tabela 2: Analiza učinkovitosti zdravila Gardasil proti visokokakovostnim lezijam materničnega vratu pri populaciji osebne zaščitne opreme
* Število posameznikov, ki so imeli vsaj en kontrolni obisk po 7. mesecu
** na podlagi viroloških dokazov je prvi primer CIN 3 pri kronično okuženem bolniku s HPV 52 verjetno vzročno povezan s HPV 52. Le pri enem od 11 vzorcev je bilo ugotovljeno, da ima HPV 16 (v mesecu 32,5). ni zaznano v tkivu, zbranem in pregledanem med postopkom elektroekscizije z zanko (LEEP). V drugem primeru CIN 3, opaženem pri bolniku, okuženem s HPV 51 na prvi dan (v 2 od 9 vzorcev), je bil HPV 16 odkrit v biopsiji v 51. mesecu (v 1 od 9 vzorcev), HPV 56 pa v 3 od 9 vzorcev v 52. mesecu na tkivu, zbranem in pregledanem med LEEP.
*** Bolnike smo spremljali do 4 leta (mediana 3,6 leta)
Opomba: Odstotne vrednosti in intervali zaupanja so bili normalizirani glede na čas spremljanja na osebo.
Na koncu študije in v združenih protokolih,
Učinkovitost Gardasila proti CIN 1, povezanemu s HPV 6, 11, 16, 18, je bila 95,9% (95% IZ: 91,4-98,4), učinkovitost Gardasila proti CIN ali AIS, povezani s HPV 6, 11, 16, 18, je bila 96,0% (95% IZ: 92,3-98,2) je bila učinkovitost zdravila Gardasil proti VIN2 / 3 in VaIN 2/3 glede na HPV 6, 11, 16, 18 100% (95% IZ: 67,2-100) in 100 % (95% IZ: 55,4-100).
Učinkovitost zdravila Gardasil proti genitalnim bradavicam, povezanim s HPV 6, 11, 16, 18 je bila 99,0% (95% IZ: 96,2-99,9).
V protokolu 012 je bila učinkovitost zdravila Gardasil pri 6-mesečni opredelitvi trajne okužbe [pozitivni vzorci pri dveh ali več zaporednih obiskih 6 mesecev (± 1 mesec) ali več] 98,7 % (95 % IZ: 95,1-99,8) za HPV 16 in 100,0% (95% IZ: 93,2-100,0) za HPV 18, po do 4 letih spremljanja (povprečna vrednost 3,6 leta). Za 12-mesečno definicijo trajne okužbe je bila učinkovitost 100,0% (95 % CI: 93,9-100,0) proti HPV 16 in 100,0 % (95 % IZ: 79,9-100,0) v primerjavi s HPV 18.
Učinkovitost pri ženskah z dokazi o okužbi ali bolezni s HPV 6, 11, 16 ali 18 1. dan Ni bilo dokazov o zaščiti pred boleznijo, ki jo povzročajo vrste HPV v cepivu, pri katerem so bile ženske prvega dne pozitivne na PCR.Ugotovljeno je bilo, da so bile ženske, ki so bile pred cepljenjem okužene z eno ali več vrstami HPV v cepivu, zaščitene pred klinično boleznijo, ki jo povzročajo druge vrste HPV, ki jih vsebuje cepivo.
Učinkovitost pri ženskah z okužbo ali boleznijo HPV 6, 11, 16 ali 18 in brez nje
Prebivalstvo namen zdravljenja spremenjeni (ITT) so vključevale ženske, ki so bile na prvi dan cepljene ne glede na izhodiščni status HPV in pri katerih se je število primerov začelo od prvega meseca po odmerku 1. Ta populacija je glede na razširjenost podobna splošni ženski populaciji. Okužba s HPV ali bolezen ob vpisu. Rezultati so prikazani v tabeli 3.
Tabela 3: Učinkovitost zdravila Gardasil proti visokokakovostnim lezijam materničnega vratu pri populaciji Spremenjen ITT, ki je vključeval ženske ne glede na izhodiščni status HPV
* Število posameznikov, ki so imeli vsaj en nadaljnji obisk po 30 dneh od prvega dne
** Odstotek učinkovitosti se izračuna na podlagi kombiniranih protokolov. Učinkovitost za CIN 2/3 ali AIS, povezane s HPV 16/18, temelji na podatkih, pridobljenih iz protokolov 005 (samo končne točke, povezane s tipom 16), 007, 013 in 015. Bolnike smo spremljali do 4 leta (mediana 3,6 leta).
Opomba: Odstotne vrednosti in intervali zaupanja so bili normalizirani glede na čas spremljanja na osebo.
Učinkovitost proti VIN 2/3, povezanih s HPV 6, 11, 16, 18, je bila 73,3% (95% IZ: 40,3-89,4), proti VaIN 2/3, 11, 16, 18, povezanemu s HPV 6, pa 85,7% ( 95% IZ: 37,6- 98,4) in proti genitalnim bradavicam, povezanim s HPV 6, 11, 16, 18, je bilo v kombiniranih protokolih na koncu študije 80,3% (95% IZ: 73,9-85,3).
Na splošno je bilo pri 12% kombinirane populacije v študiji 1. dan nenormalen bris Papa, ki kaže na CIN, v "nastavitvi žensk z nenormalnimi brisi Papa na prvi dan, ki niso bile na prvem dnevu prisotne v vrstah HPV, ki jih vsebuje cepivo, l "Učinkovitost cepiva je ostala visoka. Učinkovitosti cepiva niso opazili pri ženskah z nenormalnimi brisi Papa 1. dan, ki so bile že okužene s tipi HPV, ki jih vsebuje cepivo.
Zaščita pred celotnim vplivom patologij materničnega vratu HPV pri mladih ženskah, starih od 16 do 26 let
Učinek zdravila Gardasil na splošno tveganje za nastanek bolezni materničnega vratu HPV (npr. Bolezni, ki jih povzroča katera koli vrsta HPV) so ocenjevali 30 dni po prvem odmerku pri 17.599 posameznikih, vključenih v obe študiji. Učinkovitost faze III (Protokoli 013 in 015) . Med ženskami, ki so bile naivne na 14 pogostih vrst HPV in so imele negativen Papa test 1. dan, je uporaba zdravila Gardasil zmanjšala incidenco CIN 2/3 ali AIS, povezano z vrstami HPV, ki jih vsebuje cepivo ali ne. 42,7% ( 95% IZ: 23,7–57,3) in pojavnost genitalnih bradavic 82,8% (95% IZ: 74,3–88,8) na koncu študije.
Pri spremenjeni populaciji ITT je bila korist cepiva glede na splošno pojavnost CIN 2/3 ali AIS (povzročene s katero koli vrsto HPV) in genitalnih bradavic veliko manjša, z zmanjšanjem za 18,4% (95% IZ) : 7,0-28,4) oziroma 62,5% (95% IZ: 54,0-69,5), saj zdravilo Gardasil nima vpliva na potek okužbe ali bolezni, ki so že prisotne na začetku cepljenja.
Vpliv na dokončne terapevtske postopke materničnega vratu
Vpliv zdravila Gardasil na stopnjo uporabe prepričljivih terapevtskih postopkov materničnega vratu, ne glede na vrsto HPV, ki je povzročila okužbo, so ocenili pri 18.150 posameznikih, vključenih v protokole 007, 013 in 015. V populaciji, ki se še ni zdravila s HPV (razume se kot naivna) na 14 najpogostejših vrst HPV in z negativnim Papa testom 1. dan) je Gardasil zmanjšal odstotek žensk, ki so doživele prepričljiv terapevtski postopek materničnega vratu (Loop Electro-Excision Procedure ali Cold Blade Conization) za 41,9% (95% IZ: 27,7–53,5) na koncu študije. Pri populaciji ITT je bilo ustrezno zmanjšanje 23,9% (95% IZ: 15,2–31,7).
Učinkovitost pri navzkrižni zaščiti
Učinkovitost zdravila Gardasil proti CIN (katere koli stopnje) in CIN 2/3 ali AIS zaradi 10 vrst HPV, ki jih cepivo ne vsebuje (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , ki je strukturno povezan s HPV 16 ali HPV 18, je bil ocenjen na podlagi združenih podatkov o učinkovitosti faze III (N = 17.599) po mediani spremljanja 3,7 leta (na koncu študije). Učinkovitost so ocenjevali glede na končne točke, kot so bolezni, ki jih povzročajo vrste HPV, ki jih cepivo ne vsebuje v vnaprej določenih kombinacijah. Študije niso bile zasnovane za oceno učinkovitosti proti boleznim, ki jih povzročajo posamezne vrste HPV.
Primarna analiza je bila opravljena pri tipiziranih populacijah, torej pri ženskah, ki so bile seronegativne na analizirano vrsto HPV, vendar bi bile lahko seropozitivne za druge vrste HPV (96% celotne populacije). Po treh letih v prvem časovnem intervalu , "Primarna analiza ni dosegla statistične pomembnosti za vse vnaprej določene končne točke. Končni rezultati na koncu študije o kombinirani pojavnosti CIN 2/3 ali AIS v tej populaciji po povprečnem spremljanju 3,7 leta so prikazani v tabeli 4. Za končne točke sestavljenih je bila statistično pomembna učinkovitost proti patologijam HPV dokazano proti filogenetsko povezanim tipom HPV s HPV 16 (zlasti HPV 31), medtem ko je bila za filogenetsko sorodne tipe HPV 18 (vključno s HPV 45) opažena ne-statistično pomembna "učinkovitost. Glede na 10 posameznih tipov HPV, statistični pomembnost je bila pridobljena le za HPV 31.
Preglednica 4: Rezultati za CIN 2/3 ali AIS pri posameznikih †, ki še niso bili na določenih vrstah HPV (rezultati na koncu študije)
Učinkovitost pri ženskah, starih od 24 do 45 let
Učinkovitost zdravila Gardasil pri ženskah, starih od 24 do 45 let, so ocenjevali v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom kontroliranem kliničnem preskušanju faze III (Protokol 019, PRIHODNOST III), v katerega je bilo vključenih skupaj 3 817 žensk in cepljen brez predhodnega pregleda na prisotnost "okužbe s HPV".
Primarni cilji učinkovitosti so vključevali kombinirano pojavnost obstojne okužbe (6-mesečna definicija), bradavic na spolovilih, vulve in vaginalne lezije, vse stopnje CIN, AIS in raka materničnega vratu, povezane s tipi HPV. 6, 11, 16 ali 18 in sorodne. na HPV tipa 16 ali 18. Mediano trajanje spremljanja za to študijo je bilo 4,0 leta.
Učinkovitost pri ženskah, ki še niso bile na vrste HPV v cepivu
Primarne analize učinkovitosti so bile opravljene pri populaciji po protokolu (OZO) (tj. Vsa 3 cepljenja v enem letu po vpisu, brez večjega odstopanja od protokola študije in naivna na ustrezne vrste HPV pred odmerkom 1 in do 1 meseca po odmerku 3 Učinkovitost so merili od obiska do meseca 7. Na splošno je bilo 67% žensk naivnih (PCR negativnih in seronegativnih) za vse štiri vrste HPV ob vpisu. genitalne bradavice, vulve in vaginalne lezije, vse stopnje CIN, AIS in rak materničnega vratu, povezane s HPV tipa 6, 11, 16 ali 18, so bile 88,7% (95% IZ: 78,1 - 94,8).
Učinkovitost zdravila Gardasil proti kombinirani pojavnosti vztrajnih okužb, bradavic na spolovilih, lezij vulve in nožnice, kakršnega koli razreda CIN, AIS in raka materničnega vratu, povezanih s HPV tipa 16 ali 18, je bila "84,7% (95% IZ: 67,5 - 93,7).
Učinkovitost pri ženskah z okužbo s HPV ali brez nje ali boleznijo 6, 11, 16 ali 18 Analizirano prebivalstvo polni set (znana tudi kot populacija ITT) so vključevale ženske, ki so prejele vsaj eno cepljenje, ne glede na izhodiščni status HPV 1. dan in pri katerih se je število primerov začelo od prvega dne.Ta populacija je glede na razširjenost okužbe s HPV ali bolezni ob vpisu podobna splošni ženski populaciji.
Učinkovitost zdravila Gardasil proti kombinirani pojavnosti vztrajnih okužb, bradavic na spolovilih, lezij vulve in nožnice, vseh CIN, AIS in raka materničnega vratu, povezanih s HPV tipov 6, 11, 16 ali 18, je bila 47,2% (95% IZ : 33,5 - 58,2).
Učinkovitost zdravila Gardasil proti kombinirani pojavnosti trajne okužbe, bradavic na spolovilih, lezij vulve in nožnice, katere koli stopnje CIN, AIS in raka materničnega vratu, povezanih s HPV tipa 16 ali 18, je bila 41,6% (95% IZ: 24,3 - 55.2).
Učinkovitost pri ženskah (od 16 do 45 let) z dokazi o predhodni okužbi z vrsto cepiva (seropozitivnega) HPV, ki ga na začetku cepljenja ni bilo več mogoče zaznati (PCR negativen)
V post hoc analizah preiskovancev (ki so prejeli vsaj en odmerek cepiva) z dokazi o predhodni okužbi z vrsto cepiva (seropozitivno), ki je na začetku cepljenja ni bilo več mogoče zaznati (PCR negativno), je bila učinkovitost zdravila Gardasil pri preprečevanju stanj zaradi ponovitve iste vrste HPV je bilo 100% (95% IZ: 62,8 - 100,0; 0 v primerjavi z 12 primeri [n = 2572 preiskovancev iz kombiniranih študij pri mladih ženskah]) v primerjavi s CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 in genitalne bradavice, povezane s HPV 6, 11, 16 in 18 pri ženskah, starih od 16 do 26 let. Učinkovitost je bila 68,2% (95% IZ: 17,9 - 89,5; 6 v primerjavi z 20 primeri [n = 832 preiskovancev iz študij, opravljenih pri mladih in odraslih ženskah skupaj]) proti obstojnim okužbam, povezanim s HPV 16 in 18 pri ženskah, starih od 16 do 45 let leta.
Učinkovitost pri moških, starih od 16 do 26 let
Učinkovitost so ocenjevali glede na zunanje genitalne bradavice, penis / perinealno / perianalno intraepitelno neoplazijo (PIN) stopnje 1/2/3 in obstojno okužbo, povezano s tipi HPV 6, 11, 16, 18.
Učinkovitost zdravila Gardasil pri moških, starih od 16 do 26 let, so ocenjevali v 1 randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani klinični študiji faze III (Protokol 020), ki je vključevala skupaj 4055 moških, ki so bili vpisani in cepljeni brez predhodnega pregleda Okužba s HPV Mediana trajanja spremljanja je bila 2,9 leta.
Učinkovitost proti analni intraepitelialni neoplaziji (stopnja AIN 1/2/3) in analnem raku ter obstojni intra-analni okužbi so ocenjevali v podskupini 598 moških (GARDASIL = 299; placebo = 299), ki pripadajo Protokolu 020, ki so poročali o spolnem odnosu z drugimi moškimi (populacija MSM).
Populacija MSM ima večje tveganje za analno okužbo s HPV kot splošna populacija; absolutna korist cepljenja v smislu preprečevanja analnega raka pri splošni populaciji naj bi bila zelo nizka.
Okužba s HIV je bila merilo izključitve (glejte tudi poglavje 4.4).
Učinkovitost pri moških s HPV, ki se še niso cepili
Primarne analize učinkovitosti glede na vrste HPV, ki jih vsebuje cepivo (HPV 6, 11, 16, 18), so bile opravljene pri populaciji po protokolu (OZO - torej vsa 3 cepljenja v enem letu po vpisu, brez odstopanja največ protokol študije in še niso bili povezani z ustreznimi tipi HPV pred odmerkom 1 in do 1 meseca po odmerku 3 (mesec 7)) .Učinkovitost so merili od obiska ob 7. mesecu. Na splošno l "83% moških (87% heteroseksualnih oseb in 61 % oseb, ki pripadajo populaciji MSM), so bile v času vpisa naivne (PCR negativne in seronegativne) za vse 4 tipe HPV.
Analna intraepitelna neoplazija stopnje 2/3 (zmerna do huda displazija) je bila v kliničnih preskušanjih uporabljena kot nadomestni klinični marker za analni rak.
Rezultati učinkovitosti za ustrezne končne točke, analizirane na koncu študije (mediano trajanje spremljanja = 2,4 leta) pri populaciji po protokolu, so predstavljene v tabeli 5. Učinkovitost glede na PIN 1/2/3 ni bila dokazana.
Tabela 5: Učinkovitost zdravila Gardasil proti lezijam zunanjih spolovil v populaciji osebne zaščitne opreme * pri moških, starih od 16 do 26 let
* Osebe, vključene v populacijo osebne zaščitne opreme, so prejele vsa 3 cepljenja v enem letu po vpisu, niso imele večjih odstopanj od protokola študije in so bile naivne na ustrezne vrste HPV pred odmerkom 1 in do 1 meseca po odmerku 3 (7. mesec).
Ob koncu študijske analize glede analnih lezij v populaciji MSM (mediano trajanje spremljanja 2,15 leta) je bil preventivni učinek proti AIN 2/3, povezan s tipi HPV 6, 11, 16, 18, 74,9 % (95% IZ: 8,8 - 95,4; 3/194 primerov v primerjavi z 13/208) in proti AIN 2/3, povezanih s tipi HPV 16 ali 18, je bilo 86,6% (95% IZ: 0,0 - 99,7; 1/194 primerov proti 8 /208).
Trajanje zaščite pred analnim rakom trenutno ni znano. V dolgoročni podaljšani študiji Protokola 020 za moške, stare od 16 do 26 let, v populaciji po protokolu moških, cepljenih z zdravilom Gardasil v osnovni študiji, ni bilo primerov bolezni HPV (genitalne bradavice, povezane s HPV 6/11, zunanje) genitalne lezije HPV 6/11/16/18 in AIN katere koli stopnje od HPV 6/11/16/18 v populaciji MSM) so opazili do približno 6 let.
Učinkovitost pri moških s predhodno okužbo ali boleznijo HPV 6, 11, 16 ali 18 ali brez nje
Analizirano prebivalstvo polni set (znana tudi kot populacija ITT) so vključevali moške, ki so bili cepljeni vsaj enkrat, ne glede na izhodiščni status HPV 1. dan in pri katerih se je število primerov začelo od 1. dne. Ta populacija je podobna odrasli moški splošni populaciji glede na razširjenost okužbe ali bolezni HPV ob vpisu.
Učinkovitost zdravila Gardasil proti HPV 6, 11, 16, 18 zunanjih spolnih bradavic je bila 68,1% (95% IZ: 48,8 - 79,3).
Učinkovitost zdravila Gardasil proti HPV 6, 11, 16 ali 18 ter AIN 2/3, povezani s HPV 16 in 18, je bila v podštudiji MSM 54,2% (95% IZ: 18,0 - 75, 3; 18/275 primerov v primerjavi z 39/ 276 primerov) in 57,5% (95% IZ: -1,8 - 83,9; 8/275 primerov v primerjavi z 19/276 primerov).
Zaščita pred celotnim vplivom bolezni HPV pri moških, starih od 16 do 26 let
Vpliv zdravila Gardasil na splošno tveganje za poškodbe zunanjih spolnih organov so ocenili po prvem odmerku pri 2545 preiskovancih, vključenih v študijo učinkovitosti faze III (Protokol 020). incidenca zunanjih spolovil, povezanih s tipi HPV, ki jih vsebuje ali ne vsebuje cepivo, za 81,5% (95% IZ: 58,0 - 93,0).
Pri analizirani populaciji polni set (FAS) je bila koristnost cepiva v primerjavi s splošno incidenco lezij zunanjih spolovil (EGL) manjša, z zmanjšanjem za 59,3% (95% IZ: 40,0 - 72,9), saj zdravilo Gardasil nima vpliva na potek okužbe ali bolezni že prisotni na začetku cepljenja.
Vpliv na biopsije in zaključni terapevtski postopki
Vpliv zdravila Gardasil na stopnjo opravljenih biopsij in zdravljenja z EGL, ne glede na vrsto HPV, je bilo ocenjeno pri 2545 posameznikih, vključenih v Protokol 020. V populaciji, ki ni bila predhodno okužena s HPV (še ni bila prisotna 14 vrst HPV), je Gardasil zmanjšal odstotek moških, ki so imeli biopsijo 54,2% (95% IZ: 28,3 - 71,4) in odstotek tistih, ki so bili na koncu študije zdravljeni 47,7% (95% IZ: 18,4 - 67,1). V populaciji FAS je bilo ustrezno zmanjšanje 45,7% ( 95% IZ: 29,0 - 58,7) in 38,1% (95% IZ: 19,4 - 52,6).
Imunogenost
Test za merjenje imunskega odziva
Najnižja raven protiteles, povezana z zaščito, za cepiva proti HPV ni bila ugotovljena. Imunogenost zdravila Gardasil so ocenili pri 20.132 deklicah in ženskah, starih od 9 do 26 let (Gardasil n = 10.723; placebo n = 9.409), pri 5.417 dečkih in moških, starih od 9 do 26 let (Gardasil n = 3.109; placebo n = 2.308), in pri 3.819 žensk, starih od 24 do 45 let (Gardasil n = 1.911; placebo n = 1.908).
Za oceno imunogenosti za vsako vrsto cepiva so bili uporabljeni imunološki testi, specifični za tip, zlasti Luminex Technology-based Competitive Assay (cLIA) s tipi za specifične standarde. Ta test meri protitelesa proti posameznemu nevtralizirajočemu epitopu za vsako posebno vrsto HPV.
Imunski odzivi na zdravilo Gardasil 1 mesec po odmerku 3
V kliničnih preskušanjih pri ženskah, starih od 16 do 26 let, je bilo za 99,8%, 99,8%, 99,8%oziroma 99,5%posameznikov, ki so prejemali zdravilo Gardasil, ugotovljeno, da so seropozitivni. 16 in anti-HPV 18, v enem mesecu po odmerku 3.V klinični študiji, izvedeni pri ženskah, starih od 24 do 45 let, je bilo 98,4%, 98,1%, 98,8%in 97,4%posameznikov, ki so prejemali zdravilo Gardasil, seropozitivno na "anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti- HPV 16 in anti-HPV 18 v enem mesecu po odmerku 3. V kliničnih preskušanjih pri moških od 16 do 26 let je 98,9%, 99,2%, 98,8% in 97,4% posameznikov, ki so prejemali zdravilo Gardasil, postalo seropozitivno na HPV 6, HPV 11 , HPV 16 oziroma HPV 18, 1 mesec po odmerku 3. Gardasil je v vseh ocenjenih starostnih skupinah 1 mesec po odmerku 3 povzročil titre protiteles proti visokim HPV (GMT).
Po pričakovanjih pri ženskah, starih od 24 do 45 let (Protokol 019), so bili titri protiteles nižji od tistih, ki so jih opazili pri mladih ženskah, starih od 16 do 26 let. Ravni anti-HPV pri posameznikih v skupini, ki je prejemala placebo in so prenesli okužbo s HPV (seropozitivna in PCR negativna), so bile bistveno nižje od ravni, povzročene s cepivom.
Poleg tega so ravni anti-HPV (GMT) pri cepljenih posameznikih v tem času ostale na ali nad serumsko mejno vrednostjo nadaljevati dolgoročne študije faze III (glejte poglavje o Obstojnost imunskega odziva zdravila Gardasil v kliničnih študijah).
"Premostitev" učinkovitosti zdravila Gardasil med ženskami in dekleti
Klinična študija (Protokol 016) je primerjala imunogenost zdravila Gardasil pri deklicah, starih od 10 do 15 let, s tistimi, ki so jih opazili pri ženskah, starih od 16 do 23 let.
V tabeli 6 je primerjava protiteles proti HPV 6, 11, 16 in 18 GMT, opaženih 1 mesec po odmerku 3 pri dekletih, starih od 9 do 15 let, v primerjavi s tistimi, ki so jih opazili pri ženskah, starih od 16 do 26 let.
Preglednica 6: Premostitev imunogenosti med 9-15 letnimi dekleti in 16-26 letnimi ženskami (populacija po protokolu) na podlagi titrov, merjenih z metodo cLIA
Odzivi proti HPV pri 7. mesecu pri deklicah, starih od 9 do 15 let, niso bile nižje od odzivov proti HPV pri ženskah, starih od 16 do 26 let, pri katerih je bila učinkovitost opredeljena v študijah faze III. Ravni so bile bistveno višje pri mlajših posameznikih, mlajših od 12 let, v primerjavi s starejšimi.
Na podlagi tega premostitve imunogenosti se ekstrapolira učinkovitost zdravila Gardasil pri dekletih, starih od 9 do 15 let.
"Premostitev" učinkovitosti Gardasila med moškimi in fanti
Za primerjavo imunogenosti zdravila Gardasil pri dečkih, starih od 9 do 15 let, v primerjavi z moškimi, starimi od 16 do 26 let, so bile uporabljene tri klinične študije (protokoli 016, 018 in 020). v cepivu v enem mesecu od odmerka 3.
Tabela 7 primerja GMT 6, 11, 16 in 18 proti HPV pri dečkih, starih od 9 do 15 let, v primerjavi s tistimi pri moških, starih od 16 do 26 let, 1 mesec po odmerku 3.
Tabela 7: Imunogenost, ki premošča dečke, stare od 9 do 15 let, in starejše moške med 16 in 26 let (populacija po protokolu) na podlagi titrov, izmerjenih z metodo cLIA
GMT - povprečni geometrijski titer v mMU / ml (mMU = mil -Merckove enote)
Odzivi proti HPV v 7. Ravni HPV v 7. mesecu so bile bistveno višje pri mlajših posameznikih.
Na podlagi tega premostitve imunogenosti se sklepa o učinkovitosti zdravila Gardasil pri otrocih, starih od 9 do 15 let.
Obstojnost imunskega odziva zdravila Gardasil v kliničnih študijah
Pri ženskah, starih od 16 do 26 let, je bilo najdaljše spremljanje imunogenosti v Protokolu 007, kjer so opazili GMT anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18. 24. mesec in nato stabiliziran vsaj do 60. meseca. Natančno trajanje imunosti po shemi s 3 odmerki ni bilo ugotovljeno.
V študijah faze III pri ženskah, starih od 16 do 26 let, je bilo na koncu študije 90%, 95%, 98%in 60%posameznikov, ki so prejemali zdravilo Gardasil v populaciji po protokolu, ocenjeni na imunogenost, -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 in anti HPV 18 seropozitivni s testom cLIA.
V študiji faze III pri ženskah, starih od 24 do 45 let, je bilo po povprečnem spremljanju 4 leta 4%91,5%, 92,0%, 97,4%in 47,9%posameznikov, ki so prejemali zdravilo Gardasil, v populaciji po protokolu, ocenjeni na imunogenost. anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 in anti HPV 18 seropozitivni s testom cLIA.
Moške, cepljene z zdravilom Gardasil pri starosti 16-26 let v osnovni študiji Protokola 020, bodo v podaljšani študiji spremljali do 10 let. Odvisno od vrste HPV je bilo 48-97% in 82-100% preiskovancev seropozitivnih s testi cLIA oziroma IgG LIA 6 let po cepljenju.
Pri dolgotrajnem spremljanju pri ženskah, starih od 16 do 45 let, in pri moških, starih od 16 do 26 let, so bile osebe, ki so bile seronegativne na anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, merjeno s cLIA Na koncu študije so bili testi še vedno zaščiteni pred kliničnimi manifestacijami bolezni.
Dokazi o anamnestičnih odzivih (imunski spomin)
Dokazi o anamnestičnem odzivu so bili opaženi pri cepljenih ženskah, ki so bile pred cepljenjem seropozitivne na ustrezne vrste HPV. Poleg tega je podskupina cepljenih žensk, ki so prejele dodaten odmerek zdravila Gardasil 5 let po začetku cepljenja, pokazala hitro in močan anamnestični odziv z višjo koncentracijo GMT proti HPV, ki je bila opažena en mesec po odmerku 3.
Osebe, okužene s HIV
Akademska študija, ki je dokumentirala varnost in imunogenost zdravila Gardasil, je bila izvedena pri 126 osebah, okuženih s HIV, starih od 7 do 12 let (od tega 96, cepljenih z zdravilom Gardasil). Serokonverzija na vse štiri antigene se je pojavila pri več kot 96% preiskovancev. GMT so bili nekoliko nižji kot so poročali v drugih študijah pri osebah iste starosti brez okužbe s HIV. Klinični pomen manjšega odziva ni znan. Varnostni profil je bil podoben kot pri preiskovancih brez HIV v drugih študijah. v plazmi cepljenje ni vplivalo.
Imunski odziv na zdravilo Gardasil z uporabo sheme 2 odmerkov pri osebah, starih od 9 do 13 let
Klinična študija je pokazala, da med dekleti, ki so prejela 2 odmerka cepiva proti HPV v razmaku 6 mesecev, odzivi protiteles na 4 vrste HPV en mesec po zadnjem odmerku niso bili nižji od odzivov, opaženih pri mladih ženskah, ki so prejele 3 odmerke cepiva v roku 6 mesecev.
7. mesec v populaciji na protokol imunski odziv pri deklicah, starih od 9 do 13 let (n = 241), ki so prejele 2 odmerka zdravila Gardasil (pri 0,6 meseca), ni bil nižji in številčno višji kot odziv pri ženskah 16 do 26 let (n = 246), ki so prejeli 3 odmerke zdravila Gardasil (pri 0, 2, 6 mesecih).
Pri 36-mesečnem spremljanju GMT pri dekletih (2 odmerka, n = 86) niso ostali manjši kot GMT pri ženskah (3 odmerki, n = 86) za vse 4 vrste HPV.
V isti študiji je bil pri dekletih, starih od 9 do 13 let, imunski odziv po shemi 2 odmerkov številčno nižji od sheme s 3 odmerki (n = 248 v 7. mesecu; n = 82 v 36. mesecu). Klinični pomen teh ugotovitev ni znan.
Trajanje zaščite po shemi 2 odmerkov zdravila Gardasil ni ugotovljeno.
05.2 "Farmakokinetične lastnosti
Se ne uporablja.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Študije toksičnosti pri enkratnih in ponavljajočih se odmerkih ter študije lokalne tolerance niso odkrile posebnega tveganja za ljudi.
Zdravilo Gardasil je po enkratnih ali večkratnih intramuskularnih injekcijah povzročilo specifične odzive protiteles proti HPV tipov 6, 11, 16 in 18 pri brejih podganah. Protitelesa proti vsem štirim vrstam HPV so se prenašala na potomce med gestacijo in po možnosti med dojenjem.
Dajanje zdravila Gardasil pri podganah samcih v celotnem odmerku (120 μg skupnih beljakovin) ni vplivalo na reproduktivno sposobnost, vključno s plodnostjo, številom semenčic in gibljivostjo, pri modih pa niso opazili nobenih očitnih sprememb. na teži testisov.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Natrijev klorid
L-histidin
Polisorbat 80
Natrijev borat
Voda za injekcije
Za adjuvans glejte poglavje 2.
06.2 Nezdružljivost
Ker študij združljivosti ni, se tega zdravila ne sme mešati z drugimi zdravili.
06.3 Obdobje veljavnosti
3 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte v hladilniku (2 ° C - 8 ° C).
Ne zamrzujte. Vialo shranjujte v zunanji ovojnini, da jo zaščitite pred svetlobo.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
0,5 ml suspenzije v viali (steklo) z zamaškom (klorobutil elastomer, prevlečen s FluroTec-om ali teflonom) in plastično zaporko (aluminijasto tesnilo), v pakiranjih po 1, 10 ali 20 odmerkov.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Cepivo je treba uporabiti v skladu z dobavo; razredčitev ali rekonstitucija ni potrebna.
Treba je dati celovit priporočeni odmerek cepiva.
Pred uporabo dobro pretresite, da se cepivo obdrži v suspenziji.
Zdravila za parenteralno dajanje je treba pred dajanjem vizualno pregledati glede prisotnosti delcev in razbarvanja.
Cepiva ne uporabljajte v prisotnosti delcev ali če se zdi, da je barva spremenjena.
Uporaba viale z enim odmerkom
Iz viale z enim odmerkom vzemite 0,5-mililitrski odmerek cepiva s sterilno iglo in brizgo brez konzervansov, razkužil in detergentov. Ko je viala z enim odmerkom prebodena, je treba cepivo takoj umakniti in uporabiti, vialo pa zavreči.
Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Sanofi Pasteur MSD SNC, avenue 162 Jean Jaurès, 69007 Lyon, Francija
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU/1/06/357/001
037311014
EU/1/06/357/002
037311026
EU/1/06/357/018
037311180
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 20. september 2006
Datum zadnje obnove: 22. september 2011
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
Junija 2014