Zdravilne učinkovine: Telmisartan, hidroklorotiazid
MicardisPlus 40 mg / 12,5 mg tablete
Paketni vložki MicardisPlus so na voljo za velikosti pakiranj:- MicardisPlus 40 mg / 12,5 mg tablete
- MicardisPlus 80 mg / 12,5 mg tablete
- MicardisPlus 80 mg / 25 mg tablete
Indikacije Zakaj se uporablja zdravilo MicardisPlus? Za kaj je to?
MicardisPlus je "kombinacija dveh učinkovin, telmisartana in" hidroklorotiazida v eni sami tableti. Vsaka od teh snovi olajša nadzor visokega krvnega tlaka.
- Telmisartan spada v skupino zdravil, znanih kot antagonisti receptorjev angiotenzina II. Angiotenzin II je snov v telesu, ki povzroča krčenje krvnih žil in s tem zvišanje krvnega tlaka. Telmisartan blokira ta učinek angiotenzina II, zaradi česar se krvne žile sprostijo in s tem znižajo krvni tlak.
- Hidroklorotiazid spada v skupino zdravil, znanih kot tiazidni diuretiki, ki povzročajo povečanje pretoka urina in tako znižujejo krvni tlak.
Če se hipertenzija ne zdravi, lahko poškoduje krvne žile v mnogih organih, kar lahko včasih povzroči srčni infarkt, odpoved srca ali ledvic, kap ali slepoto. Hipertenzija običajno nima simptomov, preden pride do takšne poškodbe. Zato je pomembno, da redno merite krvni tlak, da ugotovite, ali je povprečen.
Zdravilo MicardisPlus se uporablja za zdravljenje visokega krvnega tlaka (esencialne hipertenzije) pri odraslih, pri katerih krvni tlak ni dovolj uravnavan s samo telmisartanom.
Kontraindikacije Kadar zdravila MicardisPlus ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila MicardisPlus
- če ste alergični na telmisartan ali katero koli sestavino tega zdravila
- če ste alergični na hidroklorotiazid ali katero koli drugo derivat sulfonamida.
- če ste noseči več kot 3 mesece (bolje se je izogibati zdravilu MicardisPlus tudi v zgodnji nosečnosti - glejte poglavje o nosečnosti).
- če imate hude težave z jetri, na primer holestazo ali obstrukcijo žolča (težave z odvajanjem žolča iz jeter in žolčnika) ali katero koli drugo hudo jetrno bolezen.
- če imate hudo ledvično bolezen.
- če vaš zdravnik ugotovi, da je raven kalija v krvi nizka ali da je raven kalcija visoka in se po zdravljenju ne izboljša.
- če imate sladkorno bolezen ali okvarjeno delovanje ledvic in se zdravite z zdravilom za zniževanje krvnega tlaka, ki vsebuje aliskiren.
Če imate katerega od teh stanj, povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, preden vzamete zdravilo MicardisPlus
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo MicardisPlus
Pogovorite se s svojim zdravnikom, če imate ali ste kdaj imeli katero od naslednjih stanj ali bolezni:
- Nizek krvni tlak (hipotenzija), ki se pogosteje pojavi, če ste dehidrirani (prekomerna izguba vode iz telesa) ali imate pomanjkanje soli zaradi zdravljenja z diuretiki (diuretiki), diete z nizko vsebnostjo soli, driske, bruhanja ali hemodialize.
- Ledvična bolezen ali presaditev ledvic.
- Stenoza ledvične arterije (zožitev krvnih žil ene ali obeh ledvic).
- Bolezen jeter.
- Težave s srcem.
- Sladkorna bolezen.
- Protin.
- Povečana raven aldosterona (zadrževanje vode in soli v telesu z neravnovesjem več mineralov v krvi).
- Sistemski eritematozni lupus (imenovan tudi "lupus" ali "SLE") je bolezen, pri kateri imunski sistem telesa napade telo.
- Zdravilna učinkovina hidroklorotiazid lahko povzroči občasne reakcije, kar povzroči zmanjšanje vida in bolečine v očeh. To so lahko simptomi povečanega očesnega tlaka in se lahko pojavijo ure ali tedne po jemanju zdravila MicardisPlus. Če se ne zdravi, lahko to stanje privede do trajne okvare vida
Preden vzamete zdravilo MicardisPlus, se posvetujte s svojim zdravnikom:
- če jemljete katero od naslednjih zdravil za zdravljenje visokega krvnega tlaka:
- zaviralec ACE (na primer enalapril, lizinopril, ramipril), zlasti če imate težave s sladkorno boleznijo, povezane s sladkorno boleznijo.
- aliskiren. Zdravnik vam bo lahko redno preverjal delovanje ledvic, krvni tlak in količino elektrolitov (na primer kalija) v krvi. Glejte tudi informacije pod naslovom "Ne jemljite zdravila MicardisPlus".
- če jemljete digoksin.
Zdravniku morate povedati, če mislite, da ste noseči (ali če obstaja možnost zanositve).Zdravilo MicardisPlus ni priporočljivo v zgodnji nosečnosti in ga ne smete jemati, če ste noseči več kot 3 mesece, saj lahko v tem obdobju resno škoduje vašemu otroku (glejte poglavje o nosečnosti).
Zdravljenje s hidroklorotiazidom lahko povzroči neravnovesje elektrolitov v telesu. Tipični simptomi neravnovesja tekočin ali elektrolitov so suha usta, šibkost, letargija, zaspanost, nemirnost, bolečine v mišicah ali krči, slabost (bruhanje), bruhanje, utrujenost mišic in nenormalno hiter srčni utrip (več kot 100 utripov na minuto) Če opazite katerega od teh simptomov, obvestite svojega zdravnika
Zdravniku morate povedati tudi, če ste imeli povečano občutljivost kože na sonce, zaradi česar se simptomi sončnih opeklin (kot so pordelost, srbenje, oteklina, mehurji) pojavijo hitreje kot običajno.
V primeru operacije ali dajanja anestetikov morate zdravniku povedati, da jemljete zdravilo MicardisPlus.
MicardisPlus je lahko manj učinkovit pri zniževanju krvnega tlaka pri etnično afriških bolnikih.
Otroci in mladostniki
Uporaba zdravila MicardisPlus ni priporočljiva pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila MicardisPlus
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo. Zdravnik se bo morda odločil spremeniti odmerek teh drugih zdravil ali sprejeti druge previdnostne ukrepe. V nekaterih primerih bo morda treba prenehati jemati eno od teh zdravil. To velja predvsem za spodaj navedena zdravila, ki se jemljejo hkrati z zdravilom MicardisPlus:
- Zdravila, ki vsebujejo litij za zdravljenje nekaterih vrst depresije.
- Zdravila, povezana z nizko koncentracijo kalija v krvi (hipokaliemija), kot so drugi diuretiki, odvajala (npr. Ricinusovo olje), kortikosteroidi (npr. Prednizon), ACTH (hormon), amfotericin (protiglivično zdravilo), karbenoksolon (uporablja se za zdravljenje razjed v ustih) , penicilin G natrij (antibiotik), salicilna kislina in njeni derivati.
- Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, dodatki kalija, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, zaviralci ACE, ki lahko zvišajo raven kalija v krvi.
- Zdravila za srce (npr. Digoksin) ali zdravila za nadzor srčnega ritma (npr. Kinidin, disopiramid).
- Zdravila za duševne motnje (npr. Tioridazin, klorpromazin, levomepromazin).
- Druge snovi, ki se uporabljajo za zdravljenje visokega krvnega tlaka, steroidi, zdravila proti bolečinam, zdravila za zdravljenje raka, protin ali artritis ter dodatki vitamina D.
- Če jemljete zaviralec ACE ali aliskiren (glejte tudi informacije pod naslovoma: "Ne jemljite zdravila MicardisPlus" in "Opozorila in previdnostni ukrepi").
- Digoksin.
MicardisPlus lahko poveča učinek drugih zdravil, ki se uporabljajo za zniževanje krvnega tlaka, ali zdravil, ki lahko znižajo krvni tlak (npr. Baklofen, amifostin). Poleg tega lahko znižanje krvnega tlaka poslabšajo alkohol, barbiturati, narkotiki ali antidepresivi. Ta padec krvnega tlaka boste morda občutili kot omotico pri vstajanju. Posvetujte se z zdravnikom, če morate med jemanjem zdravila MicardisPlus spremeniti odmerek drugih zdravil.
Učinek zdravila MicardisPlus se lahko zmanjša pri jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil (nesteroidna protivnetna zdravila, npr. Aspirin in ibuprofen)
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Zdravniku morate povedati, če mislite, da ste noseči (ali če obstaja možnost zanositve). Zdravnik vam bo običajno svetoval, da prenehate jemati zdravilo MicardisPlus pred nosečnostjo ali takoj, ko veste, da ste noseči, in vam svetoval, da vzamete drugo zdravilo namesto zdravila MicardisPlus.MicardisPlus med nosečnostjo ni priporočljiv in ga ne smete jemati, če ste noseči. več kot 3 mesece nosečnosti, saj lahko povzroči resne škode vašemu otroku, če ga vzamete po tretjem mesecu nosečnosti.
Čas hranjenja
Povejte svojemu zdravniku, če dojite ali nameravate začeti dojiti.MicardisPlus ni priporočljiv za doječe ženske, zdravnik pa vam lahko izbere drugo zdravljenje, če želite dojiti.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Nekateri bolniki se lahko pri jemanju zdravila MicardisPlus počutijo omotične ali zaspani. Če se pojavijo ti učinki, ne vozite in ne upravljajte strojev.
MicardisPlus vsebuje mlečni sladkor (laktozo) in sorbitol.
Če ne prenašate sladkorja, se pred jemanjem zdravila MicardisPlus posvetujte s svojim zdravnikom.
Odmerjanje in način uporabe Kako uporabljati MicardisPlus: Odmerjanje
Pri jemanju zdravila MicardisPlus natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Priporočeni odmerek zdravila MicardisPlus je ena tableta na dan. Poskusite vzeti tableto vsak dan ob istem času.
Zdravilo MicardisPlus lahko jemljete s hrano ali brez nje. Tablete je treba pogoltniti z vodo ali drugo brezalkoholno pijačo. Pomembno je, da zdravilo MicardisPlus jemljete vsak dan, dokler vam zdravnik ne pove drugače.
Če vaša jetra ne delujejo pravilno, ne smete prekoračiti običajnega odmerka 40 mg / 12,5 mg enkrat na dan.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli prevelik odmerek zdravila MicardisPlus
Če ste vzeli večji odmerek zdravila MicardisPlus, kot bi smeli
Če ste pomotoma vzeli preveč tablet, se nemudoma obrnite na svojega zdravnika ali farmacevta ali na najbližjo bolnišnico.
Če ste pozabili vzeti zdravilo MicardisPlus
Če ste pozabili vzeti zdravilo, ne skrbite. Vzemite ga takoj, ko se spomnite, nato nadaljujte kot prej.
Če ste en dan izpustili odmerek, naslednji dan vzemite običajni odmerek. Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnji odmerek. Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila MicardisPlus
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Nekateri neželeni učinki so lahko resni in potrebujejo takojšnjo zdravniško pomoč:
Če opazite katerega od naslednjih simptomov, se morate nemudoma posvetovati z zdravnikom:
Sepsa * (pogosto imenovana "okužba krvi") je resna okužba z vnetnim odzivom celega telesa, hitrim otekanjem kože in sluznic (angioedem); ti neželeni učinki so redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 ljudi), vendar zelo resne in bolniki morajo prenehati jemati zdravilo in se nemudoma posvetovati z zdravnikom. Če se ne zdravijo, so lahko usodni. Povečano pojavnost sepse so opazili samo pri zdravljenju s telmisartanom, vendar je pri zdravilu MicardisPlus ni mogoče izključiti.
Možni neželeni učinki zdravila MicardisPlus:
Pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):
Vrtoglavica.
Občasni neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):
Nizke ravni kalija v krvi, tesnoba, omedlevica (sinkopa), otrplost, mravljinčenje (parestezija), vrtenje (omotica), hiter srčni utrip (tahikardija), motnja srčnega ritma, nizek krvni tlak, nenaden padec krvnega tlaka pri vstajanju težko dihanje (dispneja), driska, suha usta, napenjanje, bolečine v hrbtu, mišični krč, mišične bolečine, erektilna disfunkcija (nezmožnost doseči ali ohraniti erekcijo), bolečine v prsih, zvišane ravni sečne kisline v krvi.
Redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):
Vnetje pljuč (bronhitis), aktivacija ali poslabšanje sistemskega eritematoznega lupusa (bolezen, pri kateri imunski sistem napade telo samo, kar povzroča bolečine v sklepih, izpuščaj in zvišano telesno temperaturo), vneto grlo, sinusitis, občutek žalosti (depresija), težave zaspanost (nespečnost), oslabljen vid, težave z dihanjem, bolečine v trebuhu, zaprtje, napihnjenost (dispepsija), slabost, vnetje želodca (gastritis), nenormalno delovanje jeter (pri japonskih bolnikih je verjetnost, da bodo imeli ta stranski učinek), hitro otekanje kože in sluznic, ki lahko povzročijo tudi smrt (angioedem, vključno s smrtnim izidom), pordelost kože (eritem), alergijske reakcije, kot so srbenje ali izpuščaj, povečano znojenje, koprivnica, bolečine v sklepih (artralgija) in bolečine v okončinah, mišicah krči, gripi podobne bolezni, bolečine, zvišana raven sečne kisline ntati, nizke ravni natrija, zvišane ravni kreatinina, jetrnih encimov ali kreatin fosfokinaze v krvi.
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri kateri koli od posameznih sestavin, so lahko potencialni neželeni učinki pri uporabi zdravila MicardisPlus, čeprav niso bili opaženi v kliničnih študijah s tem zdravilom.
Telmisartan
Pri bolnikih, zdravljenih samo s telmisartanom, so poročali o naslednjih dodatnih neželenih učinkih:
Občasni neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):
Okužba zgornjih dihal (npr. Vneto grlo, sinusitis, navadni prehlad), okužbe sečil, zmanjšano število rdečih krvnih celic (anemija), visoke ravni kalija, počasen srčni utrip (bradikardija), odpoved ledvic, vključno z akutno odpovedjo ledvic, občutek šibkosti, kašelj .
Redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):
Sepsa * (pogosto imenovana "okužba krvi" je resna okužba z vnetnim odzivom celotnega telesa, ki lahko povzroči smrt), nizko število trombocitov (trombocitopenija), povečanje nekaterih belih krvnih celic (eozinofilija), huda alergijska reakcija (npr. anafilaktična reakcija, izpuščaj z zdravili), nizka raven sladkorja v krvi (pri bolnikih s sladkorno boleznijo), želodčne motnje, ekcem (kožna motnja), osteoartritis, vnetje kit, zmanjšan hemoglobin (krvni protein), zaspanost.
Zelo redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10.000 ljudi):
Progresivno brazgotinjenje pljučnega tkiva (intersticijska pljučna bolezen) **.
* Dogodek se je morda zgodil po naključju ali pa je bil povezan z mehanizmom, ki je trenutno neznan.
** Med jemanjem telmisartana so poročali o progresivnem brazgotinjenju pljučnega tkiva, vendar ni znano, ali je bil vzrok telmisartan.
Hidroklorotiazid
Pri bolnikih, zdravljenih samo s hidroklorotiazidom, so poročali o naslednjih dodatnih neželenih učinkih:
Neželeni učinki neznane pogostosti (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti):
Vnetje žlez slinavk, zmanjšano število krvnih celic, vključno z zmanjšanim številom rdečih in belih krvnih celic, nizko število trombocitov (trombocitopenija), hude alergijske reakcije (npr. Preobčutljivost, anafilaktična reakcija), zmanjšanje ali izguba apetita, nemir, omotica, zamegljenost ali rumenkast vid, zmanjšan vid in bolečine v očeh (možni znaki akutne kratkovidnosti ali akutnega glavkoma ozkega zakotja), vnetje krvnih žil (nekrotizirajoči vaskulitis), vnetje trebušne slinavke, želodčne motnje, porumenelost kože ali oči (zlatenica), lupus podoben sindrom (stanje, ki posnema bolezen, imenovano sistemski eritematozni lupus, kjer imunski sistem napade telo samo); kožne bolezni, kot so vnetje krvnih žil v koži, povečana občutljivost na sončno svetlobo ali pojav mehurčkov in luščenje skrajni zunanji sloj kože (nekd strupena epidermalna roliza), občutek šibkosti, vnetje ledvic ali okvarjeno delovanje ledvic, glukoza v urinu (glikozurija), zvišana telesna temperatura, neravnovesje elektrolitov, visoka raven holesterola v krvi, zmanjšan volumen krvi, zvišana raven glukoze ali maščob v krvi.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja, navedenega v Dodatku V. S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in hramba
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli poleg oznake EXP. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebne posebne temperature. Zdravilo morate hraniti v originalni ovojnini, da tablete ne bodo vlažne. Tableto MicardisPlus odstranite iz pretisnega omota šele tik pred jemanjem.
Občasno se zunanja plast pretisnega omota loči od notranje plasti med pretisnimi omoti. Če se to zgodi, vam ni treba sprejeti nobenih varnostnih ukrepov.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Kaj vsebuje zdravilo MicardisPlus
Zdravilni učinkovini sta telmisartan in hidroklorotiazid. Ena tableta vsebuje 40 mg telmisartana in 12,5 mg hidroklorotiazida.
Pomožne snovi so laktoza monohidrat, magnezijev stearat, koruzni škrob, meglumin, mikrokristalna celuloza, povidon, rdeči železov oksid (E172), natrijev hidroksid, natrijev karboksimetil škrob (tip A), sorbitol (E420)
Izgled zdravila MicardisPlus in vsebina pakiranja
MicardisPlus 40 mg / 12,5 mg tablete so rdeče -bele in ovalne oblike v dveh plasteh, vtisnjene z logotipom podjetja in kodo "H4".
MicardisPlus je na voljo v pretisnih omotih, v pakiranjih po 14, 28, 56, 84 ali 98 tablet ali v perforiranih pretisnih omotih za eno dozo z 28 x 1, 30 x 1 ali 90 x 1 tableto.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
MICARDISPLUS 40 MG 12,5 MG TABLETE
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena tableta vsebuje 40 mg telmisartana in 12,5 mg hidroklorotiazida.
Pomožne snovi z znanimi učinki:
Ena tableta vsebuje 112 mg laktoze monohidrata in 169 mg sorbitola (E420).
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Tableta.
Rdeče-bela 5,2 mm dvoslojna tablica ovalne oblike, vgravirana z logotipom podjetja in kodo "H4".
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Zdravljenje esencialne hipertenzije.
MicardisPlus, fiksna kombinacija odmerkov (40 mg telmisartana / 12,5 mg hidroklorotiazida), je indicirana pri odraslih, pri katerih samo s telmisartanom ni mogoče ustrezno nadzorovati krvnega tlaka.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje
Zdravilo MicardisPlus je treba uporabljati pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni uravnavan ustrezno s samo telmisartanom. Priporočljivo je, da poskusite najti učinkovit odmerek vsake posamezne komponente, preden preidete na kombinacijo s fiksnimi odmerki. Kadar je klinično primerno, se lahko razmisli o neposrednem prehodu z monoterapije na fiksno kombinacijo.
• MicardisPlus 40 mg / 12,5 mg se lahko daje enkrat na dan bolnikom, ki ne dosegajo ustreznega nadzora krvnega tlaka z Micardisom 40 mg.
• MicardisPlus 80 mg / 12,5 mg se lahko daje enkrat na dan bolnikom, ki z 80 mg zdravila Micardis ne dosežejo ustreznega nadzora krvnega tlaka.
Posebne populacije
Bolniki z ledvično insuficienco
Priporočljivo je redno spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).
Bolniki z jetrno insuficienco
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerek ne sme biti višji od 40 mg / 12,5 mg zdravila MicardisPlus enkrat na dan. Zdravilo MicardisPlus ni indicirano pri bolnikih s hudo jetrno insuficienco.Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter je treba tiazidne diuretike uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Starejši bolniki
Odmerka ni treba spreminjati.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila MicardisPlus pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili ugotovljeni. Ni podatkov.
Način dajanja
Tablete MicardisPlus so za peroralno dajanje enkrat na dan in jih je treba jemati s tekočino, s hrano ali brez nje.
Previdnostni ukrepi, ki jih je treba upoštevati pred rokovanjem ali dajanjem zdravila
Zaradi svojih higroskopnih lastnosti je treba tablete MicardisPlus shraniti v zaprtem pretisnem omotu. Tik pred dajanjem jih je treba odstraniti iz pretisnega omota (glejte poglavje 6.6).
04.3 Kontraindikacije
• Preobčutljivost za učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
• Preobčutljivost za druge snovi, pridobljene iz sulfonamida (hidroklorotiazid je snov, pridobljena iz sulfonamida).
• Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).
• Holestaza in žolčne obstrukcije.
• Huda jetrna insuficienca.
• Huda ledvična insuficienca (očistek kreatinina
• Odporna hipokalemija, hiperkalcemija.
Sočasna uporaba zdravila MicardisPlus s proizvodi, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali okvaro ledvic (GFR 2) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Nosečnost
Med nosečnostjo se ne sme začeti zdravljenje z antagonisti receptorjev angiotenzina II (AIIRA). Pri bolnikih, ki načrtujejo nosečnost, je treba uporabiti alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti. Ko se ugotovi nosečnost, je treba zdravljenje z AIIRA takoj prekiniti in po potrebi začeti z alternativnim zdravljenjem (glejte poglavji 4.3 in 4.6).
Jetrna insuficienca
Zdravila MicardisPlus se ne sme dajati bolnikom s holestazo, obstrukcijo žolča ali hudo jetrno insuficienco (glejte poglavje 4.3), saj se telmisartan izloča predvsem z žolčem. Pri teh bolnikih se pričakuje zmanjšan jetrni očistek telmisartana.
Poleg tega je treba zdravilo MicardisPlus uporabljati previdno pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ali progresivno boleznijo jeter, saj lahko manjše spremembe v ravnovesju tekočin ali elektrolitov povzročijo jetrno komo. Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila MicardisPlus pri bolnikih z jetrno insuficienco ni.
Renovaskularna hipertenzija
Pri bolnikih z dvostransko stenozo ledvične arterije ali stenozo ledvične arterije, ki je povezana z eno delujočo ledvico, zdravljeni z zdravilom, ki vpliva na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, obstaja povečano tveganje za hudo hipotenzijo in odpoved ledvic.
Ledvična odpoved in presaditev ledvic
Zdravila MicardisPlus se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kalija, kreatinina in sečne kisline v serumu. Pri bolnikih z ledvično insuficienco se lahko pojavijo tiazidni diuretiki povezani azotemiji.
Intravaskularna hipovolemija
Pri bolnikih s hipovolemijo in / ali pomanjkanjem natrija, ki jih povzročajo visoki odmerki diuretikov, diete z omejeno količino soli, driska ali bruhanje, se lahko pojavi simptomatska hipotenzija, zlasti po prvem odmerku. Pomanjkanje natrija in / ali hipovolemijo je treba odpraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom MicardisPlus.
Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, zaviralcev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada RAAS zaradi sočasne uporabe zaviralcev ACE, zaviralcev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Če je terapija z dvojnim blokom nujno potrebna, je treba to storiti le pod nadzorom specialista in s skrbnim in pogostim spremljanjem delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.
Zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II se ne sme uporabljati sočasno pri bolnikih z diabetično nefropatijo.
Drugi pogoji, povezani s stimulacijo sistema renin-angiotenzin-aldosteron
Pri bolnikih, pri katerih sta žilni tonus in ledvična funkcija odvisna predvsem od delovanja sistema renin-angiotenzin-aldosteron (npr. Pri bolnikih s hudim zastojem srca ali z ledvično boleznijo, vključno s stenozo ledvične arterije), je zdravljenje z zdravili, ki vplivajo na ta sistem, so bili povezani z akutno hipotenzijo, azotemijo, oligurijo ali redko z akutno odpovedjo ledvic (glejte poglavje 4.8).
Primarni aldosteronizem
Bolniki s primarnim aldosteronizmom se na splošno ne odzivajo na antihipertenzivna zdravila, ki delujejo tako, da zavirajo sistem renin-angiotenzin, zato uporaba zdravila MicardisPlus ni priporočljiva.
Stenoza aortne in mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Tako kot pri drugih vazodilatatorjih je tudi pri bolnikih s stenozo aortne ali mitralne zaklopke ali obstruktivno hipertrofično kardiomiopatijo potrebna posebna previdnost.
Učinki na presnovo in endokrini sistem
Terapija s tiazidi lahko poslabša toleranco za glukozo, medtem ko se pri bolnikih s sladkorno boleznijo na insulinskem ali antidiabetičnem zdravljenju in pri zdravljenju s telmisartanom lahko pojavi hipoglikemija. Zato je treba pri teh bolnikih razmisliti o spremljanju glukoze; kjer je indicirano, bo morda potrebna prilagoditev odmerka insulina ali antidiabetikov. Med zdravljenjem s tiazidi se lahko pojavi latentna diabetes mellitus.
Povečanje ravni holesterola in trigliceridov je bilo povezano s terapijo s tiazidnimi diuretiki; pri 12,5 mg odmerku zdravila MicardisPlus pa so poročali o minimalnih učinkih ali pa sploh o njih.
Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih s tiazidi, se lahko pojavijo hiperurikemija ali protini.
Neravnovesje elektrolitov
Kot pri vseh bolnikih, ki se zdravijo z diuretiki, je treba v ustreznih časovnih presledkih izvajati redno spremljanje serumskih elektrolitov.
Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povzročijo neravnovesje tekočin ali elektrolitov (vključno s hipokaliemijo, hiponatriemijo in hipokloremično alkalozo). Znaki neravnovesja tekočin ali elektrolitov so suha usta, žeja, utrujenost, letargija, zaspanost, nemir, bolečine v mišicah ali krči, mišična utrujenost, hipotenzija, oligurija, tahikardija in prebavne motnje, kot so navzea ali bruhanje (glejte poglavje 4.8).
- Hipokalemija
Čeprav se lahko pri uporabi tiazidnih diuretikov razvije hipokaliemija, lahko sočasno zdravljenje s telmisartanom zmanjša hipokaliemijo, povzročeno z diuretiki. Tveganje za hipokaliemijo je večje pri bolnikih s cirozo jeter, pri bolnikih z obilno diurezo, pri bolnikih z nezadostnim peroralnim vnosom elektrolitov in pri bolnikih na sočasnem zdravljenju s kortikosteroidi ali adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) (glejte poglavje 4.5).
- Hiperkalemija
Nasprotno pa se lahko zaradi antagonizma receptorjev angiotenzina II (AT1) s telmisartanom, ki ga vsebuje zdravilo MicardisPlus, pojavi hiperkaliemija. Čeprav klinično pomembna hiperkaliemija, povezana z uporabo zdravila MicardisPlus, ni bila dokumentirana, so dejavniki tveganja za razvoj hiperkaliemije odpoved ledvic in / ali srčno popuščanje in diabetes mellitus. previdno sočasno z zdravilom MicardisPlus (glejte poglavje 4.5).
- Hiponatriemija in hipokloremična alkaloza
Ni dokazov, da bi zdravilo MicardisPlus zmanjšalo ali preprečilo hiponatriemijo, povzročeno z diuretiki.
Pomanjkanje klorida je običajno blago in običajno ne zahteva zdravljenja.
- Hiperkalcemija
Tiazidni diuretiki lahko zmanjšajo izločanje kalcija v urinu in v odsotnosti znanih motenj presnove kalcija povzročijo občasno in blago zvišanje serumskega kalcija. Izrazita hiperkalciemija lahko kaže na latentni hiperparatiroidizem. Dajanje tiazidnih diuretikov je treba prekiniti pred preskusi delovanja obščitničnih žlez.
- Hipomagneziemija
Pokazalo se je, da tiazidni diuretiki povečajo izločanje magnezija z urinom, kar povzroči hipomagneziemijo (glejte poglavje 4.5).
Sorbitol in laktoza monohidrat
To zdravilo vsebuje laktozo monohidrat in sorbitol.Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo in / ali galaktozo, pomanjkanjem Lapp laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Etnične razlike
Kot vsi drugi antagonisti receptorjev angiotenzina II je telmisartan očitno manj učinkovit pri zniževanju krvnega tlaka pri temnopoltih bolnikih kot pri belcih, verjetno zaradi večje razširjenosti nizkih ravni renina pri hipertenzivni populaciji.
Drugo
Kot pri vseh antihipertenzivnih zdravilih lahko pretirano znižanje krvnega tlaka pri bolnikih z ishemično boleznijo srca ali ishemično boleznijo srca in ožilja povzroči miokardni infarkt ali kap.
Splošno
Preobčutljivostne reakcije na hidroklorotiazid se lahko pojavijo pri bolnikih s predhodno anamnezo alergije ali bronhialne astme ali brez nje, vendar se pogosteje pojavijo pri bolnikih s takšno anamnezo.
Pri uporabi tiazidnih diuretikov, vključno s hidroklorotiazidom, so poročali o poslabšanju ali aktiviranju sistemskega eritematoznega lupusa.
Pri tiazidnih diuretikih so poročali o primerih fotosenzitivnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če se med zdravljenjem pojavi fotosenzitivna reakcija, je priporočljivo prekiniti zdravljenje. Če se vam zdi potrebna ponovna uporaba diuretika, je priporočljivo zaščititi izpostavljena območja pred sončno svetlobo ali umetnimi UVA žarki.
Akutna kratkovidnost in glavkom z ozkim zakotjem
Hidroklorotiazid, sulfonamid, lahko povzroči idiosinkratično reakcijo, ki povzroči akutno prehodno kratkovidnost in akutni glavkom z ozkim kotom. Simptomi vključujejo akutni začetek zmanjšane ostrine vida ali bolečine v očeh in se običajno pojavijo v nekaj urah do tednih po začetku zdravljenja. Nezdravljen akutni kot -zaprti glavkom lahko privede do trajne izgube vida. Primarno zdravljenje je "čimprejšnja ustavitev hidroklorotiazida. Morda bo treba razmisliti o zdravljenju. Takojšnji zdravniški ali kirurški poseg, če intraokularni tlak ostane nenadzorovan. Dejavniki tveganja za razvoj akutnega glavkoma z zaprtim kotom lahko vključujejo anamnezo alergije na sulfonamid ali penicilin.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Litij
Med sočasno uporabo litija z zaviralci ACE (zaviralci angiotenzinske konvertaze) so poročali o reverzibilnem povečanju koncentracije litija v serumu in toksičnosti. Poročali so tudi o redkih primerih z antagonisti receptorjev angiotenzina II (vključno z zdravilom MicardisPlus). Sočasna uporaba litija in zdravila MicardisPlus ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Če je takšna sočasna uporaba res potrebna, je priporočljivo skrbno spremljanje. med sočasno uporabo obeh zdravil.
Zdravila, povezana z izgubo kalija in hipokaliemijo (npr. drugi diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem, odvajala, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrij, salicilna kislina in derivati)
Če je treba te snovi predpisati s kombinacijo hidroklorotiazid-telmisartan, je priporočljivo spremljati koncentracijo kalija v plazmi. Ta zdravila lahko okrepijo učinek hidroklorotiazida na serumski kalij (glejte poglavje 4.4).
Zdravila, ki lahko zvišajo raven kalija ali povzročijo hiperkaliemijo (npr. zaviralci ACE, diuretiki, ki varčujejo s kalijem, dodatki kalija, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, ciklosporin ali druga zdravila, kot je natrijev heparin)
Če je treba ta zdravila predpisati s kombinacijo hidroklorotiazid-telmisartan, je priporočljivo spremljati koncentracijo kalija v plazmi. Na podlagi izkušenj, pridobljenih z uporabo drugih zdravil, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin, sočasna uporaba teh zdravil Zdravila lahko povzročijo povečanje serumskega kalija, zato jih ne priporočamo (glejte poglavje 4.4).
Zdravila, na katera vplivajo spremembe serumskega kalija
Pri dajanju zdravila MicardisPlus s temi zdravili, na katera vplivajo nenormalnosti kalija v serumu (npr. Glikozidi digitalisa, antiaritmiki) in naslednjimi zdravili, ki inducirajo torsade de pointes (ki vključujejo nekatere antiaritmike), je hipokalemija predispozicijski faktor. do torsades de pointes.
- antiaritmiki razreda Ia (npr. kinidin, hidrokinidin, disopiramid)
- antiaritmiki razreda III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- nekateri antipsihotiki (npr. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
- drugi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin IV, alofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin IV).
Glikozidi digitalisa
Hipokaliemija ali hipomagneziemija, ki jo povzroča tiazid, spodbuja nastanek srčne aritmije, ki jo povzroča digitalis (glejte poglavje 4.4).
Digoksin
Pri sočasni uporabi telmisartana z digoksinom so opazili povprečno povečanje najvišje plazemske koncentracije (49%) in najnižje koncentracije (20%) digoksina. Če se zdravljenje s telmisartanom začne, spreminja in prekine, je treba spremljati ravni digoksina, da ostanejo v terapevtskih mejah.
Druga antihipertenzivna zdravila
Telmisartan lahko poveča hipotenzivni učinek drugih antihipertenzivnih zdravil.
Podatki iz kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s kombinirano uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, kot so hipotenzija, hiperkaliemija in zmanjšana ledvično funkcijo (vključno z akutno odpovedjo ledvic) v primerjavi z uporabo enega samega sredstva, ki je aktivno v sistemu RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.1).
Antidiabetična zdravila (peroralna zdravila in insulin)
Morda bo potrebna prilagoditev odmerka zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni (glejte poglavje 4.4).
Metformin
Metformin je treba uporabljati previdno: tveganje za laktacidozo, ki jo povzroči možna funkcionalna odpoved ledvic, povezana s hidroklorotiazidom.
Kolestiramin in kolestipol smole
Absorpcija hidroklorotiazida se zmanjša v prisotnosti anionskih izmenjevalnih smol.
Nesteroidna protivnetna zdravila
Nesteroidna protivnetna zdravila (npr. Acetilsalicilna kislina v protivnetnih odmerkih, zaviralci COX-2 in neselektivna nesteroidna protivnetna zdravila) lahko zmanjšajo diuretične, natriuretične in antihipertenzivne učinke tiazidnih diuretikov in antihipertenzivne učinke antagonistov receptorjev angiotenzina II.
Pri nekaterih bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (na primer pri dehidriranih bolnikih ali starejših bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic) lahko sočasna uporaba antagonistov receptorjev angiotenzina II in sredstev, ki zavirajo ciklooksigenazo, povzroči nadaljnje poslabšanje delovanja ledvic, vključno z možno akutno odpovedjo ledvic ki je običajno reverzibilen, zato je pri sočasni uporabi treba biti previden, zlasti pri starejših. Bolnike je treba ustrezno hidrirati, po uvedbi sočasnega zdravljenja in nato pa občasno razmisliti o spremljanju delovanja ledvic.
V eni študiji je sočasna uporaba telmisartana in ramiprila povzročila do 2,5-kratno povečanje AUC0-24 in Cmax ramiprila in ramiprilata. Klinični pomen tega opazovanja ni znan.
Tlačni amini (npr. Norepinefrin)
Učinek presorskih aminov se lahko zmanjša.
Nedepolarizirajoči mišični relaksanti (npr. Tubokurarin)
Učinek nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov lahko povečamo s hidroklorotiazidom.
Zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju protina (kot so probenecid, sulfinpirazon in alopurinol)
Morda bo potrebna prilagoditev odmerka urikozuričnih zdravil, saj lahko hidroklorotiazid poveča sečno sečno kislino v serumu. Morda bo potrebno povečanje odmerka probenecida ali sulfinpirazona. Sočasna uporaba tiazida lahko poveča pojavnost preobčutljivostnih reakcij pri vseh "alopurinolu".
Kalcijeve soli
Tiazidni diuretiki lahko povzročijo zvišanje ravni kalcija v serumu z zmanjšanjem njegovega izločanja.
Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in diazoksid
Tiazidi lahko povečajo hiperglikemični učinek zaviralcev beta in diazoksida.
Antiholinergična zdravila (npr. atropin, biperiden) lahko poveča biološko uporabnost tiazidnih diuretikov z zmanjšanjem gibljivosti prebavil in hitrostjo praznjenja želodca.
Amantadina
Tiazidi lahko povečajo tveganje za neželene učinke, ki jih povzroča amantadin.
Citotoksična sredstva (npr. ciklofosfamid, metotreksat)
Tiazidi lahko zmanjšajo ledvično izločanje citotoksičnih zdravil in povečajo njihov mielosupresivni učinek.
Na podlagi njihovih farmakoloških značilnosti lahko pričakujemo, da bodo naslednja zdravila okrepila hipotenzivne učinke vseh antihipertenzivnih zdravil, vključno s telmisartanom: baklofen, amifostin.
Poleg tega lahko ortostatsko hipotenzijo poslabšajo alkohol, barbiturati, narkotiki ali antidepresivi.
04.6 Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Uporaba antagonistov receptorjev angiotenzina II (AIIRA) v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Uporaba AIIRA je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Podatkov o uporabi zdravila MicardisPlus pri nosečnicah ni dovolj, študije na živalih so pokazale reproduktivno strupenost (glejte poglavje 5.3).
Epidemiološki dokazi o nevarnosti teratogenosti po izpostavljenosti zaviralcem ACE v prvem trimesečju nosečnosti niso bili prepričljivi; majhnega povečanja tveganja pa ni mogoče izključiti. Čeprav ni na voljo nadzorovanih epidemioloških podatkov o tveganju z antagonisti receptorjev angiotenzina II (AIIRA), lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnikih, ki načrtujejo nosečnost, je treba uporabiti alternativno antihipertenzivno zdravljenje z dokazanim varnostnim profilom za uporabo med nosečnostjo, razen če je nadaljevanje zdravljenja z AIIRA nujno. Ko se ugotovi nosečnost, je treba zdravljenje z AIIRA takoj prekiniti in po potrebi začeti z alternativnim zdravljenjem.
Znano je, da izpostavljenost AIIRA v drugem in tretjem trimesečju povzroča toksičnost za plod (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnion, zaostalost okostenenja lobanje) in neonatalno toksičnost (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) pri ženskah. (Glej odstavek 5.3).
Če je do izpostavljenosti AIIRA prišlo od drugega trimesečja nosečnosti, se priporoča ultrazvočni pregled ledvične funkcije in lobanje.
Novorojenčke, katerih matere so jemale AIIRA, je treba skrbno spremljati glede hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Izkušnje s hidroklorotiazidom v nosečnosti so omejene, zlasti v prvem trimesečju nosečnosti. Študije na živalih so nezadostne. Hidroklorotiazid prehaja skozi posteljico. Glede na farmakološki mehanizem delovanja hidroklorotiazida lahko njegova uporaba v drugem in tretjem trimesečju ogrozi feto-placentno perfuzijo ter povzroči fetalne in neonatalne učinke, kot so zlatenica, motnje v ravnovesju elektrolitov in trombocitopenija.
Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za gestacijski edem, gestacijsko hipertenzijo ali preeklampsijo zaradi nevarnosti zmanjšanja volumna plazme in placentne hipoperfuzije, kar nima ugodnega vpliva na potek bolezni.
Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za esencialno hipertenzijo pri nosečnicah, razen v redkih primerih, ko ni mogoče uporabiti drugega zdravljenja.
Čas hranjenja
Ker ni podatkov o uporabi zdravila MicardisPlus med dojenjem, se zdravilo MicardisPlus ne priporoča in so zaželena alternativna zdravljenja z dokazanim varnostnim profilom za uporabo med dojenjem, zlasti pri dojenju novorojenčkov in nedonošenčkov.
Hidroklorotiazid se v majhnih količinah izloča v materino mleko. Tiazidi v velikih odmerkih, ki povzročajo močno diurezo, lahko zavirajo nastajanje mleka. Uporaba zdravila MicardisPlus med dojenjem ni priporočljiva. Če se zdravilo MicardisPlus uporablja med dojenjem. kolikor je mogoče.
Plodnost
V predkliničnih študijah niso opazili vpliva telmisartana in hidroklorotiazida na plodnost samcev in samic.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Pri vožnji vozil ali upravljanju strojev je treba upoštevati, da se lahko ob antihipertenzivnem zdravljenju, kot je zdravilo MicardisPlus, občasno pojavi zaspanost in omotica.
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročani neželeni učinek je omotica. Hud angioedem (≥1 / 10.000,
Celotna incidenca neželenih učinkov, o katerih so poročali pri zdravljenju z zdravilom MicardisPlus, je bila primerljiva s tistimi, o katerih so poročali samo s telmisartanom v randomiziranih kontroliranih preskušanjih, v katerih je sodelovalo 1471 bolnikov, randomiziranih na samo telmisartan in samo s hidroklorotiazidom ali telmisartanom. Povezava med reakcijami ni bila ugotovljena. , starost ali raso bolnikov.
Povzetek tabele neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali v vseh kliničnih študijah in so se pojavljali pogosteje (p ≤ 0,05) pri telmisartanu in hidroklorotiazidu kot pri placebu, so navedeni spodaj glede na organske sisteme. Med zdravljenjem z zdravilom MicardisPlus se lahko pojavijo znani neželeni učinki za katero koli posamezno sestavino, ki jih v kliničnih študijah niso opazili.
Neželeni učinki so bili razvrščeni po pogostnosti po naslednji konvenciji:
zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥1 / 100,
V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
1: Na podlagi izkušenj s trženja
2: Za nadaljnji opis glejte pododdelek "Opis izbranih neželenih učinkov'
Več o posameznih sestavinah
Neželeni učinki, o katerih so predhodno poročali pri kateri koli od posameznih sestavin, so lahko potencialni neželeni učinki, povezani z zdravilom MicardisPlus, čeprav niso bili opaženi v kliničnih študijah s tem zdravilom.
Telmisartan:
Neželeni učinki so se pri bolnikih, zdravljenih s telmisartanom in placebom, pojavljali s podobno pogostnostjo.
Skupna incidenca neželenih učinkov, o katerih so poročali pri telmisartanu (41,4%), je bila običajno primerljiva s tistimi, o katerih so poročali pri placebu (43,9%) v kontroliranih študijah. Naslednji neželeni učinki so bili zbrani v vseh kliničnih študijah pri bolnikih, zdravljenih s telmisartanom zaradi hipertenzije, ali pri bolnikih z vsaj 50 let z visokim tveganjem za srčno -žilne dogodke.
sup3;: Za nadaljnji opis glej pododdelek "Opis izbranih neželenih učinkov'
Hidroklorotiazid:
Hidroklorotiazid lahko povzroči ali poslabša hipovolemijo, ki lahko povzroči neravnovesje elektrolitov (glejte poglavje 4.4).
Neželeni učinki z neznano pogostnostjo, o katerih so poročali pri uporabi samo hidroklorotiazida, vključujejo:
Opis izbranih neželenih učinkov
Moteno delovanje jeter / jetrna motnja
Večina primerov okvare jeter / jetrne motnje s telmisartanom v obdobju trženja se je pojavila pri japonskih bolnikih. Japonski bolniki imajo večjo verjetnost, da bodo imeli te neželene učinke.
Sepsa
V študiji PRoFESS so opazili "povečano pojavnost sepse pri telmisartanu v primerjavi s placebom". Dogodek je lahko naključen rezultat ali pa je povezan s trenutno neznanim mehanizmom (glejte poglavje 5.1).
Intersticijska pljučna bolezen
Po prihodu zdravila na trg so poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni, ki je bila časovno povezana z jemanjem telmisartana, vendar vzročna zveza ni bila ugotovljena.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila.
04.9 Preveliko odmerjanje
Podatki o prevelikem odmerjanju telmisartana pri ljudeh so omejeni. Količina hidroklorotiazida, ki se odstrani s hemodializo, ni bila ugotovljena.
Simptomi
Najpomembnejša pojava prevelikega odmerjanja telmisartana sta bila hipotenzija in tahikardija; Poročali so tudi o bradikardiji, omotici, bruhanju, zvišanem serumskem kreatininu in akutni odpovedi ledvic. Preveliko odmerjanje hidroklorotiazida je povezano z izčrpavanjem elektrolitov (hipokaliemija in hipokloremija) in hipovolemijo, ki jo povzroča prekomerna diureza. Najpogostejša znaka in simptomov prevelikega odmerjanja sta slabost in zaspanost. Hipokaliemija lahko povzroči mišični krč in / ali poveča srčne aritmije. glikozidi ali nekatera antiaritmična zdravila.
Zdravljenje
Telmisartan se ne odstrani s hemodializo. Bolnika je treba skrbno spremljati, zdravljenje pa mora biti simptomatsko in podporno. Zdravljenje je odvisno od časa od zaužitja in resnosti simptomov. Predlagani ukrepi vključujejo indukcijo bruhanja in / ali izpiranje želodca. Aktivno oglje je lahko koristno pri zdravljenju prevelikega odmerjanja. Pogosto je treba preverjati koncentracijo elektrolitov in kreatinina v serumu. V primeru hipotenzije je treba bolnika postaviti v ležeči položaj, soli in tekočine pa hitro napolniti.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: antagonisti angiotenzina II in diuretiki, oznaka ATC: C09DA07.
MicardisPlus je "kombinacija antagonista receptorjev angiotenzina II, telmisartana in tiazidnega diuretika," hidroklorotiazida. Kombinacija teh zdravilnih učinkovin ima aditivni antihipertenzivni učinek in znižuje krvni tlak v večji meri kot vsaka od dveh uporabljenih učinkovin sam. Zdravilo MicardisPlus, ki se daje enkrat na dan v terapevtskem odmerku, učinkovito in postopno znižuje krvni tlak.
Telmisartan je peroralno učinkovit antagonist receptorjev angiotenzina II, podtipa 1 (AT1). Telmisartan iztisne angiotenzin II z "visoko afiniteto" s svojega vezavnega mesta na podtipu receptorja AT1, ki je odgovoren za znane učinke "angiotenzina II". Telmisartan ne kaže nobenega delnega agonističnega delovanja na receptorje AT1. Telmisartan se selektivno veže na receptorje AT1. Ta vez je dolgotrajna. Telmisartan ne kaže afinitete do drugih receptorjev, vključno z AT2 in drugimi, manj značilnimi receptorji AT. Funkcionalna vloga teh receptorjev ni znana, niti učinek njihove možne prekomerne stimulacije z angiotenzinom II, katerega koncentracije se povečajo iz telmisartana. Telmisartan povzroča znižanje ravni aldosterona v plazmi. Telmisartan ne zavira renina v človeški plazmi ali blokira ionskih kanalov. Telmisartan ne zavira encima, ki pretvarja angiotenzin (kininazo II), kar prav tako razgradi.
Odmerek 80 mg telmisartana, danega zdravim prostovoljcem, povzroči "skoraj popolno zaviranje" zvišanja krvnega tlaka, ki ga povzroči "angiotenzin II. Zaviralni učinek traja 24 ur in je še vedno merljiv do 48 ur.
Antihipertenzivno delovanje se začne v 3 urah po dajanju prvega odmerka telmisartana, največje znižanje krvnega tlaka pa se običajno doseže 4-8 tednov po začetku zdravljenja in se ohrani med dolgotrajnim zdravljenjem. Antihipertenzivni učinek traja 24 ur po uporabi in vključuje zadnje 4 ure pred naslednjo uporabo, kar dokazujejo neprekinjene 24 -urne meritve krvnega tlaka. To potrjujejo meritve, opravljene v času največjega učinka in tik pred naslednjim odmerkom. (razmerje med najnižjimi in najvišjimi vrednostmi je bilo po odmerkih 40 ali 80 mg telmisartana v placebo kontroliranih kliničnih preskušanjih dosledno nad 80%).
Pri bolnikih s hipertenzijo telmisartan znižuje tako sistolični kot diastolični krvni tlak, ne da bi to vplivalo na srčni utrip. Antihipertenzivna učinkovitost telmisartana je primerljiva z učinkovitostjo zdravil, ki predstavljajo druge razrede antihipertenzivov (kar je bilo dokazano v kliničnih študijah, v katerih so telmisartan primerjali z amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom in lizinoprilom).
Po nenadni prekinitvi zdravljenja s telmisartanom se krvni tlak v nekaj dneh postopoma vrne na vrednosti pred zdravljenjem, brez očitnega povratnega učinka.
Incidenca suhega kašlja je bila pri bolnikih, zdravljenih s telmisartanom, bistveno manjša kot pri tistih, ki so se v kliničnih preskušanjih, ki so neposredno primerjali obe zdravili, zdravili z zaviralci ACE.
Preprečevanje srčno -žilnih bolezni
ONTARGET (V teku samo s telmisartanom in v kombinaciji z globalnim preskušanjem ramiprila) je primerjal učinke telmisartana, ramiprila in kombinacije telmisartana in ramiprila na kardiovaskularne izide pri 25.620 bolnikih, starih najmanj 55 let, z anamnezo koronarne bolezni srca, možgansko kapjo, TIA , bolezni perifernih arterij ali sladkorne bolezni tipa 2, povezane z "dokazi o poškodbah ciljnih organov (npr. retinopatija, hipertrofija levega prekata, makro- ali mikroalbuminurija), kar predstavlja populacijo, ki ji grozi srčno-žilni dogodek.
Bolnike smo randomizirali v eno od naslednjih treh zdravljenih skupin: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) ali kombinacijo telmisartana 80 mg in ramiprila 10 mg (n = 8502) in jim sledili povprečno opazovalno obdobje 4,5 leta.
Telmisartan je pokazal podobno učinkovitost kot ramipril pri zmanjševanju primarnega sestavljenega cilja srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida, možganske kapi brez smrtnega izida ali hospitalizacije zaradi kongestivnega srčnega popuščanja. Pojavnost primarnega opazovanega dogodka je bila podobna v skupinah s telmisartanom (16,7%) in ramiprilom (16,5%). Razmerje nevarnosti za telmisartan v primerjavi z ramiprilom je bilo 1,01 (97,5% IZ 0,93 - 1,10, p (neinferiornost) = 0,0019 z mejo 1,13). Incidenca umrljivosti za vse vzroke je bila 11,6% in 11,8% pri bolnikih, zdravljenih z telmisartan oziroma ramipril.
Ugotovljeno je bilo, da je Telmisartan enako učinkovit kot ramipril pri vnaprej določenem sekundarnem cilju srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida in možganske kapi brez smrtnega izida [0,99 (97,5% IZ 0,90-1,08), p (neinferiornost) = 0,0004] , primarni cilj v referenčni študiji HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), ki je ocenjevala učinek ramiprila na placebo.
TRANSCEND, randomizirani bolniki, ki ne prenašajo ACE-I in imajo podobna merila vključitve kot ONTARGET, so prejemali bodisi 80 mg telmisartana (n = 2954) bodisi placebo (n = 2972), ki sta bila dana poleg standardne terapije. Povprečno trajanje spremljanja je bilo 4 leta in 8 mesecev. Ni bilo statistično značilnih razlik v pojavnosti primarnega sestavljenega opazovanega dogodka (srčno-žilna smrt, miokardni infarkt brez smrtnega izida, možganska kap brez smrtnega izida ali hospitalizacija zaradi kongestivnega srčnega popuščanja) [15,7% v skupini, ki je prejemala telmisartan, in 17,0% v skupini, ki je prejemala placebo. razmerje nevarnosti 0,92 (95% IZ 0,81 - 1,05, p = 0,22)]. Telmisartan je imel prednost pred placebom v vnaprej določeni sekundarni sestavljeni končni točki srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida in možganske kapi brez smrtnega izida [0,87 (95% IZ 0,76-1,00, p = 0,048) Ni bilo dokazov o koristu o srčno -žilni umrljivosti (razmerje nevarnosti 1,03, 95% IZ 0,85 - 1,24).
Pri kašlju in angioedemu so pri bolnikih, zdravljenih s telmisartanom, poročali manj pogosto kot pri bolnikih, zdravljenih z ramiprilom, o hipotenziji pa pogosteje pri telmisartanu.
Kombinacija telmisartana in ramiprila ni prinesla nobene koristi v primerjavi s samim ramiprilom ali telmisartanom, saj sta bila smrtnost zaradi srčno -žilnih obolenj in vseh vzrokov umrljivosti s kombinacijo številčno višja. Poleg tega je bila v kombinirani skupini znatno večja pojavnost hiperkaliemije, odpovedi ledvic, hipotenzije in sinkope. Zato pri tej skupini bolnikov uporaba kombinacije telmisartana in ramiprila ni priporočljiva.
V študiji "Preventivni režim za učinkovito izogibanje drugi možganski kapi" (PRoFESS) pri bolnikih, starih najmanj 50 let, ki so pred kratkim imeli možgansko kap, so pri telmisartanu opazili "povečano pojavnost sepse v primerjavi s placebom, 0,70% v primerjavi s 0,49% [RR 1,43 (95% interval zaupanja 1,00 - 2,06)]; incidenca smrtnih primerov sepse se je povečala pri bolnikih, zdravljenih s telmisartanom (0,33%) v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom (0,16%) [RR 2,07 (95% interval zaupanja 1,14 - 3,76 )]. Povečana incidenca sepse, opažena v povezavi z uporabo telmisartana, je lahko naključen rezultat ali je povezana s trenutno neznanim mehanizmom.
Dve veliki randomizirani kontrolirani preskušanji (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in v kombinaciji z globalnim preskušanjem ramiprila) in VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) sta proučevali uporabo kombinacije zaviralca ACE z antagonistom receptor za angiotenzin II.
ONTARGET je bila študija, izvedena pri bolnikih z anamnezo bolezni srca in ožilja ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorno boleznijo tipa 2, povezano z dokazi o poškodbah organov. Za podrobnejše informacije glejte zgoraj pod "Preprečevanje srčno -žilnih bolezni".
VA NEPHRON-D je bila študija, izvedena pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično nefropatijo.
Te študije niso pokazale nobenega pomembnega ugodnega učinka na ledvične in / ali kardiovaskularne izide in umrljivost, medtem ko so v primerjavi z monoterapijo opazili povečano tveganje za hiperkaliemijo, akutno ledvično poškodbo in / ali hipotenzijo. Ti rezultati so glede na podobne farmakodinamične lastnosti pomembni tudi za druge zaviralce ACE in antagoniste receptorjev angiotenzina II.
Zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II se zato pri bolnikih z diabetično nefropatijo ne sme uporabljati hkrati.
ALTITUDE (preskus Aliskirena pri sladkorni bolezni tipa 2 z uporabo končnih točk za srčno -žilne in ledvične bolezni) je bila študija, katere namen je bil preveriti prednost dodajanja aliskirena standardni terapiji zaviralca ACE ali antagonista receptorjev angiotenzina II pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično ledvično boleznijo. , bolezni srca in ožilja ali oboje. Študija je bila predčasno zaključena zaradi povečanega tveganja za nastanek neželenih učinkov. Smrt srca in možganska kap sta bila v skupini, ki je prejemala aliskiren, številčno pogostejša kot v skupini, ki je prejemala placebo, ter neželeni učinki in resni neželeni dogodki ( hiperkaliemijo, hipotenzijo in ledvično disfunkcijo) so v skupini z aliskirenom poročali pogosteje kot v skupini s placebom.
Hidroklorotiazid je tiazidni diuretik. Mehanizem, s katerim tiazidni diuretiki delujejo antihipertenzivno, ni popolnoma razumljen. Tiazidni diuretiki vplivajo na reabsorpcijo elektrolitov na ravni mehanizmov ledvičnih tubulov in neposredno povečajo izločanje natrija in klora v enakih količinah.Diuretični učinek hidroklorotiazida zmanjša volumen plazme, poveča aktivnost renina v plazmi, poveča izločanje aldosterona, s posledičnim povečanjem kalija v urinu in izgubo bikarbonata ter zmanjša serumski kalij. Verjetno zaradi blokade sistema renin-angiotenzin-aldosteron sočasno dajanje telmisartana uravnava izgubo kalija, povezano s temi diuretiki. Diuretični učinek hidroklorotiazida se pojavi v 2 urah, največ doseže v približno 4 urah, medtem ko delovanje traja približno 6-12 ur.
Epidemiološke študije so pokazale, da dolgotrajno zdravljenje s hidroklorotiazidom zmanjšuje tveganje za srčno-žilno smrtnost in obolevnost.
Učinki fiksne kombinacije telmisartan / hidroklorotiazid na srčno -žilno smrtnost in obolevnost trenutno niso znani.
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Sočasna uporaba hidroklorotiazida in telmisartana nima vpliva na farmakokinetiko ene ali druge snovi pri zdravih osebah.
Absorpcija
Telmisartan: Največje koncentracije telmisartana so dosežene v 0,5-1,5 urah po peroralni uporabi. Absolutna biološka uporabnost odmerkov telmisartana 40 mg in 160 mg je 42% oziroma 58%. Hrana nekoliko zmanjša biološko uporabnost telmisartana, pri čemer se površina pod krivuljo plazemske koncentracije / časa (AUC) zmanjša od 6% pri odmerku 40 mg do približno 19% pri odmerku 160 mg. 3 ure po odmerjanju, plazemske koncentracije so podobne, ne glede na to, ali se telmisartan jemlje na tešče ali med obrokom. Ne pričakuje se, da bo rahlo znižanje AUC povzročilo zmanjšanje terapevtske učinkovitosti. Farmakokinetika peroralno uporabljenega telmisartana ni linearna pri odmerkih od 20 do 160 mg s povečanjem plazemske koncentracije (Cmax in AUC) večje od sorazmernosti z naraščajočim odmerkom. Telmisartan se pri ponavljajočih se odmerkih ne kopiči bistveno v plazmi.
Hidroklorotiazid: Po peroralnem dajanju zdravila MicardisPlus so največje koncentracije hidroklorotiazida dosežene v približno 1,0-3,0 urah. Glede na kumulativno ledvično izločanje hidroklorotiazida je absolutna biološka uporabnost približno 60%.
Distribucija
Telmisartan se močno veže na beljakovine v plazmi (> 99,5%), zlasti na albumin in kislinski glikoprotein alfa-1. Navidezni volumen porazdelitve telmisartana je približno 500 l, kar kaže na nadaljnjo vezavo na tkivo.
Hidroklorotiazid je 68% vezan na beljakovine v plazmi, njegov navidezni volumen porazdelitve pa je 0,83-1,14 l / kg.
Biotransformacija
Telmisartan se s konjugacijo presnovi v farmakološko neaktiven acilglukuronid. Matična spojina glukuronid je edini presnovek, ki je bil ugotovljen pri ljudeh. Po enkratnem odmerku telmisartana, označenega s 14C, glukuronid predstavlja približno 11% izmerjene radioaktivnosti v plazmi.Izoencimi citokroma P450 niso vključeni v presnovo telmisartana.
Hidroklorotiazid se pri ljudeh ne presnavlja.
Odprava
Telmisartan: Po intravenskem in peroralnem dajanju telmisartana, označenega s 14C, se je večina danega odmerka (> 97%) izločila z blatom z žolčem. V urinu so našli le majhne količine. Celotni plazemski očistek telmisartana po peroralni uporabi je> 1.500 ml / min. Končni razpolovni čas izločanja je bil> 20 ur.
Hidroklorotiazid se skoraj popolnoma nespremenjen izloči z urinom. Približno 60% peroralnega odmerka se izloči v 48 urah. Ledvični očistek je približno 250-300 ml / min. Končni razpolovni čas izločanja hidroklorotiazida je 10-15 ur.
Posebne populacije
Upokojenci
Farmakokinetika telmisartana se pri starejših bolnikih ne razlikuje od tistih, mlajših od 65 let.
Seks
Koncentracije telmisartana v plazmi so na splošno 2 do 3 -krat višje pri ženskah kot pri moških. Vendar v kliničnih preskušanjih pri ženskah niso ugotovili pomembnega povečanja odziva na zdravljenje ali pojavnosti ortostatske hipotenzije. Prilagoditev odmerka ni bila potrebna. Plazemske koncentracije hidroklorotiazida so pri ženskah običajno višje kot pri moških. To se ne šteje za klinično pomembnega.
Ledvična disfunkcija
Ledvično izločanje ne prispeva k očistku telmisartana. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic odmerka ni treba prilagajati, na podlagi omejenih izkušenj pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-60 ml / min, povprečno približno 50 ml / min). Telmisartan se s hemodializo ne izloči iz krvi.Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic se stopnja izločanja hidroklorotiazida zmanjša. V študiji, izvedeni pri bolnikih s povprečnim očistkom kreatinina 90 ml / min, se je razpolovni čas izločanja hidroklorotiazida podaljšal. Pri funkcionalno anefričnih bolnikih je razpolovni čas izločanja približno 34 ur.
Disfunkcije jeter
V farmakokinetičnih študijah pri bolnikih z jetrno insuficienco so opazili povečanje absolutne biološke uporabnosti do skoraj 100%. Razpolovni čas izločanja se pri bolnikih z okvaro jeter ne spreminja.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
V predkliničnih študijah varnosti, opravljenih ob sočasni uporabi telmisartana in hidroklorotiazida pri normotenzivnih podganah in psih, odmerki, ki bi določali izpostavljenost, primerljivo z izpostavljenostjo v razponu odmerkov, ki jih je treba uporabiti v klinični terapiji, niso razkrili nadaljnjih podatkov, ki še niso opazili pri dajanju posameznih zdravil.Ni pomembnih toksikoloških ugotovitev za terapevtsko uporabo pri ljudeh.
Toksikološki podatki, znani tudi v predkliničnih študijah z zaviralci ACE in antagonisti angiotenzina II, so bili: zmanjšanje parametrov eritrocitov (eritrociti, hemoglobin, hematokrit), spremembe ledvične hemodinamike (povečana azotemija in kreatininemija), povečana aktivnost renina, hipertrofija / hiperplazija ledvic jukstaglomerularne celice in poškodbe želodčne sluznice. Želodčne lezije bi lahko preprečili / izboljšali z dajanjem peroralnih dodatkov fiziološke raztopine in združevanjem več živali na kletko. Pri psu so opazili razširitev ledvičnih tubulov in atrofijo. da so ti rezultati posledica farmakološke aktivnosti telmisartana.
Jasnih dokazov o teratogenem učinku niso opazili, vendar so pri strupenih odmerkih telmisartana opazili učinke na postnatalni razvoj potomcev, kot so manjša telesna teža in zapoznelo odpiranje oči.
Pri telmisartanu ni bilo dokazov o mutagenezi, niti o klastogeni aktivnosti, pomembni v študijah in vitro, niti o rakotvornosti pri podganah in miših. Študije, izvedene s hidroklorotiazidom, so v nekaterih poskusnih modelih pokazale dvoumne dokaze o genotoksičnih ali rakotvornih učinkih. Vendar obsežne človeške izkušnje z uporabo hidroklorotiazida niso pokazale obstoja korelacije med njegovo uporabo in povečanjem neoplazm.
Za fetotoksični potencial kombinacije telmisartan / hidroklorotiazid glejte poglavje 4.6.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Laktoza monohidrat
Magnezijev stearat
Koruzni škrob
Meglumine
Mikrokristalna celuloza
Povidon (K25)
Rdeči železov oksid (E172)
Natrijev hidroksid
Natrijev karboksimetil škrob (tip A)
Sorbitol (E420).
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
3 leta
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebne posebne temperature. Shranjujte v originalni ovojnini za zaščito zdravila pred vlago.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Pretisni omoti iz aluminija / aluminija (PA / Al / PVC / Al ali PA / PA / Al / PVC / Al). En pretisni omot vsebuje 7 ali 10 tablet.
Pakiranje:
- Pretisni omoti s 14, 28, 56, 84 ali 98 tabletami oz
- Pretisni omot za enkraten odmerek z 28 x 1, 30 x 1 ali 90 x 1 tableto.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Zaradi higroskopskih lastnosti tablet je treba zdravilo MicardisPlus hraniti v zaprtem pretisnem omotu. Tablete je treba tik pred dajanjem odstraniti iz pretisnega omota.
Občasno so opazili, da se lahko zunanja plast pretisnega omota loči od notranje plasti med alveolami. Če se to zgodi, ni treba sprejeti previdnostnih ukrepov.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Boehringer Ingelheim International GmbH
Bingerjeva str.173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Nemčija
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU / 1/02/213 / 001-005
035608013
035608025
035608037
035608049
035608052
EU/1/02/213/011
EU / 1/02/213 / 013-014
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 19. april 2002
Datum zadnje obnove: 19. april 2007
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
Septembra 2014