Zdravilne učinkovine: Ezetimib, Simvastatin
INEGY 10 mg / 10 mg
INEGY 10 mg / 20 mg
INEGY 10 mg / 40 mg
INEGY 10 mg / 80 mg tablete
Indikacije Zakaj se uporablja Inegy? Za kaj je to?
INEGY vsebuje učinkovini ezetemibe in simvastatin. INEGY je zdravilo, ki se uporablja za zniževanje ravni skupnega holesterola, "slabega" holesterola (LDL holesterola) in maščobnih snovi, imenovanih trigliceridi v krvi. Poleg tega INEGY poveča raven "dobrega" holesterola (HDL holesterola).
INEGY deluje na dva načina za zniževanje holesterola. Zdravilna učinkovina ezetimib zmanjšuje absorpcijo holesterola v prebavnem traktu. Zdravilna učinkovina simvastatin, ki spada v razred "statinov", zavira proizvodnjo holesterola, ki ga sintetizira telo.
Holesterol je ena izmed številnih maščobnih snovi, ki jih najdemo v krvnem obtoku. Skupni holesterol je v glavnem sestavljen iz LDL holesterola in HDL holesterola.
LDL holesterol se pogosto imenuje "slab" holesterol, ker se lahko kopiči v stenah arterij in tvori plake. Sčasoma lahko to kopičenje zobnih oblog povzroči zožitev arterij. To zoženje lahko upočasni ali blokira pretok krvi v vitalne organe, kot sta srce in možgani. Ta blokada krvnega pretoka lahko povzroči srčni infarkt ali kap.
HDL holesterol se pogosto imenuje "dober" holesterol, ker pomaga preprečevati kopičenje slabega holesterola v arterijah in ščiti pred boleznimi srca.
Trigliceridi so še ena oblika maščobe v krvi, ki lahko poveča tveganje za bolezni srca.
INEGY se uporablja za bolnike, ki ne morejo nadzorovati ravni holesterola samo s prehrano. Med jemanjem tega zdravila morate še vedno slediti dieti za znižanje holesterola
. Zdravilo INEGY se uporablja kot dodatek k prehrani za zniževanje holesterola, če imate:
- povišane ravni holesterola v krvi (primarna hiperholesterolemija) [družinska in nedružinska heterozigota] ali povišane ravni maščob v krvi (mešana hiperlipidemija):
- ki jih sam statin ne obvladuje dobro;
- za katere ste se zdravili s statinom in ezetimibom kot ločeni tableti;
- dedna bolezen (homozigotna družinska hiperholesterolemija), ki zviša raven holesterola v krvi. Možno je, da se zdravite tudi z drugimi zdravili.
INEGY vam ne pomaga pri hujšanju.
Kontraindikacije Kadar zdravila Inegy ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila INEGY, če:
- če ste alergični (preobčutljivi) na "ezetimib, simvastatin ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v poglavju 6: vsebina pakiranja in druge informacije)
- trenutno ima težave z jetri
- ste noseči ali dojite
- če jemljete zdravila z eno ali več naslednjimi učinkovinami:
- itrakonazol, ketokonazol, posakonazol ali vorikonazol (za zdravljenje glivičnih okužb)
-eritromicin, klaritromicin ali telitromicin (za zdravljenje okužb)
- zaviralci proteaze HIV, kot so indinavir, nelfinavir, ritonavir in sakvinavir (zaviralci proteaze HIV se uporabljajo za zdravljenje okužb s HIV)
- boceprevir ali telaprevir (uporablja se za zdravljenje okužb z virusom hepatitisa C)
- nefazodon (uporablja se za zdravljenje depresije)
- kobicistat
- gemfibrozil (uporablja se za zniževanje holesterola)
- ciklosporin (pogosto se uporablja pri bolnikih s presajenimi organi)
- danazol (človeški hormon, ki se uporablja za zdravljenje endometrioze, stanja, pri katerem sluznica maternice raste zunaj maternice).
- če jemljete ali ste v zadnjih 7 dneh jemali ali ste prejemali zdravilo, imenovano fusidna kislina (za zdravljenje bakterijske okužbe).
Ne jemljite več kot 10 mg / 40 mg zdravila INEGY, če jemljete lomitapid (uporablja se za zdravljenje resnega in redkega genetskega holesterola)
Če niste prepričani, ali je zdravilo, ki ga uporabljate, eno od zgoraj navedenih, se posvetujte z zdravnikom.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Inegy
Povejte svojemu zdravniku:
- vseh vaših zdravstvenih stanj, vključno z alergijami.
- če uživate velike količine alkohola ali če ste kdaj imeli bolezen jeter. V tem primeru INEGY morda ni primeren za vas.
- če vas čaka operacija. Morda boste morali za kratek čas prenehati jemati zdravilo INEGY.
- če ste Azijci, je za vas morda primeren drugačen odmerek.
Preden vzamete zdravilo INEGY in če imate simptome jetrnih težav med jemanjem zdravila INEGY, mora zdravnik opraviti krvni test. Ta analiza se opravi, da se ugotovi, ali jetra pravilno delujejo.
Zdravnik vam lahko po začetku zdravljenja z zdravilom INEGY naroči tudi krvne preiskave za preverjanje delovanja jeter.
Med zdravljenjem s tem zdravilom bo zdravnik skrbno preveril, da nimate sladkorne bolezni ali da niste v nevarnosti za razvoj sladkorne bolezni. Če imate visok krvni sladkor in maščobe, imate prekomerno telesno težo in imate visok krvni tlak, obstaja tveganje za razvoj sladkorne bolezni.
Povejte svojemu zdravniku, če imate hudo pljučno bolezen.
Izogibati se je treba uporabi zdravila INEGY s fibrati (nekaterimi vrstami zdravil za zniževanje holesterola), ker uporabe zdravila INEGY s fibrati ni bilo raziskano.
Takoj se obrnite na svojega zdravnika, če imate bolečine v mišicah, občutljivost mišic in mišično oslabelost nejasnih vzrokov, saj so lahko mišične težave redko hude in povzročijo poškodbo mišičnega tkiva, ki povzroči poškodbe ledvic, zelo redko pa je prišlo do smrti.
Tveganje za poškodbe mišic je večje pri večjih odmerkih zdravila INEGY, zlasti pri odmerku 10 mg / 80 mg. Tveganje za poškodbe mišic je tudi pri nekaterih bolnikih večje. Povejte svojemu zdravniku, če za vas velja kaj od naslednjega:
- imate težave z ledvicami
- imate težave s ščitnico
- je star 65 let ali več
- je ženska
- ste kdaj imeli težave z mišicami med jemanjem zdravil za zniževanje holesterola, imenovanih "statini" (kot so simvastatin, atorvastatin in rosuvastatin) ali fibratov (kot sta gemfibrozil in bezafibrat)
- imate vi ali vaša ožja družina dedno mišično bolezen.
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če imate stalno mišično oslabelost. Za diagnosticiranje in zdravljenje tega stanja bodo morda potrebni dodatni testi in zdravila.
Otroci in mladostniki
Uporaba zdravila INEGY ni priporočljiva pri otrocih, mlajših od 10 let.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Inegy
Povejte svojemu zdravniku, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo s katero koli od naslednjih učinkovin. Jemanje zdravila INEGY s katerim koli od naslednjih zdravil lahko poveča tveganje za težave z mišicami (nekatera so bila že omenjena zgoraj v poglavju "Ne jemljite zdravila INEGY če"):
- ciklosporin (pogosto se uporablja pri bolnikih po presaditvi organa)
- danazol (umetni hormon, ki se uporablja za zdravljenje endometrioze, stanja, pri katerem sluznica maternice raste zunaj maternice)
- zdravila z zdravilno učinkovino, kot so itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol ali vorikonazol (za zdravljenje glivičnih okužb)
- fibrati z učinkovinami, kot sta gemfibrozil in bezafibrat (za zniževanje holesterola)
- eritromicin, klaritromicin, telitromicin ali fusidna kislina (uporabljajo se za zdravljenje bakterijskih okužb). Med jemanjem tega zdravila ne jemljite fusidne kisline. Glej tudi odstavek 4 te brošure.
- Zaviralci proteaz HIV, kot so indinavir, nelfinavir, ritonavir in sakvinavir (uporabljajo se za zdravljenje aidsa)
- boceprevir ali telaprevir (uporablja se za zdravljenje okužb z virusom hepatitisa C)
- nefazodon (uporablja se za zdravljenje depresije)
- zdravila z zdravilno učinkovino kobicistat
- amiodaron (uporablja se za zdravljenje nepravilnega srčnega utripa)
- verapamil, diltiazem ali amlodipin (uporabljajo se za zdravljenje visokega krvnega tlaka, bolečin v prsih, povezanih s srčnimi boleznimi ali drugimi boleznimi srca)
- lomitapid (uporablja se za zdravljenje resnega in redkega genetskega holesterola
- visoki odmerki (1 g ali več na dan) niacina ali nikotinske kisline (uporabljajo se tudi za zniževanje holesterola)
- kolhicin (uporablja se za zdravljenje protina).
Poleg zgoraj navedenih zdravil obvestite svojega zdravnika ali farmacevta, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta. Povejte svojemu zdravniku, če jemljete katero od naslednjih:
- zdravila z učinkovino za preprečevanje krvnih strdkov, kot so varfarin, fluindion, fenprokumon ali acenokumarol (antikoagulanti)
- holestiramin (uporablja se tudi za zniževanje holesterola), saj vpliva na delovanje zdravila INEGY
- fenofibrat (uporablja se tudi za zniževanje holesterola)
- rifampicin (uporablja se za zdravljenje tuberkuloze).
Prav tako morate vsakemu zdravniku, ki vam predpisuje novo zdravilo, povedati, da jemljete zdravilo INEGY.
INEGY s hrano in pijačo
Grenivkin sok vsebuje eno ali več snovi, ki spremenijo presnovo nekaterih zdravil, vključno z INEGY. Izogibati se je treba uživanju grenivkinega soka, saj lahko poveča tveganje za težave z mišicami.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Ne uporabljajte zdravila INEGY, če ste noseči, nameravate zanositi ali sumite na nosečnost. Če med jemanjem zdravila INEGY zanosite, ga takoj prenehajte in se posvetujte z zdravnikom. Zdravila INEGY se med dojenjem ne sme uporabljati, saj ni znano, ali zdravilo prehaja v materino mleko.
Preden vzamete katerokoli zdravilo, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Pričakuje se, da zdravilo INEGY ne bo vplivalo na vašo sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji. Upoštevati pa je treba, da se je nekaterim po jemanju zdravila INEGY omotilo.
INEGY vsebuje laktozo
Tablete INEGY vsebujejo sladkor, laktozo. Če vam je zdravnik povedal, da imate "intoleranco za nekatere sladkorje, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Odmerjanje in način uporabe Kako uporabljati Inegy: Odmerjanje
Zdravnik bo glede na trenutno zdravljenje in profil tveganja ugotovil, katera jakost tablet je za vas primerna.
Tablete niso zlomljene in jih ne smete deliti.
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila ali farmacevt. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom
- Preden ste začeli jemati zdravilo INEGY, ste morali že slediti dieti za znižanje ravni holesterola.
- Med zdravljenjem z zdravilom INEGY morate še naprej slediti tej dieti za znižanje holesterola.
Odrasli: odmerek je 1 tableta INEGY peroralno enkrat na dan.
Uporaba pri mladostnikih (starih od 10 do 17 let): Odmerek je 1 tableta zdravila INEGY peroralno enkrat na dan (največji odmerek 10 mg / 40 mg enkrat na dan ne smete preseči). Odmerek INEGY 10 mg / 80 mg se priporoča le pri odraslih bolnikih z zelo visokimi holesteroli in velikim tveganjem za bolezni srca, ki z najnižjimi odmerki niso dosegli idealne ravni holesterola.
Vzemite INEGY zvečer. Lahko ga vzamete s hrano ali brez nje.
Če vam je zdravnik predpisal zdravilo INEGY z drugim zdravilom za zniževanje holesterola, ki vsebuje zdravilno učinkovino holestiramin ali katero koli drugo sredstvo za odstranjevanje žolčnih kislin, morate zdravilo INEGY vzeti vsaj 2 uri pred ali 4 ure po zaužitju sredstva za odstranjevanje žolčnih kislin.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Inegy
Če ste vzeli večji odmerek zdravila INEGY, kot bi smeli:
- se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Če ste pozabili vzeti zdravilo INEGY:
- ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnjo tableto, le naslednji dan vzemite običajni odmerek zdravila INEGY ob običajnem času.
Če ste prenehali jemati zdravilo INEGY:
- se posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom, ker se lahko vaš holesterol ponovno dvigne.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Neželeni učinki Kakšni so stranski učinki zdravila Inegy
Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo INEGY neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh (glejte poglavje Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo INEGY).
Poročali so o naslednjih pogostih neželenih učinkih (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):
- mišične bolečine
- povečanje vrednosti laboratorijskih preiskav krvi za delovanje jeter (transaminaze) in / ali mišic (CK)
Poročali so o naslednjih občasnih neželenih učinkih (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):
- zvišanje vrednosti krvnih preiskav v zvezi z delovanjem jeter; zvišanje vrednosti sečne kisline v krvi; povečanje časa za strjevanje krvi; prisotnost beljakovin v urinu; zmanjšanje telesne teže
- omotica glavobol; občutek mravljinčenja
- bolečine v trebuhu; prebavne motnje; napenjanje; slabost; Potegnil se je; napihnjenost trebuha; driska; suha usta; bolečina v trebuhu
- izpuščaj; srbenje; urtikarija
- bolečine v sklepih; mišična bolečina; občutljivost; šibkost ali krči; bolečine v vratu; bolečine v rokah ali nogah; bolečine v hrbtu
- nenavadna utrujenost ali šibkost; občutek utrujenosti; bolečina v prsnem košu; otekanje, zlasti rok in nog
- motnje spanja; težave z zaspanjem
Poleg tega so pri ljudeh, ki jemljejo zdravilo INEGY ali zdravila, ki vsebujejo učinkovine ezetimib ali simvastatin, poročali o naslednjih neželenih učinkih:
- majhno število rdečih krvnih celic (anemija); zmanjšano število krvnih celic, kar lahko povzroči modrice / krvavitve (trombocitopenija)
- izguba občutka ali šibkosti v rokah in nogah; slab spomin; izguba spomina; zmedenost
- težave z dihanjem, vključno s stalnim kašljem in / ali zasoplostjo ali zvišano telesno temperaturo
- zaprtje
- vnetje trebušne slinavke pogosto s hudimi bolečinami v trebuhu
- vnetje jeter z naslednjimi simptomi: porumenelost kože in oči; srbenje; temno obarvan urin ali blato blata; občutek utrujenosti ali šibkosti; izguba apetita; odpoved jeter; kamni v žolčniku ali vnetje žolčnika (kar lahko povzroči bolečine v trebuhu, slabost in bruhanje)
- izguba las; dvignjen rdeč izpuščaj, včasih z lezijami v obliki tarče (multiformni eritem)
- preobčutljivostna reakcija, ki vključuje nekatere od naslednjih značilnosti: preobčutljivost (alergijske reakcije, vključno z otekanjem obraza, ustnic, jezika in / ali grla, ki lahko povzročijo težave pri dihanju ali požiranju in zahtevajo takojšnje zdravljenje, bolečine ali vnetje sklepov, vnetje krvi žile, nenormalne podplutbe, izpuščaj in oteklina, koprivnica, občutljivost kože na sonce, zvišana telesna temperatura, zardevanje, zasoplost in slabost, lupusu podobni simptomi (ki vključujejo izpuščaj, težave s kožo) sklepe in učinki na bele krvne celice).
- mišične bolečine; občutljivost; mišična oslabelost ali krči; poškodbe mišic; težave s tetivami, včasih zapletene zaradi rupture tetive.
- zmanjšan apetit
- vročinski oblivi; visok krvni pritisk
- bolečina
- erektilna disfunkcija
- depresija
- spremembe vrednosti nekaterih krvnih preiskav v zvezi z delovanjem jeter
Dodatni možni neželeni učinki, o katerih so poročali pri nekaterih statinih:
- motnje spanja, vključno z nočnimi morami
- spolne težave
- sladkorna bolezen. Bolj verjetno je, če imate visok krvni sladkor in maščobe, imate prekomerno telesno težo in imate visok krvni tlak.Vaš zdravnik vas bo spremljal med zdravljenjem s tem zdravilom.
- mišične bolečine, občutljivost ali šibkost, ki so stalne, ki po prenehanju uporabe zdravila INEGY morda ne bodo izginile (pogostnost ni znana).
Takoj se obrnite na svojega zdravnika, če imate bolečine v mišicah, občutljivost mišic in mišično oslabelost nejasnih vzrokov, saj so lahko mišične težave redko hude in povzročijo poškodbo mišičnega tkiva, ki povzroči poškodbe ledvic, zelo redko pa je prišlo do smrti.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja na naslovu: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila
Potek in hramba
- Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
- Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na ovojnini poleg oznake "EXP".
- Tablet INEGY ne shranjujte pri temperaturah nad 30 ° C.
Pretisni omoti: Shranjujte v originalni ovojnini za zaščito zdravila pred svetlobo in vlago.
Steklenice: Steklenice hranite tesno zaprte, da zaščitite zdravilo pred svetlobo in vlago.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Kaj pomeni INEGY
Zdravilni učinkovini zdravila INEGY sta ezetimib in simvastatin. Ena tableta vsebuje 10 mg ezetimiba in 10 mg, 20 mg, 40 mg ali 80 mg simvastatina.
Pomožne snovi so: butilirani hidroksianizol, citronska kislina monohidrat, natrijeva kroskarmeloza, hipromeloza, laktoza monohidrat, magnezijev stearat, mikrokristalna celuloza, propil galat.
Opis izgleda INEGY in vsebina pakiranja
INEGY je na voljo kot bele do sivobele tablete v obliki kapsule z oznako "311", "312", "313" ali "315" na eni strani. Tablete niso zlomljene in jih ne smete deliti.
INEGY je na voljo v pakiranjih po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, več pakiranj, ki vsebujejo 98 (2 pakiranja po 49), 100 ali 300 tablet.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
INEGY 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg, tablete 10 mg / 80 mg
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena tableta vsebuje 10 mg ezetimiba in 10, 20, 40 ali 80 mg simvastatina.
Pomožne snovi z znanim učinkom:
Vsaka tableta 10 mg / 10 mg vsebuje 58,2 mg laktoze monohidrata.
Vsaka tableta 10 mg / 20 mg vsebuje 126,5 mg laktoze monohidrata.
Vsaka tableta 10 mg / 40 mg vsebuje 262,9 mg laktoze monohidrata.
Vsaka tableta 10 mg / 80 mg vsebuje 535,8 mg laktoze monohidrata.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Tableta.
Bele do sivobele tablete v obliki kapsule z oznako "311", "312", "313" ali "315" na eni strani.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Hiperholesterolemija
Zdravilo INEGY je indicirano kot dodatek k prehrani pri bolnikih s primarno hiperholesterolemijo (heterozigotno družinsko in nedružinsko) ali z mešano hiperlipidemijo, kjer je indicirana uporaba kombiniranega zdravila:
• bolniki, pri katerih samo s statini niso ustrezno nadzorovani;
• bolniki, ki so že bili zdravljeni s statinom in ezetimibom.
INEGY vsebuje ezetimib in simvastatin. Pokazalo se je, da simvastatin (20-40 mg) zmanjšuje pogostnost srčno-žilnih dogodkov (glejte poglavje 5.1). Ugoden učinek ezetimiba na srčno -žilno obolevnost in umrljivost še ni dokazan.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija (Homozigotna IF)
Zdravilo INEGY je indicirano kot dodatek k prehrani pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Bolniki se lahko podvržejo tudi dodatnim terapevtskim ukrepom (na primer aferezo lipoproteinov nizke gostote [LDL]).
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje
Hiperholesterolemija
Bolnik mora upoštevati ustrezno prehrano z nizko vsebnostjo maščob in med zdravljenjem z zdravilom INEGY nadaljevati dieto.
Zdravilo je treba jemati peroralno. Razpon odmerkov zdravila INEGY je 10 mg / 10 mg / dan do 10 mg / 80 mg / dan zvečer. Odmerki morda niso vsi na voljo v vseh državah članicah. Običajen odmerek je 10 mg / 20 mg / dan. O 10 mg / 40 mg / dan, ki se daje zvečer kot enkratni odmerek. Odmerek 10 mg / 80 mg se priporoča le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo in pri visokem tveganju za srčno -žilne zaplete, ki z nižjimi odmerki niso dosegli terapevtskih ciljev in pričakovane koristi bodo odtehtale možna tveganja (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Na začetku zdravljenja ali pri spremembi odmerka je treba upoštevati raven holesterola lipoproteinov nizke gostote (LDL-C), tveganje za koronarno srčno bolezen in odziv bolnika na trenutno terapijo za zniževanje holesterola.
Odmerek zdravila INEGY je treba prilagoditi glede na priznano učinkovitost različnih jakosti zdravila INEGY (glejte poglavje 5.1, preglednico 1) in odziv na tekoče zdravljenje z zniževanjem holesterola. Po potrebi je treba odmerke prilagajati v intervalih. več kot 4 tedne Zdravilo INEGY lahko dajete z obroki ali brez njih. Tablete ne smete deliti.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija
Priporočeni začetni odmerek za bolnike s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je INEGY 10 mg / 40 mg / dan zvečer. Odmerek 10 mg / 80 mg je priporočljiv le, če pričakujemo, da bodo koristi odtehtale možna tveganja (glejte zgoraj; poglavji 4.3 in 4.4). Zdravilo INEGY se lahko pri teh bolnikih uporablja kot dodatek k drugim zdravilom za zniževanje lipidov (npr. Aferezi LDL) ali če takšno zdravljenje ni na voljo.
Pri bolnikih, ki jemljejo lomitapid sočasno z zdravilom INEGY, odmerek zdravila INEGY ne sme presegati 10 mg / 40 mg / dan (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5).
Sočasna uporaba z drugimi zdravili
Zdravilo INEGY je treba uporabiti ≥ 2 uri pred ali ≥ 4 ure po dajanju sekvestratorja žolčnih kislin.
Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom INEGY jemljejo amiodaron, amlodipin, verapamil ali diltiazem, odmerek zdravila INEGY ne sme presegati 10 mg / 20 mg / dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom INEGY prejemajo odmerke niacina za zniževanje lipidov (≥1 g / dan), odmerek zdravila INEGY ne sme presegati 10 mg / 20 mg / dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Upokojenci
Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Začetek zdravljenja mora biti pod nadzorom specialista.
Mladostniki ≥ 10 let (pubertetni status: fantje v Tannerjevi fazi II in višji ter dekleta, ki so vsaj eno leto v obdobju po menarhi): Klinične izkušnje pri pediatričnih in mladostnikih (od 10 do 17 let) so omejene. odmerek je 10 mg / 10 mg enkrat na dan zvečer Priporočeni razpon odmerkov je 10 mg / 10 mg do največ 10 mg / 40 mg / dan (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Otroci
Bolniki z okvaro jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno (ocena Child-Pugh od 5 do 6). Zdravljenje z zdravilom INEGY ni priporočljivo pri bolnikih z zmerno (ocena Child-Pugh 7 do 9) ali hudo (ocena Child-Pugh> 9) jetrne okvare. (Glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Bolniki z okvaro ledvic
Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (ocenjena hitrost glomerularne filtracije ≥60 ml / min / 1,73 m2) ni treba spreminjati odmerka. Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo in ocenjeno stopnjo glomerularne filtracije 2 je priporočeni odmerek zdravila INEGY 10 mg / 20 mg enkrat na dan zvečer (glejte poglavja 4.4, 5.1 in 5.2). Višje odmerke je treba dajati previdno.
Način dajanja
Zdravilo Inegy je treba dajati peroralno. Zdravilo Inegy je mogoče dati v enkratnem odmerku zvečer.
04.3 Kontraindikacije
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino (učinkovine) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).
Aktivna bolezen jeter ali povišane, obstojne in nedoločene vrednosti serumskih transaminaz.
Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 (zdravil, ki povečajo AUC približno 5-krat ali več) (npr. Itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralci proteaze HIV (npr. Nelfinavir), zdravila boceprevir, telaodvir, zdravila zdravila, ki vsebujejo kobicistat) (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Sočasna uporaba gemfibrozila, ciklosporina ali danazola (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Pri bolnikih s homozigotnim IF se sočasna uporaba lomitapida z odmerki INEGY 10 mg / 40 mg (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Miopatija / rabdomioliza
V postmarketinških izkušnjah z ezetimibom so poročali o primerih miopatije in rabdomiolize. Večina bolnikov, pri katerih se je pojavila rabdomioliza, je bila na sočasnem zdravljenju z ezetimibom in statinom. ezetimib z drugimi zdravili, za katera je znano, da so povezani s povečanim tveganjem za rabdomiolizo.
INEGY vsebuje simvastatin. Simvastatin, tako kot drugi zaviralci reduktaze HMG-CoA, občasno povzroči miopatijo, ki se kaže v bolečinah v mišicah, občutljivosti ali šibkosti, povezanih z zvišanjem ravni kreatin kinaze (CK) nad 10-kratno zgornjo mejo normalne vrednosti. Miopatija se včasih kaže kot rabdomioliza z ali brez akutna odpoved ledvic, ki je posledica mioglobinurije in so se zelo redko pojavili smrtni izidi. Tveganje za miopatijo se poveča zaradi visokih ravni inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze v plazmi.
Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA je tveganje za miopatijo / rabdomiolizo odvisno od odmerka, povezanega s simvastatinom. pri najmanj štirih letih spremljanja je bila incidenca miopatije približno 0,03%, 0,08% in 0,61% pri 20, 40 oziroma 80 mg / dan. V teh študijah so bolnike pozorno spremljali in izključili nekatera medsebojno delujoča zdravila.
V klinični študiji, v kateri so bolnike z miokardnim infarktom v anamnezi zdravili s simvastatinom 80 mg / dan (povprečno spremljanje 6,7 leta), je bila incidenca miopatije približno 1,0% v primerjavi z incidenco 0,02% pri bolnikih zdravljena z 20 mg / dan. Približno polovica teh primerov miopatije se je pojavila v prvem letu zdravljenja. Incidenca miopatije v vsakem naslednjem letu zdravljenja je bila približno 0,1% (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Tveganje za miopatijo je pri bolnikih, zdravljenih z INEGY 10 mg / 80 mg, večje kot pri drugih terapijah na osnovi statinov s podobno učinkovitostjo pri zniževanju LDL-C. Zato je treba odmerek INEGY 10 mg / 80 mg uporabljati le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo in z visokim tveganjem za srčno -žilne zaplete, ki niso dosegli ciljev zdravljenja z nižjimi odmerki in pri katerih se pričakuje, da bodo koristi večje. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom INEGY 10 mg / 80 mg, za katere je potrebno interaktivno sredstvo, je treba uporabiti manjši odmerek zdravila INEGY ali alternativni režim statinov z manjšim potencialom za interakcije med zdravili (glejte spodaj. Ukrepi za zmanjšanje tveganja miopatije, ki jo povzročajo interakcije z zdravili in odstavki 4.2, 4.3 in 4.5).
V klinični študiji, v kateri je bilo naključno izbranih več kot 9.000 bolnikov s kronično ledvično boleznijo, ki so prejemali INEGY 10 mg / 20 mg na dan (n = 4.650) ali placebo (n = 4.620) (mediano spremljanje 4,9 leta), je bila incidenca miopatije 0,2% za INEGY in 0,1% za placebo (glejte poglavje 4.8).
V klinični študiji, v kateri so bolnike z visokim tveganjem za srčno-žilne bolezni zdravili s simvastatinom 40 mg / dan (mediana spremljanja 3,9 leta), je bila incidenca miopatije pri bolnikih približno 0,05%. Nekitajci (n = 7,367) v primerjavi s 0,24% pri kitajskih bolnikih (n = 5.468). Čeprav je bila edina azijska populacija, ocenjena v tej klinični študiji, Kitajci, je treba pri predpisovanju zdravila INEGY azijskim bolnikom biti previden in nujno je treba uporabiti najnižji odmerek.
Zmanjšana funkcionalnost transportnih beljakovin
Zmanjšano delovanje transportnih beljakovin v jetrih OATP lahko poveča sistemsko izpostavljenost simvastatinski kislini in poveča tveganje za miopatijo in rabdomiolizo.Poslabša funkcija se lahko pojavi zaradi zaviranja z medsebojno delujočimi zdravili (npr. Ciklosporinom) in pri bolnikih, ki so nosilci genotipa SLCO1B1 c. 521T> C.
Bolniki, ki nosijo genski alel SLCO1B1 (c.521T> C), ki kodira manj aktiven protein OATP1B1, imajo povečano sistemsko izpostavljenost simvastatinski kislini in povečano tveganje za miopatijo. Tveganje za miopatijo, povezano z visokim odmerkom (80 mg) simvastatina, je na splošno približno 1%, brez genetskega testiranja. Na podlagi rezultatov študije SEARCH imajo nosilci homozigotnega alela C (imenovan tudi CC), zdravljenih z 80 mg, 15% tveganje za razvoj miopatije v enem letu, medtem ko je tveganje pri heterozigotnih nosilcih alela C (CT) 1,5%. Relativno tveganje je 0,3% pri bolnikih z najpogostejšim genotipom (TT) (glej odstavek 5.2).Kadar je na voljo, je treba genotipiziranje prisotnosti alela C upoštevati kot del ocene koristi in tveganja, preden se 80 mg simvastatina predpiše posameznim bolnikom, pri visokih odmerkih pri tistih z genotipom CC pa se je treba izogniti. tega gena pri genotipizaciji ne izključuje možnosti razvoja miopatije.
Merjenje ravni kreatin kinaze
Ravni CK ne smete meriti po naporni vadbi ali ob prisotnosti kakršnega koli drugega vzroka za povečanje CK, saj lahko to oteži interpretacijo podatkov. Če so izhodiščne vrednosti CK (več kot 5-kratna zgornja meja normale), jih je treba ponovno potrditi v 5-7 dneh, da se rezultati potrdijo.
Pred zdravljenjem
Vse bolnike, ki začenjajo zdravljenje z zdravilom INEGY ali povečujejo odmerek zdravila INEGY, je treba obvestiti o nevarnosti miopatije in jim naročiti, naj takoj poročajo o nepojasnjenih bolečinah v mišicah, občutljivosti in šibkosti.
Pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za rabdomiolizo je potrebna previdnost. Za določitev izhodiščne referenčne vrednosti je treba pred začetkom zdravljenja izmeriti raven CK v naslednjih primerih:
• starejši (starost ≥ 65 let)
• ženski spol
• poškodbe ledvic
• nenadzorovan hipotiroidizem
• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih motenj
• anamneza prejšnjih epizod mišične toksičnosti s statinom ali fibratom
• zloraba alkohola.
V zgornjih primerih je treba pretehtati tveganje, ki ga zdravljenje prinaša, glede na možno korist, v primeru zdravljenja pa je priporočljivo natančnejše spremljanje bolnika. Če je imel bolnik že med zdravljenjem s fibratom ali statinom izkušnje z mišičnimi motnjami, je treba zdravljenje s katerim koli zdravilom, ki vsebuje statine (na primer INEGY), začeti le previdno. Če so izhodiščne vrednosti CK (več kot 5 -krat večja od zgornje meje normale), se zdravljenja ne sme uvesti.
Med zdravljenjem
Če bolnik med zdravljenjem z zdravilom INEGY poroča o mišičnih bolečinah, šibkosti ali krčih, je treba izmeriti raven CK. V primeru znatno zvišanih ravni CK (več kot 5 -kratnik zgornje meje normale), če ni naporne vadbe, je treba zdravljenje prekiniti. V primeru hudih mišičnih simptomov, ki povzročajo dnevno nelagodje, se lahko razmisli o prekinitvi zdravljenja, tudi če vrednosti CK ostanejo pod 5 -kratno zgornjo mejo normale. Če obstaja sum na miopatijo iz katerega koli drugega razloga, je treba zdravljenje prekiniti.
Med zdravljenjem z nekaterimi statini ali po njem so poročali o zelo redkih poročilih o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Za IMNM je klinično značilna trajna šibkost proksimalnih mišic in povišana serumska kreatin kinaza, ki vztrajata kljub prekinitvi zdravljenja s statini (glejte poglavje 4.8).
Če simptomi popustijo in se raven CK vrne v normalno stanje, lahko razmislite o ponovni uvedbi zdravila INEGY ali drugega zdravila, ki vsebuje drugi statin, v najnižjem odmerku in pod natančnim spremljanjem.
Pri bolnikih s titracijo na 80 mg simvastatina (glejte poglavje 5.1) so opazili večjo pojavnost miopatije. Priporočljivo je, da se ravni CK redno merijo, saj so lahko koristne pri ugotavljanju subkliničnih primerov miopatije. takšno spremljanje bo preprečilo miopatijo.
Terapijo z zdravilom INEGY je treba začasno prekiniti nekaj dni pred večjo izbirno operacijo in če se pojavi kakšno večje zdravstveno ali kirurško stanje.
Ukrepi za zmanjšanje tveganja miopatije, ki jo povzročijo interakcije z zdravili (glejte tudi poglavje 4.5)
Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se znatno poveča pri sočasni uporabi zdravila INEGY z močnimi zaviralci CYP3A4 (kot so itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralci proteaze HIV (npr. Nelfinavir), nelfinavir, bolfavir, nelfinavir), boksinavir, nelfinavir, boksinavir, boksin, nelfinavir) nefazodon in zdravila, ki vsebujejo kobicistat), tako kot ciklosporin, danazol in gemfibrozil. Uporaba teh zdravil je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Zaradi prisotnosti simvastatina v zdravilu INEGY se tveganje za miopatijo in rabdomiolizo poveča tudi pri sočasni uporabi drugih fibratov, niacina pri odmerkih za zniževanje lipidov (≥ 1 g / dan) ali pri sočasni uporabi amiodarona, amlodipina, verapamila ali diltiazem z nekaterimi odmerki zdravila INEGY (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, se lahko poveča pri sočasni uporabi zdravila INEGY s fusidno kislino. Pri bolnikih s homozigotnim IF se lahko to tveganje poveča ob sočasni uporabi lomitapida z zdravilom INEGY (glejte poglavje 4.5).
Posledično je pri zaviralcih CYP3A4 sočasna uporaba zdravila INEGY z itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, zaviralci proteaze HIV (npr. Nelfinavir), boceprevirjem, telaprevirjem, eritromicinom, klaritromicinom, telfitromicinom in kontraindiciran (glejte poglavje 4.3). in 4.5). Če se zdravljenju z močnimi zaviralci CYP3A4 (sredstvi, ki povečajo AUC približno 5-krat ali več) ni mogoče izogniti, je treba med zdravljenjem prekiniti zdravljenje z zdravilom INEGY (in razmisliti o uporabi drugega statina). Poleg tega je potrebna previdnost pri kombiniranje zdravila INEGY z nekaterimi drugimi manj učinkovitimi zaviralci CYP3A4: flukonazolom, verapamilom, diltiazemom (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Sočasnemu vnosu grenivkinega soka in zdravila INEGY se je treba izogibati.
Simvastatina se ne sme dajati sočasno s fusidno kislino. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo, so poročali o rabdomiolizi (vključno z nekaterimi smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, pri katerih je uporaba sistemske fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini prekiniti za čas zdravljenja s fusidno kislino. Bolnikom je treba svetovati, naj takoj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo simptomi.
Zdravljenje s statinom je mogoče ponovno uvesti sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.V izjemnih okoliščinah, ko je potrebna dolgotrajna sistemska uporaba fusidne kisline, na primer za zdravljenje hudih okužb, je treba oceniti le potrebo po sočasni uporabi zdravila INEGY in fusidne kisline. od primera do primera pod strogim zdravniškim nadzorom.
Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila INEGY v odmerkih nad 10 mg / 20 mg na dan in niacina v odmerkih za zniževanje lipidov (≥1 g / dan), razen če je verjetno, da bo klinična korist odtehtala povečano tveganje za miopatijo (glejte poglavji 4.2 in 4.5 ).
Redki primeri miopatije / rabdomiolize so bili povezani s sočasno uporabo zaviralcev reduktaze HMG-CoA in odmerkov niacina (nikotinske kisline), ki spreminjajo lipide (≥ 1 g / dan), ki lahko povzročijo miopatijo, če se jemljejo sami.
V klinični študiji (povprečno spremljanje 3,9 leta), ki je vključevala bolnike z visokim tveganjem za bolezni srca in ožilja ter z dobro nadzorovano koncentracijo LDL-C pri 40 mg simvastatina na dan z 10 mg ezetimiba ali brez njega, ni bilo nobenih dodatnih koristi. kardiovaskularni izidi z dodatkom lipidno modificiranih odmerkov niacina (nikotinske kisline) (≥1 g / dan) .Zato zdravniki razmišljajo o kombinirani terapiji s simvastatinom in niacinom, ki spreminja lipide (nikotinska kislina) (≥ 1 g / dan) ali niacinom -izdelki, ki vsebujejo, morajo skrbno pretehtati možne koristi in tveganja ter skrbno spremljati bolnike glede znakov ali simptomov mišične bolečine, občutljivosti ali šibkosti, zlasti v prvih mesecih zdravljenja in pri povečanju odmerkov enega ali drugega zdravila.
Poleg tega je bila v tej študiji incidenca miopatije približno 0,24% pri kitajskih bolnikih, zdravljenih s 40 mg simvastatina ali 10 mg / 40 mg ezetimiba / simvastatina v primerjavi s 1,24% pri kitajskih bolnikih, zdravljenih s 40 mg simvastatina ali 10 mg ezetimiba / simvastatina / 40 mg sočasno z nikotinsko kislino / 2000 mg / 40 mg laropipranta s prirejenim sproščanjem. Čeprav je bila edina azijska populacija, ocenjena v tej klinični študiji, Kitajska, je incidenca miopatije pri kitajskih bolnikih večja kot pri kitajskih bolnikih, vendar lahko sočasno dajanje zdravila INEGY z odmerki niacina (nikotinske kisline) spremeni profil lipidov ( ≥ 1 g / dan) pri azijskih bolnikih ni priporočljivo.
Acipimox je strukturno povezan z niacinom.Čeprav acipimoksa niso preučevali, je tveganje za mišične toksične učinke lahko podobno kot pri niacinu.
Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila INEGY v odmerkih nad 10 mg / 20 mg na dan in amiodarona, amlodipina, verapamila ali diltiazema. lomitapida se je treba izogibati. (Glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.5)
Pri bolnikih, ki jemljejo druga zdravila, za katera je znano, da imajo zmerne zaviralne učinke na CYP3A4 v terapevtskih odmerkih, če se uporabljajo sočasno z zdravilom INEGY, zlasti z večjimi odmerki zdravila INEGY, se lahko poveča tveganje za miopatijo. V primeru sočasne uporabe zdravila INEGY z zmernim zaviralcem CYP3A4 (sredstvi, ki povečajo AUC približno 2-5-krat) bo morda potrebna prilagoditev odmerka. Za nekatere zmerne zaviralce CYP3A4, na primer diltiazem, se priporoča največji odmerek 10 mg / 20 mg zdravila INEGY (glejte poglavje 4.2).
Varnost in učinkovitost zdravila INEGY, uporabljenega s fibrati, nista bili raziskani. Pri sočasni uporabi simvastatina in fibratov (zlasti gemfibrozila) obstaja večje tveganje za miopatijo. Zato je sočasna uporaba zdravila INEGY in gemfibrozila kontraindicirana (glejte poglavje 4.3) in sočasna uporaba z drugimi fibrati ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Jetrni encimi
V kontroliranih študijah kombiniranega odmerjanja, v katerih so bolnike zdravili z ezetimibom in simvastatinom, so opazili zaporedno zvišanje transaminaz (≥ 3 -kratno zgornjo mejo normalne vrednosti [ZMN]) (glejte poglavje 4.8).
V kontroliranem kliničnem preskušanju, v katerem je bilo naključno izbranih več kot 9.000 bolnikov s kronično ledvično boleznijo, ki so prejemali INEGY 10 mg / 20 mg na dan (n = 4.650) ali placebo (n = 4.620) (mediano obdobje spremljanja 4,9 leta), je bila incidenca zaporednih zvišanj transaminaz (> 3 -kratna zgornja meja zgornje meje) je bila 0,7% za INEGY in 0,6% za placebo (glejte poglavje 4.8).
Priporočljivo je, da se pred začetkom zdravljenja z zdravilom INEGY opravijo testi delovanja jeter, nato pa, če je to klinično indicirano. Bolniki, ki so bili titrirani na odmerek 10 mg / 80 mg, morajo pred titracijo opraviti dodaten test, 3 mesece po titraciji na odmerek 10 mg / 80 mg, nato pa občasno (na primer vsakih šest mesecev) v prvem letu zdravljenja. Posebno pozornost je treba nameniti bolnikom, pri katerih se zvišajo vrednosti serumskih transaminaz, pri teh bolnikih pa je treba krvne preiskave takoj ponoviti in jih nato pogosteje izvajati. Če ravni transaminaz kažejo znake napredovanja, zlasti če se zvišajo za 3 -kratno zgornjo mejo zgornje meje in so obstojne, je treba zdravljenje z zdravili prekiniti. Upoštevajte, da ALT lahko izvira iz mišic, zato lahko povečanje ALT in CK kaže na miopatijo (glejte zgoraj) Miopatija / rabdomioliza).
Po trženju so pri bolnikih, ki so jemali statine, vključno s simvastatinom, poročali o redkih poročilih o odpovedi jeter s smrtnim izidom in brez njega. Če se med zdravljenjem z zdravilom INEGY pojavi huda poškodba jeter s kliničnimi simptomi in / ali hiperbilirubinemijo ali zlatenico, takoj prekinite zdravljenje. Če ne najdete druge etiologije, ne začnite znova z zdravilom INEGY.
Zdravilo INEGY je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki uživajo velike količine alkohola.
Okvara jeter
Zaradi neznanih učinkov povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter INEGY ni priporočljiv (glejte poglavje 5.2).
Sladkorna bolezen
Nekateri dokazi kažejo, da lahko statini kot razredni učinek povečajo glukozo v krvi in pri nekaterih bolnikih z visokim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni lahko povzročijo raven hiperglikemije, tako da je primerna antidiabetična terapija.
To tveganje pa odtehta zmanjšanje vaskularnega tveganja pri uporabi statinov in zato ne bi smelo biti razlog za prekinitev zdravljenja s statini.
Bolnike v nevarnosti (glukoza na tešče 5,6 do 6,9 mmol / L, ITM> 30 kg / m2, povišane ravni trigliceridov, hipertenzija) je treba klinično in biokemično spremljati v skladu z nacionalnimi smernicami.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost ezetimiba, ki so ga sočasno dajali s simvastatinom, pri bolnikih, starih od 10 do 17 let s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, so ocenili v kontrolirani klinični študiji pri mladostnikih (stopnja Tanner II ali višja) in pri dekletih v obdobju po menarhi za vsaj eno leto.
V tej omejeni kontrolirani študiji na splošno ni bilo vpliva na spolno rast ali zorenje pri mladostnikih in deklicah ali na dolžino menstrualnega cikla pri dekletih. Vendar učinki ezetimiba v obdobju zdravljenja> 33 tednov na spolno rast in zorenje niso bili raziskani (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Varnost in učinkovitost ezetimiba, ki se daje sočasno z odmerki simvastatina, večjimi od 40 mg na dan, pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let, nista bili raziskani.
Ezetimiba niso preučevali pri bolnikih, mlajših od 10 let, ali pri dekletih pred menarho (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Dolgoročne učinkovitosti zdravljenja z ezetimibom pri bolnikih, mlajših od 17 let, za zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti pri odraslih niso preučevali.
Snopi
Varnost in učinkovitost ezetimiba, danega s fibrati, nista bili ugotovljeni (glejte zgoraj in poglavji 4.3 in 4.5).
Antikoagulanti
Če se INEGY doda varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno nadzorovati mednarodno normalizirano razmerje (glejte poglavje 4.5).
Intersticijska pljučna bolezen
Pri nekaterih statinih, vključno s simvastatinom, so poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni, zlasti pri dolgotrajni terapiji (glejte poglavje 4.8). Simptomi lahko vključujejo dispnejo, neproduktivni kašelj in poslabšanje splošnega zdravja (utrujenost, izguba teže in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da je pri bolniku prišlo do intersticijske pljučne bolezni, je treba zdravljenje z zdravilom INEGY prekiniti.
Pomožna snov
Bolniki z redkimi dednimi težavami, kot so intoleranca za galaktozo, pomanjkanje Lapp laktaze ali malabsorpcija glukoze-galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Farmakodinamične interakcije
Interakcije z zdravili za zniževanje lipidov, ki lahko povzročijo miopatijo, če jih jemljete sami
Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, se med sočasno uporabo simvastatina in fibratov poveča. Poleg tega "farmakokinetična interakcija simvastatina z gemfibrozilom povzroči zvišanje plazemske koncentracije simvastatina (glejte spodaj, Farmakokinetične interakcije in poglavji 4.3 in 4.4). Redki primeri miopatije / rabdomiolize so bili povezani s sočasno uporabo simvastatina in odmerkov niacina, ki spreminjajo lipide (≥ 1 g / dan) (glejte poglavje 4.4).
Fibrati lahko povečajo izločanje holesterola v žolču, kar vodi v holelitiazo.V predklinični študiji pri psih je ezetimib povečal holesterol v žolčniku (glejte poglavje 5.3). Čeprav pomembnost teh predkliničnih podatkov za ljudi ni znana, sočasna uporaba zdravila INEGY s fibrati ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Farmakokinetične interakcije
Priporočila za predpisovanje interakcijskih sredstev so povzeta v naslednji tabeli (dodatne podrobnosti so vključene v besedilo; glej tudi poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).
Medsebojno delovanje zdravil, povezanih s povečanim tveganjem za miopatijo / rabdomiolizo
miopatije / rabdomiolize
Učinki drugih zdravil na zdravilo INEGY
INEGIJA
Niacin: v študiji 15 zdravih odraslih je sočasna uporaba zdravila INEGY (10 mg / 20 mg na dan 7 dni) povzročila majhno povečanje povprečnih vrednosti AUC niacina (22%) in nikotinurinske kisline (19%).), v obliki tablet NIASPAN s podaljšanim sproščanjem (1.000 mg 2 dni in 2.000 mg 5 dni po zajtrku z nizko vsebnostjo maščob).V isti študiji je sočasna uporaba zdravila NIASPAN povzročila rahlo povečanje povprečnih vrednosti AUC ezetimiba (9%), celotnega ezetimiba (26%), simvastatina (20%) in simvastatinske kisline (35%). poglavji 4.2 in 4.4).
Študije medsebojnega delovanja zdravil z večjimi odmerki simvastatina niso bile izvedene.
Ezetimib
Antacidi: Sočasna uporaba antacidov je zmanjšala stopnjo absorpcije ezetimiba, vendar ni vplivala na biološko uporabnost ezetimiba. To zmanjšanje stopnje absorpcije se ne šteje za klinično pomembno.
Holestiramin: sočasna uporaba holestiramina je zmanjšala povprečno površino pod krivuljo (AUC) celotnega ezetimiba (ezetimib + ezetimib-glukuronid) za približno 55%. Nadaljnje zmanjšanje holesterola lipoproteinov nizke gostote (LDL-C) zaradi dodatka zdravila INEGY v holestiramin se lahko s to interakcijo zmanjša (glejte poglavje 4.2).
Ciklosporin: V študiji osmih bolnikov po presaditvi ledvic z očistkom kreatinina> 50 ml / min pri stabilnih odmerkih ciklosporina je uporaba enkratnega 10 mg odmerka ezetimiba povzročila 3,4-kratno povečanje (razpon 2,3–7,9-krat) povprečna AUC za celoten ezetimib v primerjavi z zdravo kontrolno populacijo iz druge študije, zdravljene samo z ezetimibom (n = 17). V drugi študiji je bolnik s hudo ledvično okvaro, ki je prejemal ciklosporin in več drugih zdravil, pokazal 12-krat večjo "skupna izpostavljenost" ezetimibu v primerjavi s sorodnimi kontrolami, zdravljenimi samo z ezetimibom. V dvoperiodični navzkrižni študiji je od dvanajstih zdravih preiskovancev vsakodnevno dajanje 20 mg ezetimiba 8 dni s 100-odstotnim odmerkom ciklosporina 7. dan povzročilo povprečno 15% povečanje AUC ciklosporina (razpon med zmanjšanjem za 10% in povečanje za 51%) v primerjavi z enkratnim odmerkom 100 mg samo ciklosporina. Nobenih nadzorovanih študij o učinku sočasne uporabe ezetimiba na izpostavljenost ciklosporinu pri bolnikih s presaditvijo ledvic ni bilo. Sočasna uporaba zdravila INEGY in ciklosporina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Snopi: Sočasna uporaba fenofibrata ali gemfibrozila je povečala skupne koncentracije ezetimiba za približno 1,5 oziroma 1,7-krat. Čeprav se ta povečanja ne štejejo za klinično pomembna, je sočasna uporaba zdravila INEGY z gemfibrozilom kontraindicirana in z drugimi fibrati ni priporočljiva (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Simvastatin
Simvastatin je substrat citokroma P450 3A4. Močni zaviralci citokroma P450 3A4 povečajo tveganje za miopatijo in rabdomiolizo s povečanjem koncentracije inhibitorne aktivnosti reduktaze HMG-CoA v plazmi med zdravljenjem s simvastatinom. Ti zaviralci vključujejo itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralce proteaze HIV (npr. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon in zdravila, ki vsebujejo kobicistat. presnovek beta-hidroksi kisline). Telitromicin je povzročil 11-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinski kislini.
Kombinacija z itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, zaviralci proteaz HIV (npr. Nelfinavirjem), boceprevirjem, telaprevirjem, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom in zdravili, ki vsebujejo kobicistat, je kontraindicirana, pa tudi s ciklospibrozom danaz (4.3) . Če se zdravljenju z močnimi zaviralci CYP3A4 (sredstvi, ki povečajo AUC približno 5-krat ali več) ni mogoče izogniti, je treba med zdravljenjem z zdravilom INEGY prekiniti (in razmisliti o uporabi drugega statina). Pri kombiniranju zdravila INEGY je potrebna previdnost. z nekaterimi drugimi manj učinkovitimi zaviralci CYP3A4: flukonazolom, verapamilom ali diltiazemom (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Flukonazol: Poročali so o redkih primerih rabdomiolize, povezanih s sočasno uporabo simvastatina in flukonazola. (glejte poglavje 4.4).
Ciklosporin: tveganje za miopatijo / rabdomiolizo se poveča pri sočasni uporabi ciklosporina z zdravilom INEGY; zato je uporaba s ciklosporinom kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.4) Čeprav mehanizem ni popolnoma razumljen, je bilo dokazano, da ciklosporin poveča AUC zaviralcev reduktaze HMG-CoA. CYP3A4 in / ali OATP1B1.
Danazol: tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se poveča pri sočasni uporabi danazola z zdravilom INEGY; zato je uporaba z danazolom kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil poveča AUC kislega presnovka simvastatina za 1,9-krat, verjetno zaradi zaviranja glukuronidacije in / ali OATP1B1 (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Sočasna uporaba gemfibrozila je kontraindicirana.
Fusidna kislina: tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, se lahko poveča pri sočasni uporabi sistemske fusidne kisline s statini. Sočasna uporaba te kombinacije lahko povzroči zvišanje plazemske koncentracije obeh zdravil. Mehanizem te interakcije (bodisi farmakodinamične ali farmakokinetične ali oboje) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo, so poročali o rabdomiolizi (vključno z nekaterimi smrtnimi primeri). Če je potrebno zdravljenje s fusidno kislino, je treba zdravljenje z zdravilom INEGY prekiniti za čas zdravljenja s fusidno kislino (glejte poglavje 4.4).
Amiodaron: tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se poveča pri sočasni uporabi amiodarona s simvastatinom (glejte poglavje 4.4). V klinični študiji so o miopatiji poročali pri 6% bolnikov, zdravljenih s 80 mg simvastatina in amiodaronom. Zato odmerek zdravila INEGY pri bolnikih na sočasnem zdravljenju z amiodaronom ne sme presegati 10 mg / 20 mg na dan.
Zaviralci kalcijevih kanalov
•Verapamil: tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se poveča pri sočasni uporabi verapamila s 40 mg ali 80 mg simvastatina (glejte poglavje 4.4).
V farmakokinetični študiji je sočasna uporaba simvastatina z verapamilom povzročila 2,3-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinski kislini, ki naj bi bila delno posledica zaviranja CYP3A4. Odmerek zdravila INEGY zato pri bolnikih, ki sočasno prejemajo verapamil, ne sme presegati 10 mg / 20 mg na dan.
• Diltiazem: tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se poveča pri sočasni uporabi diltiazema in 80 mg simvastatina (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji je sočasna uporaba diltiazema in simvastatina povzročila 2,7-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinski kislini, verjetno zaradi zaviranja CYP3A4. Odmerek zdravila INEGY zato pri bolnikih, ki sočasno prejemajo diltiazem, ne sme presegati 10 mg / 20 mg na dan.
• Amlodipin: pri bolnikih, ki sočasno prejemajo amlodipin in simvastatin, obstaja večje tveganje za miopatijo. V farmakokinetični študiji je sočasna uporaba amlodipina povzročila 1,6-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinski kislini, zato odmerek zdravila INEGY pri bolnikih, ki sočasno prejemajo amlodipin, ne sme presegati 10 mg / 20 mg na dan.
Lomitapid: tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se lahko poveča pri sočasni uporabi lomitapida s simvastatinom (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Zato pri bolnikih s homozigotnim IF odmerek zdravila INEGY ne sme presegati 10 mg / 40 mg na dan pri bolnikih, ki sočasno prejemajo lomitapid.
Zmerni zaviralci CYP3A4: Bolniki, ki jemljejo druga zdravila, za katera je znano, da imajo zmerni zaviralni učinek na CYP3A4, če jih uporabljamo sočasno z zdravilom INEGY, zlasti z večjimi odmerki zdravila INEGY, imajo lahko povečano tveganje za miopatijo (glejte poglavje 4.4).
Zaviralci transportne beljakovine OATP1B1: simvastatin kislina je substrat transportne beljakovine OATP1B1. Sočasna uporaba zdravil, ki so zaviralci transportnih beljakovin OATP1B1, lahko povzroči zvišane plazemske koncentracije simvastatinske kisline in povečano tveganje za miopatijo (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Grenivkin sok: grenivkin sok zavira citokrom P450 3A4. Sočasni vnos simvastatina in velike količine (več kot en liter na dan) soka grenivke so povzročile 7-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinski kislini.Vnos 240 ml grenivkinega soka zjutraj in simvastatina zvečer je prav tako povzročil 1,9-kratno povečanje, zato se je treba izogibati vnosu grenivkinega soka med zdravljenjem z zdravilom INEGY.
Kolhicin: pri bolnikih z okvaro ledvic so poročali o miopatiji in rabdomiolizi ob sočasni uporabi kolhicina in simvastatina. Priporoča se natančno klinično spremljanje takih bolnikov, ki jemljejo to kombinacijo.
Rifampicin: ker je rifampicin močan induktor CYP3A4, lahko pri bolnikih, ki se zdravijo z dolgotrajno terapijo z rifampicinom (npr. pri zdravljenju tuberkuloze), izgubi učinkovitost simvastatina. V farmakokinetični študiji pri zdravih prostovoljcih se je površina pod krivuljo plazemske koncentracije (AUC) simvastatinske kisline pri sočasni uporabi rifampicina zmanjšala za 93%.
Niacin: Pri simvastatinu sočasno z odmerki niacina, ki spreminjajo lipide (≥ 1 g / dan), so opazili primere miopatije / rabdomiolize (glejte poglavje 4.4).
Učinki zdravila INEGY na farmakokinetiko drugih zdravil
Ezetimib
V predkliničnih študijah je bilo ugotovljeno, da ezetimib ne inducira encimov citokroma P450, ki sodelujejo pri presnovi zdravil. acetiltransferaza.
Antikoagulanti: v študiji pri dvanajstih zdravih odraslih moških sočasna uporaba ezetimiba (10 mg enkrat na dan) ni pomembno vplivala na biološko uporabnost varfarina in protrombinski čas. Po trženju so poročali o povečanju mednarodnega normaliziranega razmerja pri bolnikih, ki so dodali ezetimib varfarinu ali fluindionu. Če se INEGY doda varfarinu ali drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba INR ustrezno spremljati ( glejte poglavje 4.4).
Simvastatin: simvastatin nima zaviralnega učinka na citokrom P450 3A4. Zato ni pričakovati učinka simvastatina na plazemske koncentracije snovi, ki se presnavljajo s citokromom P450 3A4.
Peroralni antikoagulanti: v dveh kliničnih preskušanjih, pri normalnih prostovoljcih in pri bolnikih s hiperholesterolemijo, je simvastatin 20-40 mg / dan zmerno okrepil učinek kumarinskih antikoagulantov; protrombinski čas, poročan kot mednarodno normalizirano razmerje (INR), se je pri prostovoljcih in pri bolnikih v študiji povečal z izhodišča 1,7 na 1,8, z izhodišča pa 2,6 na 3,4. Poročali so o zelo redkih primerih povišanega INR. Pri bolnikih, zdravljenih s kumarinskimi antikoagulanti, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom INEGY določiti protrombinski čas in dovolj pogosto v zgodnjih fazah zdravljenja, da zagotovimo, da ne pride do pomembne spremembe protrombinskega časa. Ko je dokumentiran stabilen protrombinski čas, je mogoče spremljati protrombinski čas v intervalih, ki jih rutinsko priporočajo bolnikom na kumarinskih antikoagulantih. Če spremenite odmerek zdravila INEGY ali prekinete dajanje, je treba isti postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki niso na antikoagulantni terapiji, zdravljenje s simvastatinom ni bilo povezano s krvavitvami ali spremembami protrombinskega časa.
Pediatrična populacija
Študije interakcij so bile izvedene samo pri odraslih.
04.6 Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Ateroskleroza je kroničen proces in rutinska ukinitev zdravil za zniževanje lipidov med nosečnostjo mora zanemarljivo vplivati na dolgoročno tveganje, povezano s primarno hiperholesterolemijo.
INEGIJA
Zdravilo INEGY je med nosečnostjo kontraindicirano. Klinični podatki o uporabi zdravila INEGY med nosečnostjo niso na voljo.Študije na živalih pri kombiniranem zdravljenju so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3).
Simvastatin
Varnost simvastatina pri nosečnicah ni bila ugotovljena. Pri nosečnicah niso izvajali nadzorovanih kliničnih študij s simvastatinom. Po intrauterini izpostavljenosti zaviralcem reduktaze HMG-CoA so redko poročali o prirojenih nepravilnostih. Vendar pa je bila v prospektivni analizi približno 200 nosečnosti, ki so bile v prvem trimesečju izpostavljene simvastatinu ali drugemu tesno povezanemu zaviralcu reduktaze HMG-CoA, incidenca prirojenih anomalij primerljiva s pogostostjo v splošni populaciji. To število nosečnosti je statistično zadoščalo za izključitev povečanja prirojenih anomalij za 2,5 -krat ali več od izhodiščne incidence.
Čeprav ni dokazov, da bi se pojavnost prirojenih nepravilnosti pri potomcih bolnikov, zdravljenih s simvastatinom ali drugimi tesno povezanimi zaviralci reduktaze HMG-CoA, razlikovala od tiste v splošni populaciji, lahko zdravljenje mater s simvastatinom zmanjša raven ploda mevalonata v plodu. predhodnik biosinteze holesterola. Zaradi tega se zdravila INEGY ne sme uporabljati pri nosečnicah, ki želijo zanositi ali sumijo, da so noseče. Zdravljenje z zdravilom INEGY je treba začasno prekiniti za čas nosečnosti ali dokler ni ugotovljeno da ženska ni noseča (glejte poglavje 4.3).
Ezetimib
Podatkov o uporabi ezetimiba med nosečnostjo ni.
Čas hranjenja
INEGY je med dojenjem kontraindiciran.Študije na podganah so pokazale, da se ezetimib izloča v mleko. Ni znano, ali se aktivne sestavine zdravila INEGY izločajo v materino mleko (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Ezetimib
Podatkov o kliničnih študijah o učinkih ezetimiba na plodnost pri ljudeh ni.Ezetimib ni vplival na plodnost samcev ali samic podgan (glejte poglavje 5.3).
Simvastatin
Podatkov o kliničnih študijah o učinkih simvastatina na plodnost pri ljudeh ni. Simvastatin v študijah plodnosti pri podganah ni imel učinka (glejte poglavje 5.3).
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene, vendar je treba pri vožnji ali upravljanju s stroji upoštevati, da so poročali o omotici.
04.8 Neželeni učinki
Tabela neželenih učinkov (klinične študije)
Varnost zdravila INEGY (ali sočasne uporabe ezetimiba in simvastatina, enakovrednega INEGY) so v kliničnih študijah ocenili pri približno 12.000 bolnikih.
Pogostnosti neželenih učinkov so razvrščene na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100,
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom INEGY (N = 2.404), z večjo incidenco kot pri placebu (N = 1.340) so opazili naslednje neželene učinke.
Naslednji neželeni učinki so bili opaženi pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom INEGY (N = 9.595) in z večjo incidenco kot enkrat uporabljeni statini (N = 8.883).
Pediatrična populacija
V študiji, izvedeni pri mladostnikih (starih od 10 do 17 let) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (n = 248), so pri 3% (4 bolnikov) opazili zvišanje vrednosti ALT in / ali AST (≥ 3 -kratno ZMN, zaporedno) bolniki v skupini z ezetimibom / simvastatinom v primerjavi z 2% (2 bolnika) bolnikov v skupini za monoterapijo s simvastatinom; odstotki za povečanje vrednosti CPK (≥10 X ZMN) so bili 2% (2 bolnika) oziroma 0%. O primerih miopatije niso poročali.
Ta študija ni bila primerna za primerjavo redkih neželenih učinkov zdravil.
Bolniki s kronično ledvično boleznijo
V študiji zaščite srca in ledvic (SHARP) (glejte poglavje 5.1), ki je vključevala več kot 9.000 bolnikov, zdravljenih z zdravilom INEGY 10 mg / 20 mg na dan (n = 4.650) ali s placebom (n = 4.620), so bili varnostni profili po njih primerljivi mediano obdobje spremljanja 4,9 leta. V tej študiji so zabeležili le resne neželene učinke in prekinitve zaradi kakršnega koli neželenega dogodka. Stopnje prekinitve zaradi neželenih dogodkov so bile primerljive (10,4% pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom INEGY, 9,8% pri bolnikih, zdravljenih s placebom). Incidenca miopatije / rabdomiolize je bila 0,2% pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom INEGY, in 0,1% pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Do zaporednih zvišanj transaminaz (> 3x ZMN) je prišlo pri 0,7% bolnikov, zdravljenih z zdravilom INEGY, v primerjavi z 0,6% bolnikov, zdravljenih z zdravilom INEGY V tej študiji ni bilo statistično značilnega povečanja incidence vnaprej določenih neželenih učinkov, vključno z rakom (9,4% za INEGY, 9,5% za placebo), hepatitisom, holecistektomijo ali zapleti žolčnih kamnov ali pankreatitisa.
Laboratorijske vrednosti
V študijah kombiniranega odmerjanja je bila incidenca klinično pomembnih povišanj serumskih transaminaz (ALT in / ali AST ≥ 3 X ZMN, zaporedne vrednosti) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom INEGY, 1,7%. Ta zvišanja so bila na splošno asimptomatska. Niso bila povezana s holestazo in so se vrnila na izhodiščno vrednost po prekinitvi zdravljenja ali med zdravljenjem (glejte poglavje 4.4).
Klinično pomembno povečanje CK (≥10 X ZMN) so opazili pri 0,2% bolnikov, zdravljenih z zdravilom INEGY.
Postmarketinške izkušnje
Pri postmarketinški uporabi zdravila INEGY ali v kliničnih preskušanjih ali med postmarketinško uporabo z eno od posameznih sestavin so poročali o naslednjih dodatnih neželenih učinkih.
Motnje krvnega in limfnega sistema: trombocitopenija; anemijo
Bolezni živčevja: periferna nevropatija; poslabšanje spomina
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora: kašelj; dispneja; intersticijska pljučna bolezen (glejte poglavje 4.4)
Bolezni prebavil: zaprtje; pankreatitis; gastritis
Bolezni kože in podkožja: alopecija; multiformni eritem; preobčutljivostne reakcije, vključno z izpuščajem, urtikarijo, anafilaksijo, angioedemom
Bolezni mišično -skeletnega sistema in vezivnega tkiva: mišični krči; miopatija * (vključno z miozitisom); rabdomioliza z ali brez akutne odpovedi ledvic (glejte poglavje 4.4); tendinopatija, včasih zapletena zaradi razpoke; imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija (IMNM) (pogostnost ni znana) **
* V klinični študiji se je pri bolnikih, zdravljenih s simvastatinom 80 mg / dan, pogosto pojavljala miopatija v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z 20 mg / dan (1,0% v primerjavi s 0,02%) (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
** Zelo redko so poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM), avtoimunski miopatiji, med ali po zdravljenju z nekaterimi statini. Za IMNM so značilni: vztrajna šibkost proksimalnih mišic in povišana serumska kreatin kinaza, ki vztrajata kljub prekinitvi zdravljenja s statini; biopsija mišic, ki kaže nekrotizirajočo miopatijo brez pomembnega vnetja; izboljšanje z imunosupresivnimi zdravili (glejte poglavje 4.4).
Presnovne in prehranske motnje: zmanjšan apetit
Vaskularne motnje: vročinski oblivi; hipertenzija
Splošne motnje in stanja na mestu aplikacije: bolečina
Bolezni jeter in žolčnika: hepatitis / zlatenica; odpoved jeter s smrtnim izidom in brez njega; holelitiaza; holecistitis
Bolezni reproduktivnega sistema in dojk: erektilna disfunkcija
Psihiatrične motnje: depresija, nespečnost
Redko so poročali o navideznem preobčutljivostnem sindromu, vključno z nekaterimi od naslednjih: angioedem, lupusu podoben sindrom, revmatična polimialgija, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, eozinofilija, povečana hitrost sedimentacije eritrocitov, artritis in artralgija, urtikarija, fotosenzitivnost, vročina, vročinski utripi, piskanje in slabo počutje.
Laboratorijske vrednosti: povišana alkalna fosfataza; nenormalni testi delovanja jeter.
Pri statinih, vključno s simvastatinom, so poročali o zvišanju ravni HbA1c in serumske glukoze na tešče.
Po trženju so bila redka poročila o kognitivnih motnjah (npr. Izguba spomina, pozabljivost, amnezija, okvara spomina, zmedenost), povezana z uporabo statinov, vključno s simvastatinom. Poročila so bila na splošno neresna. z različnimi časi za pojav simptomov (1 dan do let) in odpravo simptomov (mediana 3 tedne).
Pri nekaterih statinih so poročali o naslednjih dodatnih neželenih učinkih:
• Motnje spanja, vključno z nočnimi morami
• Spolna disfunkcija
• Sladkorna bolezen: pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza v krvi na tešče ≥ 5,6 mmol / L, ITM> 30 kg / m2, povišane ravni trigliceridov, zgodovina hipertenzije).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Zdravstvene delavce prosimo, da o vsakem sumu na neželene učinke poročajo prek nacionalnega sistema za poročanje. "Naslov: www .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Preveliko odmerjanje
INEGIJA
V primeru prevelikega odmerjanja je treba uporabiti simptomatske in podporne ukrepe. Sočasna uporaba ezetimiba (1.000 mg / kg) in simvastatina (1.000 mg / kg) je bila v študijah akutne peroralne toksičnosti pri miših in podganah dobro prenašana. Pri teh živalih niso opazili kliničnih znakov toksičnosti. Peroralna ocena LD50 za obe vrsti je bila ezetimib ≥ 1.000 mg / kg / simvastatin ≥ 1.000 mg / kg.
Ezetimib
V kliničnih študijah je bila uporaba ezetimiba, 50 mg / dan, pri 15 zdravih osebah do 14 dni ali 40 mg / dan pri 18 bolnikih s primarno hiperholesterolemijo do 56 dni na splošno dobro prenašana. Poročali so o nekaj primerih prevelikega odmerjanja; večina od njih ni bila povezana s stranskimi učinki. Neželeni učinki, o katerih so poročali, niso bili resni. Pri živalih po enkratnih peroralnih odmerkih 5.000 mg / kg ezetimiba pri podganah in miših ter 3.000 mg / kg pri psih niso opazili toksičnosti.
Simvastatin
Poročali so o nekaj primerih prevelikega odmerjanja; največji odmerek je bil 3,6 g. Vsi bolniki so ozdraveli brez posledic.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: zaviralci reduktaze HMG-CoA v kombinaciji z drugimi farmakološkimi sredstvi, ki spreminjajo profil lipidov, oznaka ATC: C10BA02
INEGY (ezetimib / simvastatin) je zdravilo za zniževanje lipidov, ki selektivno zavira črevesno absorpcijo holesterola in sorodnih rastlinskih sterolov ter zavira endogeno sintezo holesterola.
Mehanizem delovanja
INEGIJA
Plazemski holesterol izhaja iz črevesne absorpcije in endogene sinteze.INEGY vsebuje ezetimib in simvastatin, dve spojini za zniževanje lipidov s komplementarnimi mehanizmi delovanja. INEGY znižuje povišane ravni skupnega holesterola (skupni-C), LDL-C, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridov (TG), lipoproteinov lipoproteinov visoke gostote (C-ne-HDL) in zvišuje holesterol lipoproteina gostote (HDL-C) z dvojno inhibicijo absorpcije in sinteze holesterola.
Ezetimib
Ezetimib zavira črevesno absorpcijo holesterola. Ezetimib je peroralno aktiven in ima mehanizem delovanja, ki se razlikuje od mehanizmov drugih razredov snovi za zniževanje holesterola (npr. Statinov, sekvestrantov žolčnih kislin [smol], derivatov vlaknaste kisline in rastlinskih stanolov).Molekularna tarča ezetimiba je transporter sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odgovoren za črevesno absorpcijo holesterola in fitosterolov.
Ezetimib je lokaliziran na ravni krtačne meje tankega črevesa in zavira absorpcijo holesterola, kar povzroči zmanjšanje prehoda črevesnega holesterola v jetra; statini zmanjšujejo sintezo holesterola v jetrih in ta dva različna mehanizma povzročata komplementarno zmanjšanje holesterola. V 2-tedenski klinični študiji pri 18 bolnikih s hiperholesterolemijo je ezetimib zaviral črevesno absorpcijo holesterola za 54% v primerjavi s placebom.
Za določitev selektivnosti ezetimiba pri zaviranju absorpcije holesterola je bila izvedena vrsta predkliničnih študij.Ezetimib je zaviral absorpcijo [14C] -holesterola brez vpliva na absorpcijo trigliceridov, maščobnih kislin, žolčnih kislin, progesterona, etinilestradiola, ali v maščobi topnih vitaminov A in D.
Simvastatin
Po peroralnem zaužitju se simvastatin, ki je neaktiven lakton, v jetrih hidrolizira v ustrezno aktivno obliko beta-hidroksikisline, ki ima močno zaviralno delovanje na reduktazo HMG-CoA (3-hidroksi-3-metilglutaril CoA reduktazo). Ta encim katalizira pretvorbo HMG-CoA v mevalonat, zgodnji in omejevalni korak v biosintezi holesterola.
Dokazano je, da simvastatin zmanjšuje normalne in povišane koncentracije LDL-C. LDL nastane iz lipoproteinov zelo nizke gostote (VLDL) in se v glavnem katabolizira z receptorjem LDL z visoko afiniteto. C-VLDL) in indukcijo receptorja LDL, kar vodi do zmanjšanja proizvodnje in povečanja katabolizma LDL-C. Med zdravljenjem s simvastatinom se znatno zmanjša tudi apolipoprotein B. Simvastatin tudi zmerno poveča HDL-C in zmanjša TG v plazmi. Zaradi teh sprememb se zmanjšajo razmerja med celotnim holesterolom / HDL-C in LDL-C / C-HDL.
Klinična učinkovitost in varnost
V nadzorovanih kliničnih preskušanjih je INEGY znatno zmanjšal skupni C, LDL-C, Apo B, TG in ne-HDL-C ter povečal HDL-C pri bolnikih s hiperholesterolemijo.
Primarna hiperholesterolemija
V 8-tedenski, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji je bilo 240 bolnikov s hiperholesterolemijo, ki so že bili na monoterapiji s simvastatinom in ki jim ni uspelo doseči cilja LDL-C v skladu z Nacionalnim programom izobraževanja o holesterolu (NCEP) (od 2, 6 do 4,1 mmol / l [100 do 160 mg / dl, odvisno od izhodiščnih značilnosti], so bili randomizirani tako, da so poleg že obstoječe terapije s simvastatinom prejemali 10 mg ezetimiba ali placebo. niso dosegli izhodiščnega cilja LDL-C (~ 80%) več bolnikov, randomiziranih na ezetimib, ki so prejemali simvastatin, je na koncu študije doseglo cilj LDL-C v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na placebo, ki so jih jemali sočasno s simvastatinom, 76% oziroma 21,5%.
Ustrezna znižanja LDL-C pri ezetimibu ali placebu, ki so ga dajali sočasno s simvastatinom, so se bistveno razlikovali (27% oziroma 3%).
Poleg tega je ezetimib, uporabljen sočasno s simvastatinom, znatno zmanjšal skupni C, Apo B, TG v primerjavi s placebom, ki se je jemal sočasno s simvastatinom.
V 24-tedenski dvojno slepi multicentrični študiji je 214 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, zdravljenih s tiazolidindioni (rosiglitazon in pioglitazon) najmanj 3 mesece in 20 mg simvastatina najmanj 6 tednov s povprečno vrednostjo LDL 2,4 mmol / l (93 mg / dl), so bili randomizirani tako, da so prejemali 40 mg simvastatina ali sočasno dajanje učinkovin, enakovrednih 10 mg / 20 mg zdravila INEGY. INEGY 10 mg / 20 mg je bil bistveno učinkovitejši od podvojitve odmerka simvastatina na 40 mg pri nadaljnjem znižanju LDL-C (-21% oziroma 0%), skupnega C (-14% oziroma -1%), ApoB (-14% oziroma -2%) oziroma C-non-HDL (-20% oziroma -2%) nad zmanjšanjem, opaženim pri simvastatinu 20 mg. Rezultati za HDL-C in TG med obema Zdravilne skupine se niso bistveno razlikovale in na vrsto ni vplivala vrsta zdravljenja s tiazolidindioni.
Učinkovitost različnih jakosti zdravila INEGY (10 mg / 10 mg do 10 mg / 80 mg / dan) je bila dokazana v 12-tedenski, dvojno slepi, s placebom kontrolirani, multicentrični študiji, ki je vključevala vse odmerke. vse sorodne jakosti simvastatina.
Pri primerjavi bolnikov, zdravljenih z vsemi odmerki zdravila INEGY, z bolniki, ki so prejemali vse odmerke simvastatina, je zdravilo INEGY znatno znižalo skupne vrednosti C, LDL-C in TG (glej tabelo 1) in tudi Apo B (-42% oziroma -29%) , ne-HDL-C (-49% oziroma -34%) oziroma C-reaktivni protein (-33% oziroma -9%). Učinki zdravila INEGY na HDL-C so bili podobni učinkom pri simvastatinu. Nadaljnja analiza je pokazala, da je INEGY znatno povečal HDL-C v primerjavi s placebom.
Tabela 1
Odziv na INEGY pri bolnikih s primarno hiperholesterolemijo (povprečna sprememba% v primerjavi z izhodiščno vrednostjo v odsotnosti zdravljenjab)
a Za trigliceride srednji odstotek odstopanja od izhodišča
b Bazalno - ni pri zdravljenju z zdravili za zniževanje lipidov
c Kombinirani odmerki zdravila INEGY (10 / 10-10 / 80) so v primerjavi s simvastatinom znatno znižali skupni C, LDL-C in TG ter znatno povečali HDL-C v primerjavi s placebom.
V podobno zasnovani študiji so bili rezultati za vse parametre lipidov na splošno skladni. V kombinirani analizi teh dveh študij je bil lipidni odziv na zdravilo INEGY podoben pri bolnikih s koncentracijami TG nad 200 mg / dl ali manj.
V multicentričnem, dvojno slepem, kontroliranem kliničnem preskušanju (ENHANCE) je bilo 720 bolnikov s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo naključno izbranih za 10 mg ezetimiba v kombinaciji s 80 mg simvastatina (n = 357) ali 80 mg simvastatina (n = 363) 2 leta. Primarni cilj študije je bil raziskati učinek kombinirane terapije ezetimib / simvastatin na debelino tunike intime in medije (IMT) karotidne arterije v primerjavi s samim simvastatinom. Učinek tega markerja še ni dokazan. Nadomestek za srčno -žilno obolevnost in umrljivost.
Primarna ciljna točka, povprečna sprememba IMT vseh šestih karotidnih segmentov, se ni bistveno razlikovala (p = 0,29) med dvema zdravljenima skupinama na podlagi ultrazvočnih meritev v načinu B. Pri 10 mg ezetimiba v kombinaciji s 80 mg simvastatina ali samo s 80 mg simvastatina se je debelina intimne in medialne tunike v 2-letnem trajanju študije povečala za 0,0111 mm oziroma 0,0058 mm (na začetku je bila povprečna meritev IMT karotidne 0,68 mm oziroma 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg v kombinaciji s 80 mg simvastatina je znižal LDL-C, skupni C, Apo B in TG bistveno več kot 80-miligramski simvastatin.V obeh skupinah zdravljenja je bilo odstotno povečanje C-HDL podobno. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri 10 mg ezetimiba v kombinaciji s 80 mg simvastatina, so bili skladni z znanim varnostnim profilom.
INEGY vsebuje simvastatin. V dveh velikih s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih, Skandinavska študija preživetja simvastatina (20-40 mg n = 4.444 bolnikov) e Študija zaščite srca (40 mg; N = 20.536 bolnikov) je bil učinek zdravljenja s simvastatinom ocenjen pri bolnikih z visokim tveganjem za koronarne dogodke zaradi stalne koronarne bolezni srca, sladkorne bolezni, periferne žilne bolezni, zgodovine možganske kapi ali druge cerebrovaskularne bolezni. Zdravljenje s simvastatinom je Pokazalo se je, da zmanjšujejo: tveganje splošne umrljivosti zaradi zmanjšanja smrtnosti zaradi KBS; tveganje miokardnega infarkta in možganske kapi brez smrtnega izida ter potrebo po operaciji s koronarnimi in nekoronarnimi revaskularizacijskimi postopki.
Študija učinkovitosti dodatnega znižanja holesterola in homocisteina (SEARCH) je ovrednotila učinek zdravljenja s 80 mg simvastatina v primerjavi z 20 mg (mediana spremljanja 6,7 let) na velike vaskularne dogodke (MVE; opredeljeno kot smrtno ishemično srce bolezen, miokardni infarkt brez smrtnega izida, postopek koronarne revaskularizacije, možganska kap brez smrtnega izida ali postopek periferne revaskularizacije) pri 12.064 bolnikih z miokardnim infarktom v anamnezi.Med incidenco MVE med dvema skupinama ni bilo bistvene razlike; simvastatin 20 mg (n = 1.553; 25,7%) vs. simvastatin 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% IZ: 0,88 do 1,01. Absolutna razlika v ravni LDL-C med obema skupinama je bila med študijo 0,35 ± 0,01 mmol / L. Varnostni profili so bili med obema skupinama zdravljenja podobni, razen pri incidenci miopatije, ki je bila pri bolnikih, zdravljenih s 80 mg simvastatina, približno 1,0% v primerjavi z 0,02% pri bolnikih, zdravljenih z 20 mg. Približno polovica teh primerov miopatije se je pojavila v prvem letu zdravljenja. Incidenca miopatije v vsakem naslednjem letu zdravljenja je bila približno 0,1%.
Pokazalo se je, da zdravilo INEGY zmanjšuje večje srčno -žilne dogodke pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo; vendar povečanje koristi zdravila INEGY za srčno -žilno obolevnost in umrljivost v primerjavi s tistim, ki je bilo dokazano pri simvastatinu, ni bilo dokončno ugotovljeno.
Pediatrična populacija
V multicentrični, dvojno slepi, nadzorovani študiji je sodelovalo 142 fantov (Tannerjeva stopnja II in višja) in 106 deklet po menopavzi, starih od 10 do 17 let (povprečna starost 14,2 leta) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (če je heterozigotna) z izhodiščno vrednostjo LDL-C vrednosti od 4,1 do 10,4 mmol / l so bile naključno izbrane za 10 mg ezetimiba, ki so ga sočasno dajali samo simvastatin (10, 20 ali 40 mg) ali samo simvastatin (10, 20 ali 40 mg) 6 tednov, ezetimib in 40 mg simvastatina sočasno dajanje ali simvastatin 40 mg samo v naslednjih 27 tednih, nato pa ezetimib in simvastatin (10 mg, 20 mg ali 40 mg) sočasno dajanje odprte oznake 20 tednov.
V 6. tednu je ezetimib sočasno s simvastatinom (vsi odmerki) znatno zmanjšal skupni C (38% proti 26%), LDL-C (49% proti 34%), Apo B (39% proti 27%) in ne HDL-C (47% proti 33%) v primerjavi s samim simvastatinom (vsi odmerki). Rezultati so bili med obema skupinama zdravljenja za TG in HDL-C podobni (-17% proti -12% in +7% proti +6%, V 33. tednu so bili rezultati skladni z rezultati 6. tedna in bistveno več bolnikov, ki so prejemali ezetimib in 40 mg (62%) simvastatina, je doseglo "idealni terapevtski cilj v skladu z NCEP AAP (
Varnost in učinkovitost ezetimiba, ki se daje skupaj z odmerki simvastatina, večjimi od 40 mg na dan, pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let, niso preučevali. Učinkovitosti niso preučevali pri bolnikih, mlajših od 17 let. Dolgotrajno zdravljenje z ezetimibom pri zmanjševanju obolevnosti in umrljivosti v odrasli dobi.
Evropska agencija za zdravila se je odpovedala obveznosti predložitve rezultatov študij z zdravilom INEGY v vseh podskupinah pediatrične populacije s hiperholesterolemijo (za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2).
Homozigotna družinska hiperholesterolemija (Homozigotna IF)
12-tedensko, randomizirano, dvojno slepo študijo so izvedli pri bolnikih s klinično in / ali genotipsko diagnozo homozigotne IF. Analizirani so bili podatki podskupine bolnikov (n = 14), zdravljenih s 40 mg simvastatina na začetku. Povečanje odmerka simvastatina s 40 na 80 mg (n = 5) je povzročilo 13-odstotno znižanje LDL-C od izhodišča v primerjavi s 40 mg simvastatina. Sočasna uporaba ezetimiba in simvastatina, enakovrednega INEGY (10 mg / 40 mg in 10 mg / 80 mg skupaj, n = 9) je povzročilo 23% zmanjšanje LDL-C od izhodišča v primerjavi s 40 mg simvastatina.Pri bolnikih, ki so sočasno jemali ezetimib in simvastatin, kar ustreza INEGY (10 mg / 80 mg mg, n = 5) je bilo v primerjavi s 40 mg simvastatina doseženo 29-odstotno zmanjšanje LDL-C glede na izhodiščno vrednost.
Preprečevanje večjih žilnih dogodkov pri kronični ledvični bolezni (CKD)
Študija zaščite srca in ledvic (SHARP) je bila večnacionalna, randomizirana, s placebom nadzorovana, dvojno slepa študija 9.438 bolnikov s kronično ledvično boleznijo, od katerih je bila tretjina na začetku na dializi. Skupno je bilo 4650 bolnikov dodeljenih zdravilu INEGY 10/20 in 4620 bolnikom, ki so prejemali placebo, mediano pa so jih spremljali 4,9 leta. Bolniki so imeli povprečno starost 62 let in 63% moških, 72% belcev, 23% diabetikov, za tiste, ki niso na dializi, pa je bila povprečna ocenjena hitrost glomerularne filtracije (eGFR) 26,5 ml / min. / 1,73 m2. ni merila za vključitev v študijo, ki temelji na lipidih. Povprečni izhodiščni LDL-C je bil 108 mg / dl. Po enem letu, vključno s pacienti, ki niso več jemali študijskega zdravila, se je LDL-C znižal za 26% v primerjavi s placebom samo s 20 mg simvastatina in za 38% z INEGY 10 mg / 20 mg.
Primarna primerjava, določena v protokolu SHARP, je bila "analiza namera zdravljenja" velikih žilnih dogodkov "(MVE; opredeljena kot miokardni infarkt brez smrti ali srčna smrt, možganska kap ali kateri koli postopek revaskularizacije) samo pri tistih bolnikih, ki so bili na začetku randomizirani" v skupine INEGY (n = 4,193) ali placebo (n = 4,191). Sekundarne analize so vključevale isti sestavljeni material, analiziran za celotno randomizirano kohorto (izhodišče študije ali 1 leto) do INEGY (n = 4,650) ali placeba (n = 4,620) kot pa tudi sestavine tega kompozita.
Analiza primarnih končnih točk je pokazala, da je INEGY znatno zmanjšal tveganje za nastanek večjih žilnih dogodkov (749 bolnikov z dogodki v skupini, ki je prejemala placebo, v primerjavi s 639 v skupini, ki je prejemala INEGY), z relativnim zmanjšanjem tveganja za 16% (p = 0,001).
Vendar zasnova te študije ni dopuščala ločenega prispevka monokomponentnega ezetimiba k učinkovitosti, da bi znatno zmanjšala tveganje za nastanek večjih žilnih dogodkov pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo.
Posamezne sestavine MVE pri vseh randomiziranih bolnikih so prikazane v tabeli 2. INEGY je znatno zmanjšala tveganje za možgansko kap in kakršno koli revaskularizacijo, pri čemer ni bistvenih številčnih razlik, ki bi bile v korist INEGY za miokardni infarkt brez smrti in srčno smrt.
Tabela 2
Večji žilni dogodki po skupini zdravljenja pri vseh randomiziranih bolnikih v SHARPa
a Analiza z namenom zdravljenja vseh bolnikov s SHARP, randomiziranih na INEGY ali placebo na začetku ali 1 leto
b MAE; opredeljena kot sestavina miokardnega infarkta brez smrtnega izida, koronarne smrti, nehemoragične kapi ali kakršne koli revaskularizacije
Absolutno znižanje holesterola LDL, doseženo z zdravilom INEGY, je bilo nižje pri bolnikih z nižjo izhodiščno vrednostjo LDL-C (
Aortna stenoza
Simvastatin in Ezetimib za zdravljenje aortne stenoze (SEAS) sta bili multicentrična, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija s povprečnim trajanjem 4,4 leta pri 1873 bolnikih z asimptomatsko aortno stenozo (AS), dokumentirano z najvišjo hitrostjo aortnega pretoka, merjeno s Doppler med 2,5 in 4,0 m / s. Vključeni so bili le bolniki, pri katerih zdravljenje s statini ni bilo potrebno za zmanjšanje tveganja za aterosklerotično srčno -žilno bolezen. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1: 1 in sočasno prejemali 10 mg placeba ali ezetimiba in 40 mg simvastatina na dan.
Primarna končna točka je bila sestavljena iz večjih kardiovaskularnih dogodkov (MCE), ki so vključevali smrt srca in ožilja, kirurško zamenjavo aortne zaklopke (AVR), kongestivno srčno popuščanje (CHF), ki je posledica napredovanja AS, miokardni infarkt brez smrtnega izida, preskok koronarne arterije (CABG )), perkutana koronarna intervencija (PCI), hospitalizacija zaradi nestabilne angine pektoris in nehemoragična kap Ključne sekundarne končne točke so bile sestavljene podskupine kategorij dogodkov primarne končne točke.
V primerjavi s placebom 10 mg / 40 mg ezetimiba / simvastatina ni pomembno zmanjšalo tveganja za MCE. Primarni izid se je pojavil pri 333 bolnikih (35,3%) v skupini z ezetimibom / simvastatinom in pri 355 bolnikih (38,2%) v skupini, ki je prejemala placebo (razmerje nevarnosti v skupini z ezetimibom / simvastatinom, 0,96; interval zaupanja 95%, 0,83 do 1,12; p = 0,59) Zamenjava aortne zaklopke je bila izvedena pri 267 bolnikih (28,3%) v skupini z ezetimibom / simvastatinom in pri 278 bolnikih (29,9%) v skupini, ki je prejemala placebo (razmerje nevarnosti, 1,00; 95%IZ, 0,84 do 1,18; p = 0,97) Manj bolnikov je imelo ishemične kardiovaskularne dogodke v skupini z ezetimibom / simvastatinom (n = 148) v primerjavi s skupino s placebom (n = 187) (razmerje nevarnosti, 0,78; 95% IZ, 0,63 do 0,97; p = 0,02), predvsem zaradi manjšemu številu bolnikov, ki so bili podvrženi presaditvi koronarne arterije.
Rak se je pogosteje pojavil v skupini z ezetimibom / simvastatinom (105 v primerjavi s 70, p = 0,01).Klinični pomen tega opazovanja je negotov, saj v večji študiji SHARP skupno število bolnikov s katero koli vrsto incidenčnega raka (438 v skupini z ezetimibom / simvastatinom v primerjavi s 439 v skupini, ki je prejemala placebo) ni bilo drugačno, zato tudi rezultat SEAS Študija tega ni mogla potrditi s strani SHARP.
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Med sočasno uporabo ezetimiba in simvastatina niso opazili pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
Absorpcija
INEGIJA
INEGY je biološko enakovreden sočasni uporabi ezetimiba in simvastatina.
Ezetimib
Po peroralni uporabi se ezetimib hitro in obsežno absorbira konjugiran s farmakološko aktivnim fenolnim glukuronidom (ezetimib-glukuronid). Povprečne najvišje koncentracije v plazmi (Cmax) opazimo v 1-2 urah za ezetimib-glukuronid in 4-12 ur za ezetimib. absolutne biološke uporabnosti ezetimiba ni mogoče določiti, saj je spojina skoraj netopna v vodnem mediju, primernem za injekcijo.
Sočasno dajanje hrane (obroki z visoko vsebnostjo maščob ali brez maščobe) ni vplivalo na peroralno biološko uporabnost ezetimiba v tabletah po 10 mg.
Simvastatin
Ugotovljeno je bilo, da je aktivna β-hidroksi kislina v sistemskem obtoku po peroralnem odmerku simvastatina manj kot 5% odmerka, kar je skladno z obsežno ekstrakcijo prvega prehoda v jetrih. Glavni presnovki simvastatina v človeški plazmi so β-hidroksi kislina in štirje drugi aktivni presnovki.
Plazemski profili skupnih in aktivnih zaviralcev se pri uporabi simvastatina tik pred standardnim obrokom niso spremenili v primerjavi s postom.
Distribucija
Ezetimib
Ezetimib in ezetimib-glukuronid sta vezana na beljakovine človeške plazme 99,7% oziroma 88-92%.
Simvastatin
Simvastatin in β-hidroksi kislina sta vezani na beljakovine človeške plazme (95%).
Farmakokinetika simvastatina pri enkratnem in večkratnem odmerjanju ni pokazala kopičenja zdravila po večkratnih odmerkih. V vseh zgornjih farmakokinetičnih študijah se je največja koncentracija zaviralcev pojavila 1,3 do 2,4 ure po odmerku.
Biotransformacija
Ezetimib
Ezetimib se presnavlja predvsem v tankem črevesju in jetrih s konjugacijo glukuronida (reakcija faze II) z naknadnim izločanjem z žolčem. Pri vseh ocenjenih vrstah so opazili minimalen oksidativni metabolizem (reakcija faze I). Ezetimib in ezetimib glukuronid sta glavni spojini, pridobljeni iz plazme, ki predstavljata približno 10-20% oziroma 80-90% celotnega zdravila v plazmi. Tako ezetimib kot ezetimib-glukuronid se počasi izločata iz plazme z dokazi Razpolovni čas ezetimiba in ezetimib-glukuronida je približno 22 ur.
Simvastatin
Simvastatin je neaktiven lakton, ki se hitro hidrolizira in vivo v ustrezni β-hidroksikislini, močnem zaviralcu reduktaze HMG-CoA.Hidroliza se pojavi predvsem v jetrih; hitrost hidrolize v človeški plazmi je zelo počasna.
Pri ljudeh se simvastatin dobro absorbira in se v jetrih hitro ekstrahira, kar je odvisno od pretoka krvi v jetrih. Jetra so njegovo primarno mesto delovanja, nato pa se izločijo enakovredne snovi v žolč. Razpoložljivost aktivnega zdravila v sistemskem obtoku je zato majhna.
Po intravenskem dajanju presnovka β-hidroksi kisline je bil njegov povprečni razpolovni čas 1,9 ure.
Odprava
Ezetimib
Po peroralni uporabi 14C ezetimiba (20 mg) pri ljudeh je skupni ezetimib predstavljal približno 93% celotne radioaktivnosti v plazmi. Približno 78% in 11% dane radioaktivnosti je bilo v 10-dnevnem obdobju zbiranja vzorcev izločenih v blatu in urinu.Po 48 urah v plazmi ni bilo mogoče zaznati ravni radioaktivnosti.
Simvastatin
Simvastatinska kislina se aktivno prenaša v hepatocite prek nosilca OATP1B1.
Po peroralnem odmerku simvastatina pri ljudeh se je 13% radioaktivnosti izločilo z urinom in 60% z blatom v 96 urah. Po intravenskem dajanju presnovka β-hidroksi kisline se je le povprečno 0,3% intravenskega odmerka izločilo z urinom kot zaviralci.
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Absorpcija in presnova ezetimiba sta pri otrocih in mladostnikih (od 10 do 18 let) in odraslih podobni. Na podlagi celotnega ezetimiba ni farmakokinetičnih razlik med mladostniki in odraslimi.Farmakokinetični podatki pri sitosterolemiji pri pediatrični populaciji (glejte poglavje 4.2).
Upokojenci
Koncentracije celotnega ezetimiba v plazmi so pri starejših (≥ 65 let) približno dvakrat višje kot pri mladih (18-45 let). Znižanje in varnostni profil LDL-C sta primerljiva pri starejših in mlajših posameznikih, zdravljenih z ezetimibom (glejte poglavje 4.2 ).
Okvara jeter
Po dajanju enkratnega 10 mg odmerka ezetimiba se je povprečna površina pod krivuljo (AUC) celotnega ezetimiba povečala za približno 1,7-krat pri bolnikih z blago okvaro jeter (ocena Child Pugh 5 ali 6) v primerjavi z zdravimi osebami. V 14-dnevni študiji z več odmerki (10 mg / dan) pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (ocena po Child Pughu od 7 do 9) se je povprečna AUC celotnega ezetimiba povečala približno 4-krat na dan 1 in na 14. dan v primerjavi z zdravimi osebami. Pri bolnikih z blago okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno. Zaradi neznanih učinkov povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (ocena Child Pugh> 9) ezetimib pri teh bolnikih ni priporočljiv (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Poškodbe ledvic
Ezetimib
Po enkratnem odmerku 10 mg ezetimiba pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (n = 8; povprečni CrCl ≤30 ml / min) se je povprečna AUC celotnega ezetimiba v primerjavi z zdravimi osebami povečala približno 1,5-krat. (N = 9), (glejte poglavje 4.2).
Dodatni bolnik v tej študiji (po presaditvi ledvice in zdravljen z več zdravili, vključno s ciklosporinom) je imel 12-kratno "izpostavljenost" celotnemu ezetimibu.
Simvastatin
V študiji pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina
Seks
Koncentracije celotnega ezetimiba v plazmi so pri ženskah nekoliko višje (približno 20%) kot pri moških. Zmanjšanje LDL-C in varnostni profil so primerljivi med moškimi in ženskami, ki se zdravijo z ezetimibom.
SLCO1B1 polimorfizem
Nosilci alela c.521T> C gena SLCO1B1 so zmanjšali aktivnost OATP1B1. Povprečna izpostavljenost (AUC) glavnemu aktivnemu presnovku, simvastatinski kislini, je 120% pri heterozigotnih nosilcih alela C (CT) in 221% pri homozigoti (CC) v primerjavi s tistimi pri bolnikih z najpogostejšim genotipom (TT) .Alel C ima v evropski populaciji 18 -odstotno pogostnost. Pri bolnikih s polimorfizmom SLCO1B1 obstaja tveganje za povečano izpostavljenost simvastatinski kislini, kar lahko povzroči povečano tveganje za rabdomiolizo (glejte poglavje 4.4).
05.3 Predklinični podatki o varnosti
INEGIJA
V študijah sočasne uporabe z ezetimibom in simvastatinom so bili toksični učinki v bistvu tisti, ki so običajno povezani s statini. Nekateri toksični učinki so bili izrazitejši kot pri zdravljenju s statini. To se pripisuje farmakokinetičnim in / ali farmakodinamičnim interakcijam pri sočasni uporabi. Tovrstnih interakcij v kliničnih študijah ni bilo. Epizode miopatije so se pojavile pri podganah šele po izpostavljenosti odmerkom, ki so bili nekajkrat višji od terapevtskega odmerka pri ljudeh (približno 20 -kratna vrednost AUC za simvastatin in 1800 -kratna vrednost AUC za aktivni presnovek). Ni dokazov, da bi sočasna uporaba ezetimiba vplivala na miotoksični potencial simvastatina.
Pri psih sočasno z ezetimibom in statini pri majhni izpostavljenosti (hiperplazija žolčnih kanalov, kopičenje pigmentov, infiltracija z mononuklearnimi celicami in majhni hepatociti). Te spremembe niso nastale pri izpostavljenosti podaljšanim odmerkom do 14 mesecev. Po prekinitvi izpostavljenosti so opazili splošno okrevanje rezultatov jetrnih testov. Ti podatki so v skladu s tistimi, opisanimi z zaviralci HMG-CoA, ali pa so posledica zelo nizkih ravni holesterola, doseženih pri preučevanih psih.
Sočasna uporaba ezetimiba in simvastatina pri podganah ni bila teratogena. Pri brejih samicah kunc so opazili omejeno število skeletnih deformacij (zlitje repnih vretenc, zmanjšano število repnih vretenc).
V seriji esejev in vivo In in vitro Ezetimib, uporabljen sam ali sočasno s simvastatinom, ni pokazal genotoksičnega potenciala.
Ezetimib
Študije kronične strupenosti na živalih z ezetimibom niso odkrile ciljnih organov za toksične učinke. Pri psih, ki so se 4 tedne zdravili z ezetimibom (≥ 0,03 mg / kg / dan), se je koncentracija holesterola v žolču povečala za faktor 2,5 do 3,5. Vendar pa v enoletni študiji psov, zdravljenih z odmerki do 300 mg / kg / dan, niso opazili povečane incidence holelitiaze ali drugih hepatobiliarnih učinkov. Klinična vrednost teh podatkov za ljudi ni znana.Tveganje za litogenezo, povezano s terapevtsko uporabo ezetimiba, ni mogoče izključiti.
Dolgotrajni testi rakotvornosti ezetimiba so bili negativni.
Ezetimib pri podganah pri obeh spolih ni vplival na plodnost, pri podganah ali kuncih niso odkrili teratogenosti niti se ni spremenil pred- ali postnatalni razvoj. Ezetimib je pri samicah podgan prešel placentno pregrado. kg / dan.
Simvastatin
Na podlagi običajnih farmakodinamičnih študij na živalih, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti in karcinogeneze za bolnika ni drugih tveganj, razen tistih, ki se pričakujejo na podlagi farmakološkega mehanizma. Pri največjih toleriranih odmerkih pri podganah in kuncih simvastatin ni povzročil malformacij ploda in ni vplival na plodnost, reproduktivno funkcijo ali razvoj novorojenčka.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Butilhidroksianizol
Citronska kislina monohidrat
Natrijeva kroskarmeloza
Hipromeloza
Laktoza monohidrat
Magnezijev stearat
Mikrokristalna celuloza
Propil galat
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
2 leti.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C.
Pretisni omoti: Shranjujte v originalni ovojnini za zaščito zdravila pred svetlobo in vlago.
Steklenice: Stekleničko hranite tesno zaprto, da zaščitite zdravilo pred svetlobo in vlago.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
INEGY 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg in 10 mg / 40 mg
Bela steklenica iz polietilena visoke gostote (HDPE) z zaporko iz polipropilena, zaščiteno pred otroki, in sušilnim silikonskim gelom, zaprta s posebnim jezičkom, ki vsebuje 100 tablet.
INEGY 10 mg / 10 mg
Pretisni omot iz PVC / aluminija iz poliamida, varjen z aluminijasto folijo z uporabo vinilne smole. Tablete lahko izvlečete s pritiskom na plastični žep: pakiranja po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, več pakiranj, ki vsebujejo 98 (2 škatli po 49), 100 ali 300 tablet.
Pretisni omot z enim odmerkom iz PVC / aluminijevega poliamida, varjen z aluminijasto folijo z uporabo vinilne smole. Tablete lahko izvlečete s pritiskom na plastični žep, v pakiranjih po 30, 50, 100 ali 300 tablet.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Neprozoren pretisni omot iz poliklortrifluoroetilena / PVC, zatesnjen z aluminijasto folijo z uporabo vinilne smole. Tablete lahko izvlečete s pritiskom na plastični žep.Pakiranje po 90 tablet.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg in 10 mg / 80 mg
Neprozoren pretisni omot iz poliklortrifluoroetilena / PVC, zatesnjen z aluminijasto folijo z uporabo vinilne smole. Tablete lahko izvlečete s pritiskom na plastični žep. Pakiranja po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ali 300 tablet.
Enodelni pretisni omot iz poliklortrifluoroetilena / PVC, zatesnjen z aluminijasto folijo z uporabo vinilne smole. Tablete lahko izvlečete s pritiskom na plastični žep, v pakiranjih po 30, 50, 100 ali 300 tablet.
INEGY 10 mg / 40 mg in 10 mg / 80 mg
Neprozoren pretisni omot iz poliklortrifluoroetilena / PVC, zatesnjen z aluminijasto folijo z uporabo vinilne smole. Tablete lahko izvlečete s pritiskom na plastični žep: pakiranja po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, več pakiranj, ki vsebujejo 98 (2 škatli po 49), 100 ali 300 tablet.
Enodelni pretisni omot iz poliklortrifluoroetilena / PVC, zatesnjen z aluminijasto folijo z uporabo vinilne smole. Tablete lahko izvlečete s pritiskom na plastični žep, v pakiranjih po 30, 50, 100 ali 300 tablet.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Brez posebnih navodil.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road,
Hoddesdon, Hertfordshire
EN11 9BU Združeno kraljestvo
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
100 tablet v steklenici po 10 mg / 10 mg AIC n. 036679013
7 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 10 mg AIC n. 036679025
10 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 10 mg AIC n. 036679037
14 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 10 mg AIC n. 036679049
28 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 10 mg AIC n. 036679052
30 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 10 mg AIC n. 036679064
50 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 10 mg AIC n. 036679076
56 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 10 mg AIC n. 036679088
84 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 10 mg AIC n. 036679607
98 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 10 mg AIC n. 036679090
2 x 49 tablet v 10 mg / 10 mg pretisnih omotih AIC. n. 036679645
100 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 10 mg AIC n. 036679102
300 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 10 mg AIC n. 036679114
30 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom 10 mg / 10 mg AIC n. 036679126
50 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom 10 mg / 10 mg AIC n. 036679138 100 tablet v 10 mg / 10 mg pretisnih omotih z enim odmerkom AIC n. 036679140
300 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom 10 mg / 10 mg AIC n. 036679153
100 tablet v steklenici po 10 mg / 20 mg AIC n. 036679165
7 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 20 mg AIC n. 036679177
10 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 20 mg AIC n. 036679189
14 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 20 mg AIC n. 036679191
28 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 20 mg AIC n. 036679203
30 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 20 mg AIC n. 036679215
50 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 20 mg AIC n. 036679227
56 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 20 mg AIC n. 036679239
84 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 20 mg AIC n. 036679619
98 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 20 mg AIC n. 036679241
100 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 20 mg AIC n. 036679254
300 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 20 mg AIC n. 036679266
30 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom 10 mg / 20 mg AIC n. 036679278
50 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom 10 mg / 20 mg AIC n. 036679280
100 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom 10 mg / 20 mg AIC n. 036679292
300 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom 10 mg / 20 mg AIC n. 036679304
100 tablet v steklenici po 10 mg / 40 mg AIC n. 036679316
7 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 40 mg AIC n. 036679328
10 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 40 mg AIC n. 036679330
14 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 40 mg AIC n. 036679342
28 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 40 mg AIC n. 036679355
30 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 40 mg AIC n. 036679367
50 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 40 mg AIC n. 036679379
56 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 40 mg AIC n. 036679381
84 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 40 mg AIC n. 036679621
98 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 40 mg AIC n. 036679658
2x49 tablet v 10 mg / 40 mg AIC pretisnih omotih. n. 036679393
100 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 40 mg AIC n. 036679405
300 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 40 mg AIC n. 036679417
30 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom 10 mg / 40 mg AIC n. 036679429
50 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom po 10 mg / 40 mg AIC n. 036679431
100 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom po 10 mg / 40 mg AIC n. 036679443
300 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom po 10 mg / 40 mg AIC n. 036679456
7 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 80 mg AIC n. 036679468
10 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 80 mg AIC n. 036679470
14 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 80 mg AIC n. 036679482
28 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 80 mg AIC n. 036679494
30 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 80 mg AIC n. 036679506
50 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 80 mg AIC n. 036679518
56 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 80 mg AIC n. 036679520
84 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 80 mg AIC n. 036679633
98 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 80 mg AIC n. 036679660
2 x 49 tablet v 10 mg / 80 mg AIC pretisnih omotih. n. 036679532
100 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 80 mg AIC n. 036679544
300 tablet v pretisnih omotih po 10 mg / 80 mg AIC n. 036679557
30 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom 10 mg / 80 mg AIC n. 036679569
50 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom 10 mg / 80 mg AIC n. 036679571
100 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom po 10 mg / 80 mg AIC n. 036679583
300 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom 10 mg / 80 mg AIC n. 036679595
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: avgust 2005
Zadnji datum podaljšanja: februar 2010
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
Decembra 2015