Progerija

Splošnost

Progerija je redka genetska motnja, ki povzroča hitro staranje.

Bolezen se začne že v zgodnjem otroštvu, v katerem bolnik začne kazati nedvoumne telesne znake. Smrt nastopi v adolescenci, skoraj vedno zaradi kardiocirkulacijskih motenj.
Žal za progerijo ni zdravila in napoved je slaba. Vendar pa je mogoče uresničiti terapevtske protiukrepe, ki lahko podaljšajo življenje bolnikov za nekaj let. V bližnji prihodnosti se od raziskav pričakuje velik korak naprej, ki vidi progerijo kot model študije za razumevanje staranja ljudi.

DNA, RNA in beljakovine

Za razumevanje vzrokov progerije je dobra ideja kratek pregled, kaj so DNA, RNA in proteini ter kaj pomeni izražanje genov.

• DNK vsebuje genetske informacije, torej gene
• RNA je prepis genetskih informacij v "enostavnejši" jezik za prevajanje v beljakovine
• Beljakovine so "delujoča" oblika genov DNA.

Mehanizem, ki vodi do prevajanja DNK v beljakovine, se imenuje genska ekspresija.
Za pravilno delovanje sistema izražanja genov mora biti DNK nepoškodovana, prevod v beljakovine pa zvest in brez napak.

Tako je tudi s progerijo

Progerija (iz grščine πρό Œ = zgodnji, zgodnji; in γῆρας = starost) je genetska bolezen otroštva, ki povzroča prezgodnje staranje. Znana je tudi kot Hutchinson-Gilfordov sindrom.
Prizadeti otroci začnejo kazati prve znake že v prvem letu življenja. Simptomi se v kratkem času postopoma stopnjujejo, kar vodi v smrt bolnikov v adolescenci, čeprav nekateri le redko uspejo doseči starost 20 let.
Progeria ne spreminja duševnih sposobnosti mladih pacientov, ki so s tega vidika popolnoma podobni svojim vrstnikom.

EPIDEMIOLOGIJA

Progerija je zelo redka bolezen: prizadene enega otroka na vsakih 8 milijonov novorojenčkov. Zdi se, da je trenutno potrjenih primerov okoli sto. Obstaja pa sum, da je po vsem svetu še 100-150 nediagnosticiranih bolnikov.
Večina prizadetih otrok umre okoli 13. leta zaradi bolezni srca in ožilja; bolezni srca in ožilja, ki so daleč glavni vzrok smrti.

ZAKAJ "ŠTUDIJSKA PROGERIJA?"

Kot je omenjeno, je progerija zelo nizka. Vendar pritegne pozornost več raziskovalcev, saj bi lahko služil kot model za preučevanje, kako deluje normalno staranje ljudi. V zvezi s tem iščemo skupne mehanizme in zdravljenje z zadovoljivimi rezultati.

Vzroki

Ozadje: Genetsko bolezen, kot je progerija, povzroča mutacija enega od številnih genov, ki sestavljajo DNK. Ko je gen mutiran, namesto normalnega zdravega proizvaja nenormalno beljakovino. Če je prizadeta beljakovina sposobna preživeti, učinki te mutacije ogrožajo življenje zadevnega organizma.

Raziskovalci so ugotovili, da je gen, odgovoren za progerijo, tako imenovana LMNA. Gen LMNA se nahaja na kromosomu 1 in proizvaja protein, imenovan lamina A.

Slika: Primerjava med celičnimi jedri zdrave celice (zgoraj) in celico brez lamine A (spodaj). Iz http://it.wikipedia.org/wiki/Progeria

KAJ JE LAMINA A? KAKŠNE FUNKCIJE IZVAJA?

Lamin A protein zagotavlja bistveno strukturno podporo celičnemu jedru. Brez tega jedro dobi drugačen, deformiran videz. Deformirano jedro, ki nima podpore, ki jo ponuja lamina A, vpliva na številne vitalne funkcije celice, na primer na mitozo.

LAMINA A IN PROGERIJA

Pri bolnikih s progerijo ima lamina A majhno razliko v primerjavi z lamino A pri zdravi osebi. Razlika se nanaša le na eno aminokislino: ta majhna podrobnost zadostuje za določitev dramatičnih okoliščin.
Spodaj je poglobljen informativni list, namenjen bralcem, ki želijo vedeti, kaj točno se zgodi z listom A.

Poglobljen informacijski list

V progeriji ima mutirana lamina A drugačno aminokislino na položaju 1824 kot zdrava lamina A. Namesto citozina je c "timin. Ta majhna razlika zadostuje za spremembo zorenja samega proteina. Dejansko je lamina A pred ki delujejo na jedru, morajo biti podvržene majhnim strukturnim prilagoditvam, ki so bistvene za njegovo delovanje.
Ena takšnih prilagoditev je vezava proteina na molekulo, imenovano farnezil.V primeru zdrave lamine A je vezava začasna in se farnezil odstrani; v primeru mutirane lamine A ostane farnezil vezan na protein.

Lamina A in farnezil, če ostaneta združena, tvorita nenormalno beljakovino, imenovano natančno progerin, saj določa progerijo.

KDAJ SE ZGODI MUTACIJA? ALI PROGERIA PRENOSAJO STARŠI?

Ker gre za genetsko bolezen, je vprašljivo, ali je progerija tudi dedna bolezen. No, leta 2003 se je pojavila študija Narava, priča, da progerija nastane zaradi spontane mutacije, ki prizadene gameto (jajce ali spermo) ali zarodek v zgodnjih fazah. Zato so starši zdravi, ne prenašalci. Ta dogodek se v genetiki imenuje mutacija de novo.
Po drugi strani pa ne bi moglo biti drugače: večina bolnikov umre v adolescenci, še preden imajo otroke.

Simptomi, znaki in zapleti

Za dodatne informacije: Simptomi progerije

Prvi simptomi progerije se pojavijo takoj po rojstvu, v prvih dvanajstih mesecih življenja. Sestavljajo jih:

• Upočasnjena rast
• Skleroderma

V nekaj letih se simptomatološka slika zaključi s pojavom naslednjih patoloških manifestacij:

• Majhen in ozek obraz
• Glava velika in nesorazmerna z obrazom
• Kljunast nos
• Ugledne oči
• Izpadanje las, trepalnic in obrvi (popolna alopecija areata)
• Tanke ustnice
• Majhna, spuščena čeljust (mikrognathy)
• Očitne žile
• Visok ton glasu
• Nenormalno in zapoznelo zobanje
• Zmanjšanje mišičnega tonusa in telesne maščobe
• Togost sklepov
• Dislokacija kolka
• Odpornost proti insulinu
• Aritmije

KOMPLIKACIJE

Bolniki s progerijo se neizogibno soočajo z različnimi zapleti. Pravzaprav se pojavljajo srčno -žilne težave, ateroskleroza, ledvična insuficienca, izguba vida in progresivna mišično -skeletna degeneracija. Prizadeti so šibki in ne morejo opravljati enakih motoričnih dejavnosti kot njihovi vrstniki.
Glavni vzrok smrti, ki se pojavi v adolescenci, je povezan predvsem s srčnimi in žilnimi motnjami (več kot 90% smrti).
V nasprotju s tem, kar bi si kdo mislil, prezgodnje staranje ne določa posebne nagnjenosti k tumorjem ali nevrodegenerativnim boleznim, značilnih za starost.

Najpogostejše bolezni srca in ožilja s smrtnim izidom so: Srčni infarkt
Postopno srčno popuščanje
Možganska kap
Koronarna insuficienca

DEPRESIJA

Kot smo povedali na začetku, bolnik s progerijo ne kaže duševne zaostalosti: on je z vidika razvoja možganov podoben svojim vrstnikom.Pacient je luciden in se zato še bolj zaveda fizičnih razlik med njim . in otroci iste starosti. Zaradi tega je še težje sprejeti situacijo in neizogibno usodo, s katero bo prizadel prizadeti posameznik. Iz tega nastane depresija in občutek močne moralne obupanosti.

Diagnoza

Diagnoza progerije temelji na zdravnikovem opazovanju značilnih znakov bolezni. Predvsem:

• Rast se je upočasnila
• Skupna površina alopecije
• Utrjevanje kože na okončinah telesa (sklerodermija)

Za nedvoumno potrditev lahko zdravnik bolnika podvrže genetskemu testu, ki oceni prisotnost ali odsotnost mutacij v genu LMNA.

Terapija

Na žalost ni posebnega zdravljenja progerije. Vendar pa se raziskovalci močno trudijo za razvoj zdravila, znanega kot "zaviralec farneziltransferaze" (FTI), za katerega se zdi, da daje dragocene rezultate (glej poglavje, namenjeno raziskavi).
Do nadaljnjega razvoja so edini terapevtski ukrepi, ki so danes izvedljivi, namenjeni:

• Zmanjšajte resnost simptomov in zapletov
• Podaljšajte življenje bolnikov za nekaj let

Kardiovaskularne motnje zaslužijo največjo pozornost lečečega zdravnika. Te je treba dnevno spremljati.
Zelo pomembne so tudi fizioterapija, skrbna prehrana in moralna podpora psihoterapevta.

ZDRAVLJENJE KARDIOVASKULARNIH POMOČI

Za nekatere bolnike je lahko ključnega pomena operacija bypass koronarne arterije in angioplastika. Na ta način se spodbuja krvni obtok srca in izogiba se možnosti za miokardni infarkt, čeprav začasno.

Priporočamo tudi jemanje majhnih odmerkov aspirina, statinov in antikoagulantov.

Zdravila za bolezni srca in ožilja Obseg Aspirin Preprečuje srčne in možganske kapi Statin Ohranja nizko raven holesterola Antikoagulanti Izogibajte se nastanku krvnih strdkov

PODPIRAJTE RAST

Za spodbujanje rasti mladih pacientov se včasih uporablja terapija na osnovi rastnega hormona. Učinki niso vedno zadovoljivi.

FIZIOTERAPIJA, FIZIKALNE DEJAVNOSTI IN ORTOPEDSKI UKREPI

Fizična aktivnost in fizioterapija sta bistvena za spopadanje s progresivno togostjo sklepov in zmanjšanjem mišičnega tonusa, kar povzroči na primer izpah kolka.
Poleg tega ima stalna izguba telesne maščobe boleč občutek v stopalih, še posebej, če bolnik že dolgo hodi. V teh situacijah je zelo koristno pacienta opremiti s posebnimi čevlji z "notranjo podlogo, ki absorbira udarce s podlago.

DIETA

Bolniki s progerijo trpijo za sklerodermo. Zato imajo koristi od stalne hidracije. Priporočljivo je pogosto piti, zlasti v toplejših letnih časih.
Poleg tega je bilo ugotovljeno, da se primanjkljaj mišic in rasti zmanjšuje s stalnim in višjim vnosom kalorij kot običajno. V zvezi s tem bolnikom svetujemo, da tri kanonične dnevne obroke razdelijo na več prigrizkov, da se izognejo morebitnemu položaju na tešče.

PSIHOTERAPIJA

Uporablja se za zdravljenje depresije, ki zelo pogosto prizadene bolnika s progerijo.
Psihoterapevt tudi družini in bolniku svetuje, naj se obrneta na skupine za podporo, ki so bile ustvarjene posebej za pomoč bolnikom z neozdravljivimi boleznimi in njihovim družinam. Na teh lokacijah si po najboljših močeh prizadevajo ublažiti nelagodje zaradi neizogibne usode in najbližje sorodnike naučiti, kako se najbolje povezati s trpečim posameznikom.

Prognoza

Napoved progerije nikoli ne more biti pozitivna, saj ni zdravila in zdravljenje daje majhen učinek. Nekateri imajo več koristi kot drugi in jim podaljšajo življenje za nekaj let. Vendar se smrt skoraj vedno zgodi pred 20. letom starosti.
Zato sta naklonjenost družinskih članov ter prijazno in informirano šolsko okolje bistvenega pomena.

Raziskave (februar 2014)

Upanje v ozdravitev progerije predstavlja protitumorsko zdravilo, zaviralec farneziltransferaze. Znan je tudi kot Lonafarnib.
Raziskovalci v zvezi s tem izvajajo obsežne raziskave in zdi se, da daje prednost ločitvi skupine farnezilov od lamine A (glej poglobljeni informativni list). Pri živalskih modelih je eksperiment dal pozitivne rezultate: odmik farnezilne skupine iz lamine A je bil in celično jedro je dobilo normalno obliko; tudi miši je bilo bolje. Maja 2007 se je začela druga faza preskušanja Lonafarniba na ljudeh in pričakuje se razvoj dogodkov.
Poleg tega tolažilni rezultati prihajajo iz nekaterih študij o dveh zdravilih, ki so že na trgu za druge namene: Pravastatin in Zoledronate. Prvi služi zniževanju holesterola, drugi jemljemo proti hiperkalcemiji.Zdi se, da ga jemljemo v kombinaciji z Lonafarnibom in učinkoviteje preprečimo povezavo med farnezilno skupino in lamino A. Ali je to lahko rešitev za progerijo?