Splošnost
Vazodilatatorji so zdravila, ki delujejo sproščujoče na mišice krvnih žil s posledičnim širjenjem le -teh.
Zato se vazodilatacijska zdravila uporabljajo predvsem pri zdravljenju hipertenzije.
Natančneje, razširjevalci arterij zmanjšujejo sistemski žilni upor in zmanjšujejo obremenitev na levem prekatu; zato se večinoma uporabljajo pri zdravljenju srčnega popuščanja, angine pektoris in pljučne sistemske hipertenzije.
Razširjevalci žil pa zmanjšujejo prednapetost srca in zmanjšujejo hidrostatični tlak v kapilarah ter tako preprečujejo nastanek edema. Ti vazodilatatorji se včasih uporabljajo pri zdravljenju srčnega popuščanja, vendar so bolj uporaben pri zdravljenju sistemskega in pljučnega edema, ki ga povzroča.
Vazodilatacijska zdravila lahko razdelimo v različne razrede, tako glede na njihovo kemijsko strukturo kot glede na mehanizem delovanja, preko katerega izvajajo svoje delovanje.
Ti razredi bodo na kratko opisani spodaj.
Antagonisti kanalov Lenti del Calcium
Ta posebna vazodilatacijska zdravila delujejo tako, da antagonizirajo napetostno odvisne kalcijeve kanale tipa L (drugače imenovane počasni kalcijevi kanali), ki jih najdemo predvsem v gladkih mišicah krvnih žil. Pri tem ta zdravila preprečujejo krčenje žil in povzročajo vazodilatacijo.
To je mogoče, ker ima kalcij temeljno vlogo pri mehanizmih krčenja gladkih mišic. Po povečanju znotrajceličnih ravni kalcijevih ionov pravzaprav ti isti kationi tvorijo kompleks s kalmodulinom, posebno vrsto plazemskega proteina, ki povzroči aktivacijo kinaze, ki inducira fosforilacijo lahke verige miozina, katere posledica je sestoji iz krčenja gladkih mišičnih žil.
Zato z blokiranjem kalcijevih kanalov tipa L s "navzgor zavira signalno kaskado, ki vodi v krčenje mišic, kar daje prednost pojavu vazodilatacije.
Ta kategorija vazodilatatorjev vključuje učinkovine, kot so:
- Dihidropiridini, kot so amlodipin (Norvasc®), nimodipin (Nimotop®) in nifedipin (Adalat®), še posebej ta zadnja učinkovina izvaja svoj vazodilatacijski učinek predvsem na ravni koronarnih arterij.
- Verapamil (Isoptin®) in diltiazem (Altiazem®). Treba je opozoriti, da se ti zaviralci kalcijevih kanalčkov uporabljajo tudi pri zdravljenju srčnih aritmij; zato so včasih razvrščeni v kategorijo antiaritmičnih zdravil.
Nitro derivati z vazodilatacijskim delovanjem
Te posebne vrste vazodilatatorjev delujejo sproščujoče na žilne gladke mišice s sproščanjem dušikovega monoksida (NO).
Dušikov monoksid je plin z močnimi vazodilatacijskimi lastnostmi, ki ga naravno proizvajajo endotelijske celice krvnih žil. Ko se sprosti, NO lahko spodbudi proizvodnjo cikličnega GMP (ciklični gvanozin monofosfat), ki povzroči kaskado kemikalij signale, ki vodijo do sprostitve gladkih mišic.
Zato se spojine nitro-derivatov, ko jih enkrat vzamemo, podvržejo transformacijam, ki vodijo v sintezo NO, ki je neposredno odgovoren za vazodilatacijsko aktivnost, ki jo imajo ta zdravila.
Natrijev nitroprusid (Sodio Nitroprussiato®) spada v to kategorijo vazodilatatornih zdravil.
Aktivatorji kalijevih kanalov
Vazodilatatorji, ki spadajo v to kategorijo, lahko svoje delovanje izvajajo z aktivacijo ATP-občutljivih kalijevih kanalov, prisotnih na žilnih gladkih mišicah. Zahvaljujoč odprtju teh kanalov se dejansko povečuje uhajanje kalija. ioni iz celice, kar povzroči membransko hiperpolarizacijo, hiperpolarizacija celične membrane pa povzroči, da se napetostno odvisni kalcijevi kanali zaprejo, kar ima za posledico znižanje ravni kalcija v plazmi. Vse to na koncu vodi v sprostitev gladkih mišic in s tem v vazodilatacijo.
Aktivne sestavine, kot so pinacidil, nikorandil in minoksidil, spadajo v to kategorijo vazodilatatorjev. Ta zadnja učinkovina pa se ne uporablja več kot vazodilatator, ker povzroča posebno vrsto stranskih učinkov: hipertrihozo.Trenutno je minoksidil na voljo v farmacevtskih formulacijah, primernih za kožno uporabo, in se uporablja za zdravljenje alopecije različnega izvora in narave.
Končno, diazoksid je tudi učinkovina, ki lahko spada v kategorijo vazodilatatorjev, ki aktivirajo kalijeve kanale. Bolj kot zaradi svojih vazodilatacijskih lastnosti se ta aktivna snov izkorišča zaradi njene sposobnosti zvišanja ravni glukoze v krvi in se trenutno uporablja pri zdravljenju hipoglikemije.
Zaviralci fosfodiesteraze
Fosfodiesteraze so posebne vrste encimov, katerih naloga je razbiti fosfodiesterske vezi.
Obstaja najmanj enajst različnih izooblik encima fosfodiesteraze. Z vidika vazodilatacije gladkih mišic so zanimive izoforme fosfodiesteraze tipa 3 (ali PDE3, ki se nahajajo v žilnih gladkih mišicah in srcu) in fosfodiesteraze tipa 5. (ali PDE5, lokaliziran tako v gladkih mišičnih žilah kot v kavernoznih telesih penisa).
Fosfodiesteraze tipa 3 imajo nalogo, da razgradijo ciklični AMP (ciklični adenozin monofosfat) in tako ustvarijo vazokonstrikcijo.
Dejansko ciklični AMP običajno izvaja vazodilatacijsko delovanje z aktiviranjem mehanizma defosforilacije lahke verige miozina, ki povzroči sprostitev gladkih mišičnih žil.
Zato zaviralci PDE3 povzročijo povečanje razpoložljivosti cikličnega AMP, kar povzroči vazodilatacijo.
Aktivne sestavine, kot so amrinon, milrinon in enoksimon, spadajo v selektivne zaviralce PDE3 vazodilatatorje.
Fosfodiesteraze tipa 5 so prisotne tudi na gladkih mišicah žil, vendar je njihova naloga, za razliko od PDE3, razgraditi ciklični GMP. Zato zaviralci PDE5 spodbujajo vazodilatacijo s povečanjem cikličnih ravni GMP (glej mehanizem delovanja vazodilatatorjev, pridobljenih z nitro).
Vendar se selektivni zaviralci PDE5 - čeprav so bili sprva zasnovani kot antihipertenzivi - trenutno uporabljajo predvsem pri zdravljenju erektilne disfunkcije, ravno zato, ker imajo "vazodilatacijski učinek tudi v kavernoznih telesih penisa".
Zaviralci PDE5, ki se uporabljajo pri zdravljenju, vključujejo sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) in vardenafil (Levitra®).
Hidralazin
Hidralazin je aktivno sredstvo, ki spada v družino vazodilatacijskih zdravil, vendar ima precej edinstven mehanizem delovanja te vrste in še vedno ni popolnoma razumljen.
V vsakem primeru se iz izvedenih študij zdi, da lahko ta učinkovina povzroči širjenje gladkih mišičnih žil z različnimi mehanizmi, kot so:
- Hiperpolarizacija celične membrane skozi odprtje kalijevih kanalov;
- Zaviranje aktivnosti IP3 (inozitol trifosfat), drugega glasnika, odgovornega za sproščanje kalcijevih ionov iz sarkoplazmatskega retikuluma;
- Stimulacija sinteze dušikovega monoksida (NO).
Vazodilatacijski učinek hidralazina je zelo specifičen za arterijske žile in velja za neposredno delujoče vazodilatacijsko zdravilo.
Stranski učinki
Vrsta neželenih učinkov, ki se lahko pojavijo po zdravljenju z vazodilatatorji, se lahko razlikuje glede na vrsto uporabljene učinkovine in glede na izbrani način dajanja.
Lahko pa rečemo, da lahko veliko zgoraj omenjenih vazodilatatornih zdravil povzroči neželene učinke, kot so:
- Refleksna tahikardija in povečana srčna kontraktilna sila, ki jo povzroča srčni baroreceptorski refleks, ki se pojavi kot odziv na vazodilatacijo in hipotenzijo, ki jo povzročajo vazodilatacijska zdravila.
- Hipotenzija, vključno z ortostatsko hipotenzijo.
- Ledvično zadrževanje natrija.
