Aktivne sestavine: Zoledronska kislina
Zometa 4 mg prašek in vehikel za raztopino za infundiranje
Zakaj se zdravilo Zometa uporablja? Za kaj je to?
Zdravilna učinkovina zdravila Zometa je zoledronska kislina, ki spada v skupino snovi, imenovanih bisfosfonati. Zoledronska kislina deluje tako, da se veže na kost in upočasni hitrost presnove. Uporablja se:
- Za preprečevanje kostnih zapletov, kot so zlomi, pri odraslih bolnikih s kostnimi metastazami (širjenje tumorja s primarnega tumorskega mesta na kost).
- Zmanjšati količino kalcija v krvi pri odraslih bolnikih, kjer je zaradi prisotnosti tumorja previsoka. Tumorji lahko pospešijo normalno presnovo kosti, tako da se poveča sproščanje kalcija iz kosti.To stanje je znano kot neoplastična hiperkalcemija (TIH).
Kontraindikacije Kadar zdravila Zometa ne smete uporabljati
Previdno upoštevajte vsa navodila, ki vam jih je dal zdravnik.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zometa bo zdravnik opravil krvne preiskave in redno preverjal vaš odziv na zdravljenje.
Zdravila Zometa vam ne smejo dajati:
- če dojite.
- če ste alergični na zoledronsko kislino, drug bisfosfonat (skupina snovi, v katero spada Zometa) ali katero koli sestavino tega zdravila
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Zometa
Preden prejmete zdravilo Zometa, se posvetujte s svojim zdravnikom:
- če imate ali ste kdaj imeli težave z ledvicami.
- če imate ali ste imeli bolečino, oteklino ali odrevenelost v čeljusti ali občutek teže v čeljusti ali zrahljanje zoba. Zdravnik vam bo morda priporočil, da pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zometa opravite zobozdravniški pregled.
- če imate zobozdravstvene posege ali boste zboleli na zobozdravstveni operaciji, obvestite zobozdravnika, da se zdravite z zdravilom Zometa, in o tem obvestite svojega zdravnika.
Med zdravljenjem z zdravilom Zometa morate vzdrževati dobro ustno higieno (ki vključuje redno ščetkanje zob) in opraviti rutinske zobozdravstvene preglede. Takoj obvestite svojega zdravnika in zobozdravnika, če imate težave z usti ali zobmi, kot so popuščanje, bolečina, oteklina ali neozdravljive rane ali izcedek, saj so to lahko znaki stanja, imenovanega osteonekroza čeljusti.
Bolniki na kemoterapiji in / ali radioterapiji, ki jemljejo steroide, ki so podvrženi zobozdravstveni operaciji, ki ne prejemajo rutinske zobozdravstvene oskrbe, imajo bolezni dlesni, so kadilci ali so bili predhodno zdravljeni z bisfosfonati (za zdravljenje ali preprečevanje kostne bolezni) imajo večje tveganje za razvoj osteonekroze čeljusti.
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zometa, so poročali o znižani ravni kalcija v krvi (hipokalciemija), ki lahko včasih povzroči mišične krče, suho kožo, pekoč občutek. Poročali so o primerih nepravilnega srčnega utripa (srčna aritmija), konvulzij, krčev in mišičnih krčev (tetanija), ki so posledica hude hipokalciemije. V nekaterih okoliščinah je lahko hipokalciemija smrtno nevarna. Če kar koli od naštetega velja za vas, takoj obvestite svojega zdravnika. Če obstaja že obstoječe stanje hipokalciemije, ga je treba zdraviti pred začetkom prvega odmerka zdravila Zometa. Dobili boste ustrezen dodatek kalcija in vitamina D.
Bolniki, stari 65 let in več
Zdravilo Zometa se lahko daje ljudem, starim 65 let in več. Ni dokazov, da so potrebni dodatni previdnostni ukrepi.
Otroci in mladostniki
Zometa ni priporočljiva za uporabo pri mladostnikih in otrocih, mlajših od 18 let.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Zometa
Povejte svojemu zdravniku, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo. Posebej pomembno je, da zdravniku poveste, če jemljete tudi:
- Aminoglikozidi (zdravila za zdravljenje hudih okužb), kalcitonin (vrsta zdravila, ki se uporablja za zdravljenje postmenopavzalne osteoporoze in hiperkalciemije), diuretiki z zanko (vrsta zdravila za zdravljenje visokega krvnega tlaka ali edema) ali druga zdravila, ki znižujejo ravni kalcija, npr. kombinacija teh snovi z bisfosfonati bi lahko povzročila veliko zmanjšanje koncentracije kalcija v krvi.
- Talidomid (zdravilo za zdravljenje nekaterih vrst raka krvi, ki vključuje kosti) ali katero koli drugo zdravilo, ki je lahko škodljivo za ledvice.
- Aclasta (zdravilo, ki vedno vsebuje zoledronsko kislino in se uporablja za zdravljenje osteoporoze in drugih kostnih obolenj brez raka) ali kateri koli drugi bisfosfonat, ker kombinirani učinki teh zdravil v kombinaciji z zdravilom Zometa niso znani.
- Antiangiogena zdravila (za zdravljenje raka), saj je njihova kombinacija z zdravilom Zometa povezana s povečanim tveganjem za osteonekrozo čeljusti
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Če ste noseči, vam zdravila Zometa ne smete dati. Povejte svojemu zdravniku, če ste noseči ali sumite na nosečnost.
Če dojite, vam zdravila Zometa ne smete dati.
Posvetujte se z zdravnikom, preden vzamete katero koli zdravilo med nosečnostjo ali če dojite.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Pri uporabi zdravila Zometa so bili zelo redki primeri zaspanosti in zaspanosti, zato morate biti zelo previdni pri vožnji, upravljanju strojev ali drugih dejavnostih, ki zahtevajo popolno pozornost.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Zometa: Odmerjanje
- Zdravilo Zometa smejo dajati le zdravstveni delavci, usposobljeni za uporabo bisfosfonatov intravensko, torej skozi veno.
- Zdravnik vam bo priporočil, da pred vsakim zdravljenjem popijete dovolj vode, da preprečite dehidracijo.
- Previdno upoštevajte vsa druga navodila zdravnika, farmacevta ali medicinske sestre.
Koliko se daje
- Običajni enkratni odmerek je 4 mg.
- Če imate težave z ledvicami, vam bo zdravnik predpisal zmanjšan odmerek glede na resnost težave z ledvicami.
Kako pogosto se daje zdravilo Zometa
- Če se zdravite za preprečevanje kostnih zapletov, ki jih povzročajo kostne metastaze, boste dobili infuzijo zdravila Zometa vsake tri do štiri tedne.
- Če se zdravite zaradi zmanjšanja količine kalcija v krvi, boste običajno prejeli samo eno infuzijo zdravila Zometa.
Kako se daje zdravilo Zometa
- Zdravilo Zometa se injicira v veno kot infuzija, ki traja najmanj 15 minut in jo je treba aplicirati kot eno samo intravensko raztopino v ločeni infuzijski liniji.
Bolnikom, pri katerih koncentracija kalcija v krvi ni previsoka, bodo predpisani tudi dodatki kalcija in vitamina D, ki jih je treba jemati vsak dan.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Zometa
Če ste prejeli večje odmerke od priporočenih, vas mora zdravnik skrbno nadzorovati. To je zato, ker se lahko pojavijo nenormalnosti elektrolitov v serumu (npr. Nenormalne ravni kalcija, fosforja in magnezija) in / ali spremembe v delovanju ledvic, vključno s hudo okvaro ledvic. Če se vam koncentracija kalcija zniža, boste morda morali dati infuzijo kalcija.
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Zometa
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih. Najpogostejši so običajno blagi in bodo verjetno izginili v kratkem času.
Povejte svojemu zdravniku, če se pojavi kateri od naslednjih resnih neželenih učinkov:
Pogosti (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):
- Huda odpoved ledvic (to bo zdravnik ugotovil z nekaterimi posebnimi preiskavami krvi).
- Nizke ravni kalcija v krvi.
Občasni (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):
- Bolečine v ustih, zobeh in / ali čeljusti, otekanje ali nezdravljenje ran v ustih ali čeljusti, izcedek, odrevenelost ali občutek teže v čeljusti ali zrahljanje zoba. So znaki lezije čeljusti (osteonekroza) .Če se med ali po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Zometa pojavijo takšni simptomi, o tem nemudoma obvestite svojega zdravnika in zobozdravnika.
- Pri bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino zaradi postmenopavzalne osteoporoze, so opazili nepravilen srčni ritem (atrijsko fibrilacijo) .Zaenkrat ni znano, ali zoledronska kislina povzroča ta nepravilen srčni ritem, vendar morate svojemu zdravniku povedati, če se ti simptomi pojavijo po tem, ko je bila z zoledronsko kislino.
- Hude alergijske reakcije: težko dihanje, otekanje zlasti obraza in grla.
Redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):
- Kot posledica nizke ravni kalcija: nepravilen srčni utrip (srčna aritmija, ki je posledica hipokalcemije).
Zelo redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10.000 bolnikov):
- Kot posledica nizke ravni kalcija: konvulzije, odrevenelost in tetanija (zaradi hipokalcemije).
Takoj obvestite svojega zdravnika, če se pojavi kateri od naslednjih neželenih učinkov:
Zelo pogosti (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov):
- Nizke ravni fosfatov v krvi.
Pogosti (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):
- Glavobol in gripi podoben sindrom z zvišano telesno temperaturo, utrujenostjo, šibkostjo, zaspanostjo, mrzlico in bolečinami v kosteh, sklepih in / ali mišicah. V večini primerov ni potrebno posebno zdravljenje, simptomi pa izginejo po kratkem času (nekaj ur ali dni).
- Gastrointestinalne reakcije, kot sta slabost in bruhanje, pa tudi izguba apetita.
- Konjunktivitis.
- Nizke ravni rdečih krvnih celic (anemija).
Občasni (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):
- Preobčutljivostne reakcije.
- Nizek krvni tlak.
- Bolečina v prsnem košu.
- Kožne reakcije (pordelost in oteklina) na mestu infundiranja, izpuščaj, srbenje.
- Visok krvni tlak, zasoplost, omotica, tesnoba, motnje spanja, motnje okusa, tremor, mravljinčenje ali odrevenelost rok ali stopal, driska, zaprtje, bolečine v trebuhu, suha usta.
- Nizke ravni belih krvnih celic in trombocitov v krvi.
- Nizke ravni magnezija in kalija v krvi. Zdravnik jih bo spremljal in sprejel potrebne ukrepe.
- Povečanje telesne mase.
- Povečano potenje.
- Zaspanost.
- Zamegljen vid, poškodbe oči, občutljivost na svetlobo
- Nenadna mrzlica z omedlevico, šibkostjo ali kolapsom.
- Težave pri dihanju s piskanjem ali kašljanjem.
- Urtikarija.
Redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):
- Počasen srčni utrip.
- Zmedenost.
- Redko se lahko pojavi nenavaden zlom stegnenice, zlasti pri bolnikih, ki so na dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze. Če občutite bolečino, šibkost ali nelagodje v stegnu, kolku ali dimljah, se posvetujte z zdravnikom, saj je to lahko zgodnji pokazatelj možnega. zlom stegnenice.
- Intersticijska pljučna bolezen (vnetje pljučnega tkiva).
- Gripi podobni simptomi, ki vključujejo artritis in otekanje sklepov.
- Boleča rdečina in / ali otekanje oči.
Zelo redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10.000 bolnikov):
- Omedlevica zaradi nizkega krvnega tlaka.
- Hude bolečine v kosteh, sklepih in / ali mišicah, občasno onemogočene.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.To vključuje vse možne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. zagotovite več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in zadržanje
Vaš zdravnik, farmacevt ali medicinska sestra vedo, kako pravilno shraniti zdravilo Zometa (glejte poglavje 6).
Kaj vsebuje zdravilo Zometa
- Zdravilna učinkovina v zdravilu Zometa je zoledronska kislina, ena viala vsebuje 4 mg zoledronske kisline, kar ustreza 4,264 mg monohidrata zoledronske kisline.
- Pomožne snovi so: manitol, natrijev citrat.
Izgled zdravila Zometa in vsebina pakiranja
Zdravilo Zometa je na voljo v obliki praška v viali. Ena viala vsebuje 4 mg zoledronske kisline.
Vsako pakiranje vsebuje vialo s praškom s 5 ml ampulo vode za injekcije, ki se uporablja za raztapljanje praška.
Zometa je na voljo v enojnih pakiranjih, ki vsebujejo 1 ali 40 vial in 1 ali 4 ampule, ter v več pakiranjih, ki vsebujejo 10 (10x 1 + 1) viale in ampule.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
PODATKI ZA ZDRAVSTVENO OSEBJE
Kako pripraviti in uporabiti zdravilo Zometa
- Za pripravo raztopine za infundiranje, ki vsebuje 4 mg zoledronske kisline, v vialo s praškom Zometa v sterilnih pogojih dodajte 5 ml vode za injekcije s posebno vialo, ki je vključena v pakiranje zdravila. Vialo nežno pretresite, da raztopite prah.
- Pripravljeno raztopino Zometa (5 ml) dodatno razredčite s 100 ml raztopine za infundiranje brez kalcija ali druge dvovalentne katione. Če je potreben zmanjšan odmerek zdravila Zometa, najprej izvlecite ustrezen volumen rekonstituirane raztopine (4 mg / 5 ml), kot je navedeno spodaj, in jo nato še razredčite v 100 ml raztopine za infundiranje. Da bi se izognili morebitnim nezdružljivostim, mora biti infuzijska raztopina, uporabljena za redčenje, 0,9% m / v fiziološke raztopine ali 5% m / v raztopine glukoze.
Rekonstituirane raztopine Zometa se ne sme mešati z raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne katione, kot je Ringerova raztopina v laktaciji.
Navodila za pripravo zdravila Zometa v zmanjšanih odmerkih:
Izvlecite ustrezen volumen rekonstituirane raztopine (4 mg / 5 ml), kot sledi:
- 4,4 ml za odmerek 3,5 mg
- 4,1 ml za odmerek 3,3 mg
- 3,8 ml za odmerek 3,0 mg
- Samo za enkratno uporabo.
Neuporabljeno raztopino je treba zavreči. Uporabljati je treba le bistro raztopino, brez vidnih delcev in brezbarvno. Med pripravo infuzije je treba upoštevati aseptične tehnike.
- Z mikrobiološkega vidika je treba pripravljeno in razredčeno raztopino za infundiranje uporabiti takoj po prvem odprtju. Če se ne uporabi takoj, je za čas shranjevanja in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik in običajno ne sme biti daljši od 24 ur pri 2 ° C - 8 ° C. Hlajeno raztopino je treba pred sobno temperaturo vrniti. administracijo.
- Raztopino, ki vsebuje zoledronsko kislino, je treba aplicirati kot eno infuzijo, ki traja 15 minut v ločeni infuzijski liniji. Pred in po dajanju zdravila Zometa je treba oceniti stanje hidracije bolnikov, da se zagotovi njihova ustrezna hidracija.
- Študije, izvedene na različnih infuzijskih linijah, sestavljenih iz polivinilklorida, polietilena in polipropilena, niso pokazale nezdružljivosti z zdravilom Zometa.
- Ker ni podatkov o združljivosti zdravila Zometa z drugimi intravensko uporabljenimi snovmi, se zdravila Zometa ne sme mešati z drugimi zdravili in / ali snovmi in ga je treba vedno dajati prek ločene infuzijske linije.
Kako shraniti zdravilo Zometa
- Zdravilo Zometa shranjujte nedosegljivo otrokom!
- Zometa ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na ovojnini.
- Zaprta viala ne zahteva posebnih pogojev shranjevanja.
- Razredčeno raztopino zdravila Zometa za infundiranje je treba uporabiti takoj, da se prepreči mikrobiološka kontaminacija.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
ZOMETA 4 MG PRAH IN RAZTOPILO ZA raztopino za infuzijo
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena viala vsebuje 4 mg zoledronske kisline, kar ustreza 4,264 mg monohidrata zoledronske kisline.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Prašek in vehikel za raztopino za infundiranje
Beli do sivobel in čist prah, brezbarvno topilo.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
• Preprečevanje dogodkov, povezanih s skeletom (patološki zlomi, drobljenje vretenc, radioterapija ali operacija kosti, neoplastična hiperkalcemija) pri odraslih bolnikih z napredovalimi malignimi tumorji, ki prizadenejo kost.
• Zdravljenje odraslih bolnikov z neoplastično hiperkalciemijo (TIH).
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Zometa smejo bolnikom predpisovati in dajati le zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje z intravenskim dajanjem bisfosfonatov. Bolnikom, zdravljenim z zdravilom Zometa, je treba dati navodilo za uporabo in opomnik za bolnika.
Odmerjanje
Preprečevanje skeletnih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi tumorji, ki prizadenejo kost
Odrasli in starejši ljudje
Priporočeni odmerek za preprečevanje dogodkov, povezanih s skeletom, pri bolnikih z napredovalimi malignimi obolenji kosti je 4 mg zoledronske kisline vsake 3 do 4 tedne.
Bolnikom je treba dati tudi dodatek 500 mg / dan peroralnega kalcija in 400 ie / dan vitamina D.
Pri odločitvi za zdravljenje bolnikov s kostnimi metastazami za preprečevanje povezanih dogodkov na okostju je treba upoštevati, da se učinek zdravljenja pokaže v 2-3 mesecih.
Zdravljenje TIH
Odrasli in starejši ljudje
Priporočeni odmerek pri hiperkalciemiji (kalcij, popravljen z albuminom ≥ 12,0 mg / dl ali 3,0 mmol / L) je enkratni odmerek 4 mg zoledronske kisline.
Bolniki z okvaro ledvic
TIH:
Pri bolnikih s TIH, ki imajo tudi hudo okvaro ledvic, je treba zdravljenje z zdravilom Zometa pretehtati šele po oceni tveganj in koristi zdravljenja. V kliničnih preskušanjih so bili izključeni bolniki s serumskim kreatininom> 400 μmol / L ali> 4,5 mg / dL. Pri bolnikih s TIH z vrednostmi serumskega kreatinina prilagoditev odmerka ni potrebna
Preprečevanje skeletnih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi tumorji:
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zometa pri bolnikih z multiplim mielomom ali kostnimi metastazami iz solidnih tumorjev je treba določiti serumski kreatinin in očistek kreatinina (CLcr). CLcr se izračuna iz serumskega kreatinina po Cockcroft-Gaultovi formuli. Zometa ni priporočljiva za bolnike s hudo okvaro ledvic pred začetkom zdravljenja, ki je za to populacijo opredeljeno kot CLcr 265 μmol / l ali> 3,0 mg / dl.
Pri bolnikih s kostnimi metastazami z blago do zmerno okvaro ledvic, za to populacijo opredeljeno kot CLcr 30-60 ml / min, se priporoča naslednji odmerek zdravila Zometa (glejte tudi poglavje 4.4):
* Odmerki so bili izračunani ob predpostavki ciljne AUC 0,66 (mg • h / L) (CLcr = 75 ml / min). Pri dajanju zmanjšanega odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic se pričakuje, da bo dosežena vrednost AUC, ki je enaka tisti, ki so jo opazili pri bolnikih z očistkom kreatinina 75 ml / min.
Po začetku zdravljenja je treba pred vsako uporabo zdravila Zometa določiti serumski kreatinin, v primeru poslabšanja delovanja ledvic pa zdravljenje prekiniti. V kliničnih študijah so poslabšanje ledvične funkcije opredelili, kot sledi
- pri bolnikih z normalnimi izhodiščnimi vrednostmi serumskega kreatinina (
• Pri bolnikih z nenormalnimi izhodiščnimi vrednostmi kreatinina v serumu (> 1,4 mg / dl ali> 124 μmol / L) se je povečanje povečalo za 1,0 mg / dl ali 88 μmol / l.
V kliničnih študijah se je zdravljenje z zdravilom Zometa nadaljevalo šele, ko se je kreatinin vrnil znotraj 10% izhodišča (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zdravilom Zometa je treba nadaljevati z enako jakostjo, kot je bila uporabljena pred prekinitvijo zdravljenja.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zoledronske kisline pri otrocih, starih od 1 leta do 17 let, nista bili ugotovljeni. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način dajanja
Intravenska uporaba.
Zometa 4 mg prašek in vehikel za raztopino za infundiranje, rekonstituiran in nato razredčen do 100 ml (glejte poglavje 6.6), je treba dajati v obliki enkratne intravenske infuzije v najmanj 15 minutah.
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic je priporočljivo zmanjšati odmerek zdravila Zometa (glejte poglavje "Odmerjanje" zgoraj in poglavje 4.4).
Navodila za pripravo Zomete v zmanjšanih odmerkih
Po potrebi odstranite ustrezen volumen rekonstituirane raztopine (4 mg / 5 ml):
- 4,4 ml za odmerek 3,5 mg
- 4,1 ml za odmerek 3,3 mg
• 3,8 ml za odmerek 3,0 mg
Za navodila o pripravi in razredčitvi zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6. Odvzeto količino rekonstituirane raztopine je treba razredčiti v 100 ml sterilne 0,9% m / v fiziološke raztopine ali 5% m / v raztopine glukoze. Odmerek je treba dati kot enkratna intravenska infuzija, ki traja najmanj 15 minut.
Rekonstituirane raztopine zdravila Zometa se ne sme mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne katione, na primer z Ringerjevo raztopino v laktaciji, in ga je treba dajati kot eno samo intravensko raztopino v ločeni infuzijski liniji.
Pred in po uporabi zdravila Zometa je treba bolnike dobro hidrirati.
04.3 Kontraindikacije
• Preobčutljivost za zdravilno učinkovino, druge bisfosfonate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1
• dojenje (glejte poglavje 4.6)
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Splošno
Pred uporabo zdravila Zometa je treba bolnike skrbno pregledati, da se zagotovi njihova ustrezna hidracija.
Pri bolnikih s tveganjem za srčno popuščanje se je treba izogibati prekomerni hidraciji.
Med zdravljenjem z zdravilom Zometa je treba pozorno spremljati normalne presnovne parametre, povezane s hiperkalciemijo, kot so koncentracije kalcija, fosfata in magnezija v serumu. določeno stopnjo okvare ledvic, zato je treba razmisliti o skrbnem spremljanju delovanja ledvic.
Zometa vsebuje enako zdravilno učinkovino kot Aclasta (zoledronska kislina). Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Zometa, se ne smejo zdraviti hkrati z zdravilom Aclasta ali katerim koli drugim difosfonatom, saj skupni učinek teh zdravil ni znan.
Odpoved ledvic
Bolnike s TIH in znake poslabšanja ledvične funkcije je treba ustrezno oceniti, pri čemer je treba pretehtati, ali možne koristi zdravljenja z zdravilom Zometa odtehtajo vsa tveganja.
Odločitev za zdravljenje bolnikov s kostnimi metastazami za preprečevanje dogodkov, povezanih s skeletom, mora upoštevati dejstvo, da se učinek zdravljenja začne kazati po 2-3 mesecih.
Zdravljenje z zdravilom Zometa je bilo povezano s poročili o motnjah delovanja ledvic. Dejavniki, ki lahko povečajo tveganje za poslabšanje delovanja ledvic, so dehidracija, že obstoječa ledvična okvara, večkratni vnos Zometa in drugih bisfosfonatov ter uporaba drugih nefrotoksičnih zdravil. Čeprav se tveganje zmanjša z uporabo 4 mg zoledronske kisline v 15 minut pa se lahko poslabša delovanje ledvic. Pri bolnikih po prvem odmerku ali po enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline so poročali o poslabšanju delovanja ledvic, napredovanju v odpoved ledvic in dializi. Zvišanje serumskega kreatinina je lahko pri nekaterih bolnikih opaziti tudi pri dolgotrajni uporabi Zometa in v priporočenem odmerku za preprečevanje dogodkov, povezanih s skeletom, čeprav so takšni primeri manj pogosti.
Pred uporabo vsakega odmerka zdravila Zometa je treba oceniti bolnikovo raven kreatinina v serumu. Priporoča se, da se zdravljenje z zoledronijevo kislino začne pri manjših odmerkih pri bolnikih s kostnimi metastazami z blago do zmerno okvaro ledvic. Pri bolnikih, ki med zdravljenjem kažejo znake okvare ledvic, je treba zdravljenje z zdravilom Zometa prekiniti. Zometa je treba ponastaviti šele, ko se vrednost serumskega kreatinina vrne na znotraj 10% izhodiščne vrednosti. Zdravljenje z zdravilom Zometa je treba nadaljevati z enako jakostjo, kot je bila uporabljena pred prekinitvijo zdravljenja.
Zaradi možnega vpliva zoledronske kisline na delovanje ledvic, pomanjkanja podatkov o klinični varnosti pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (v kliničnih preskušanjih opredeljeno kot serumski kreatinin ≥ 400 μmol / l ali ≥ 4,5 mg / dl pri bolnikih s TIH in ≥ 265 μmol / L ali ≥ 3,0 mg / dL za bolnike z rakom in kostnimi metastazami) na začetku in omejene farmakokinetične podatke pri bolnikih s hudo okvaro ledvic na začetku (očistek kreatinina
Jetrna insuficienca
Ker so klinični podatki, ki so na voljo pri bolnikih s hudo okvaro jeter, omejeni, pri tej populaciji bolnikov ni mogoče dati posebnih priporočil.
Osteonekroza spodnje čeljusti / maksile
V kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zometa, poročali o osteonekrozi čeljusti.
Začetek zdravljenja ali nov potek zdravljenja je treba odložiti pri bolnikih z odprtimi neozdravljenimi poškodbami mehkih tkiv ustne votline, razen v nujnih primerih.Pred začetkom zdravljenja z bisfosfonati pri bolnikih s sočasnimi dejavniki tveganja je priporočljiv zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi posegi in individualna ocena koristi in tveganja.
Pri ocenjevanju individualnega tveganja za razvoj osteonekroze čeljusti je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:
• jakost bisfosfonata (največje tveganje za izdelke z večjo jakostjo), način dajanja (največje tveganje za parenteralno dajanje) in kumulativni odmerek bisfosfonata.
• rak, sočasne bolezni (npr. Anemija, koagulopatije, okužbe), kajenje.
• sočasno zdravljenje: kemoterapija, zaviralci angiogeneze (glejte poglavje 4.5), radioterapija vratu in glave, kortikosteroidi.
• zgodovina zobnih bolezni, slaba ustna higiena, parodontalna bolezen, invazivni zobozdravstveni posegi (npr. Odstranjevanje zob) in slabo prilegajoče se proteze.
Vse bolnike je treba spodbujati, da vzdržujejo dobro ustno higieno, opravijo rutinske zobozdravstvene preglede in nemudoma poročajo o kakršnih koli ustnih simptomih, kot so gibljivost zob, bolečina, oteklina ali neozdravljenje ran ali izcedek med zdravljenjem z zdravilom Zometa. Med zdravljenjem je treba invazivne zobozdravstvene posege izvajati le po skrbnem premisleku in se jim izogibati v neposredni bližini dajanja zoledronske kisline. Pri bolnikih, pri katerih se je med zdravljenjem z bisfosfonati pojavila osteonekroza čeljusti, lahko zobozdravstvena operacija poslabša stanje. Pri bolnikih ki zahtevajo zobozdravstveno operacijo, ni podatkov, ki bi nakazovali, da bi prekinitev zdravljenja z bisfosfonatom zmanjšala tveganje za osteonekrozo čeljusti.
Program vodenja bolnikov, pri katerih se razvije osteonekroza čeljusti, je treba vzpostaviti v tesnem sodelovanju med zdravnikom, ki se zdravi, in zobozdravnikom ali oralnim kirurgom, pristojnim za osteonekrozo čeljusti. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zoledronsko kislino, dokler se stanje ne reši in po možnosti ublažijo spremljajoči dejavniki tveganja.
Mišično -skeletne bolečine
V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zometa, poročali o hudih in občasno onesposobljenih bolečinah v kosteh, sklepih in / ali mišicah, vendar so bila ta poročila redka, simptomi pa so se gibali od enega dneva do več mesecev. Večina bolnikov je doživela "lajšanje simptomov po prenehanju" zdravljenja. Podskupina je pri nadaljnjem zdravljenju z zdravilom Zometa ali drugim bisfosfonatom doživela ponovitev simptomov.
Atipični zlomi stegnenice
Poročali so o atipičnih subtrohanteričnih zlomih in gredi stegnenice, predvsem pri bolnikih na dolgotrajni terapiji z osteofozo z bisfosfonati. Ti kratki prečni ali poševni zlomi se lahko pojavijo kjer koli v stegnenici od tik pod manjšim trohanterjem do nadkondilarne črte. se pojavijo spontano ali po minimalni travmi, pri nekaterih bolnikih pa se pojavijo bolečine v stegnu ali v dimljah, pogosto povezane s slikovnimi dokazi o stresnih zlomih, tedne ali mesece, preden pride do zloma kolka. Zlomi so pogosto dvostranski; zato je treba pri bolnikih, zdravljenih z bisfosfonati, ki so utrpeli zlom stegnenice, pregledati kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o omejenem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih s sumom na atipičen zlom stegnenice je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bisfosfonati do ocene bolnika na podlagi individualnega tveganja koristi.
Med zdravljenjem z bisfosfonati je treba bolnikom svetovati, naj poročajo o bolečinah v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika, ki ima takšne simptome, pa je treba oceniti zaradi nepopolnega zloma stegnenice.
Hipokalcemija
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zometa, so poročali o primerih hipokalciemije. Poročali so o srčnih aritmijah in nevroloških neželenih dogodkih (vključno s konvulzijami, hipoestezijo in tetanijo), ki so posledica primerov hude hipokalciemije. Poročali so o primerih hude hipokalciemije, ki zahteva hospitalizacijo. V nekaterih okoliščinah je lahko hipokalciemija smrtno nevarna (glejte poglavje 4.8). Pri uporabi zdravila Zometa z zdravili, za katera je znano, da povzročajo hipokalciemijo, je potrebna posebna previdnost, saj imajo lahko sinergistični učinek, kar povzroči hudo hipokalciemijo (glejte poglavje 4.5). je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zometa izmeriti in zdraviti hipokalciemijo. Bolniki bi morali prejeti "ustrezen dodatek kalcija in vitamina D.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
V kliničnih študijah so zdravilo Zometa dajali sočasno s pogosto uporabljenimi zdravili proti raku, diuretiki, antibiotiki in analgetiki, pri čemer niso opazili klinično pomembnih interakcij. In vitro Pokazalo se je, da se zoledronska kislina ne veže na plazemske beljakovine in ne zavira encimov citokroma P450 (glejte poglavje 5.2), vendar niso bile izvedene nobene posebne klinične študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili.
Pri uporabi bisfosfonatov z aminoglikozidi, kalcitoninom ali diuretiki zanke je potrebna posebna previdnost, saj imajo lahko ta zdravila dodaten učinek, kar povzroči znižanje kalcija dlje, kot je potrebno (glejte poglavje 4.4).
Pri uporabi Zomete z drugimi potencialno nefrotoksičnimi zdravili je potrebna previdnost. Bodite pozorni tudi na možen pojav hipomagneziemije med zdravljenjem.
Pri bolnikih z multiplim mielomom se lahko tveganje za okvaro ledvic poveča v kombinaciji z zdravilom Zometa v kombinaciji s talidomidom.
Pri jemanju zdravila Zometa z antiangiogenimi zdravili je potrebna previdnost, saj so pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s temi zdravili, opazili povečano incidenco primerov ONJ.
04.6 Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi zoledronske kisline pri nosečnicah. Študije razmnoževanja z zoledronsko kislino pri živalih so pokazale strupenost za razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zometa se ne sme uporabljati med nosečnostjo otroku je treba svetovati, da se izogne nosečnosti.
Nosečnost
Ni znano, ali se zoledronska kislina izloča v materino mleko. Zometa je kontraindicirana pri doječih ženskah (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Zoledronsko kislino so pri podganah proučevali glede možnih škodljivih učinkov na plodnost staršev in generacije F1. Pokazala je zelo očitne farmakološke učinke, povezane z zaviranjem spojine na presnovo kalcija v okostju, kar je povzročilo hipokalcemijo v periartumu, kar je posledica razred bisfosfonatov, distocija in zgodnje zaprtje študija. Zato so ti rezultati onemogočali dokončno določitev učinkov zoledronske kisline na plodnost ljudi.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Neželeni učinki, kot sta omotica in zaspanost, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, zato je med vožnjo z zdravilom Zometa potrebna previdnost.
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
V treh dneh po uporabi zdravila Zometa so pogosto poročali o reakciji akutne faze s simptomi, vključno z bolečinami v kosteh, zvišano telesno temperaturo, utrujenostjo, artralgijo, mialgijo, togostjo in artritisom, ki so povzročili otekanje sklepov; ti simptomi na splošno izzvenijo v nekaj dneh (glej opis izbranih neželenih učinkov).
Pri uporabi zdravila Zometa v odobrenih indikacijah so bila kot pomembna tveganja opredeljena naslednja:
ledvična okvara, osteonekroza čeljusti, reakcija akutne faze, hipokalcemija, atrijska fibrilacija, anafilaksa in intersticijska pljučna bolezen. Pogostnosti za vsako od teh ugotovljenih tveganj so prikazane v tabeli 1.
Tabela neželenih učinkov
Naslednji neželeni učinki, navedeni v preglednici 1, so bili pridobljeni iz kliničnih študij in poročil o trženju po kronični uporabi 4 mg zoledronske kisline:
Tabela 1
Neželeni učinki so razvrščeni po padajoči frekvenci po naslednji konvenciji: zelo pogosti (≥1 / 10), pogosti (≥1 / 100,
Opis izbranih neželenih učinkov
Moteno delovanje ledvic
Zometa je bila povezana s poročili o disfunkciji ledvic. V analizi zbranih podatkov o varnosti iz ključnih študij zdravila Zometa pri preprečevanju dogodkov, povezanih s skeletom, pri bolnikih z napredovalimi malignimi obolenji kosti je bila pogostnost neželenih učinkov okvare ledvic, za katere se domneva, da so povezani z uporabo zdravila Zometa (neželeni učinki), naslednje: multipli mielom (3,2%), rak prostate (3,1%), rak dojke (4,3%), pljučni rak in drugi solidni tumorji (3,2%). Dejavniki, ki lahko povečajo možnost poslabšanja delovanja ledvic, so dehidracija, že obstoječa ledvična okvara, večkratni vnos Zometa ali drugih bisfosfonatov, pa tudi sočasna uporaba nefrotoksičnih zdravil ali krajši čas infundiranja, kot je običajno priporočeno. Ledvična okvara, napredovanje do pri bolnikih po začetnem odmerku ali enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline so poročali o odpovedi ledvic in dializi (glejte poglavje 4.4).
Osteonekroza spodnje čeljusti / maksile
Poročali so o primerih osteonekroze čeljusti, predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je Zometa (glejte poglavje 4.4). Mnogi od teh bolnikov so prejemali tudi kemoterapijo in kortikosteroide in so imeli dokaze o lokalizirani okužbi, vključno z osteomielitisom. Večina poročil se nanaša na bolnike z rakom, ki jim odstranjujejo zobe ali opravljajo druge zobozdravstvene operacije.
Atrijska fibrilacija
V 3-letni, randomizirani, dvojno slepi kontrolirani študiji, ki je ocenjevala učinkovitost in varnost 5 mg zoledronske kisline enkrat na leto v primerjavi s placebom pri zdravljenju postmenopavzalne osteoporoze (OPM), je bila skupna incidenca atrijske fibrilacije 2,5% (96 od 3.862) oziroma 1,9% (75 od 3.852) pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg zoledronske kisline, in placebo. Resnost neželenih učinkov atrijske fibrilacije je bila 1,3% (51 od 3.862) oziroma 0,6% (22 od 3.852). V drugih študijah z zoledronsko kislino, vključno s tistimi, ki so prejemali Zometa (zoledronska kislina) 4 mg vsake 3-4 tedne pri bolnikih z rakom, niso opazili neravnovesja, ugotovljenega v tej študiji. Mehanizem, na katerem temelji povečana incidenca atrijske fibrilacije v tej posamezni študiji, ni znan .
Reakcija v akutni fazi
Ta neželeni učinek zdravila vključuje različne simptome, vključno z zvišano telesno temperaturo, mialgijo, glavobolom, bolečinami v okončinah, slabostjo, bruhanjem, drisko, artralgijo in artritisom, ki povzročajo otekanje sklepov. Čas začetka je ≤ 3 dni po infuziji zdravila Zometa, reakcija pa se imenuje tudi "gripi podobni simptomi" ali "simptomi po odmerku".
Atipični zlomi stegnenice
V obdobju trženja so poročali o naslednjih reakcijah (redko):
Atipični subtrohanterični in diafizni zlomi stegnenice (neželeni učinek razreda bisfosfonatov).
Neželeni učinki, povezani s hipokalcemijo
Hipokalciemija je pomembno tveganje, ki ga je zdravilo Zometa opredelilo v odobrenih indikacijah. Na podlagi pregleda primerov tako v kliničnih preskušanjih kot v obdobju trženja je na voljo dovolj dokazov, ki podpirajo povezavo med zdravljenjem z zdravilom Zometa, poročali o dogodkih hipokalciemije in sekundarnem razvoju srca Obstajajo tudi dokazi o povezavi med hipokalciemijo in sekundarnimi nevrološkimi dogodki, o katerih so poročali v teh primerih, vključno z napadi, hipoestezijo in tetanijo (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila.
04.9 Preveliko odmerjanje
Klinične izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zdravila Zometa so omejene. Poročali so o napačni uporabi odmerkov do 48 mg zoledronske kisline. Bolnike, ki so bili zdravljeni z večjimi odmerki od priporočenih (glejte poglavje 4.2), je treba spremljati. opazili so okvaro (vključno z ledvično odpovedjo) in nenormalnosti elektrolitov v serumu (vključno s kalcijem, fosforjem in magnezijem) .V primeru hipokalciemije je treba infuzije kalcijevega glukonata dajati, kot je klinično indicirano.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, bisfosfonati, oznaka ATC: M05BA08.
Zoledronska kislina spada v razred bisfosfonatov in deluje predvsem na ravni kosti in je zaviralec osteoklastne absorpcije kosti.
Selektivno delovanje bisfosfonatov na kostno tkivo je posledica njihove velike afinitete do mineralizirane kosti, vendar natančen molekularni mehanizem, ki določa zaviranje osteoklastične aktivnosti, še ni znan. Dolgoročne študije na živalih so pokazale, da zoledronska kislina zavira resorpcijo kosti vplivajo na tvorbo kosti, mineralizacijo ali mehanske lastnosti.
Poleg tega, da je zoledronska kislina močan zaviralec resorpcije kosti, ima tudi številne lastnosti proti raku, ki bi lahko prispevale k njeni splošni učinkovitosti pri zdravljenju kostnih metastaz. V predkliničnih študijah so bile dokazane naslednje lastnosti:
• V živo: zaviranje osteoklastne resorpcije kosti, zaradi česar je s spreminjanjem mikrookolja kostnega mozga manj primeren za rast tumorskih celic; antiangiogeno in lajšanje bolečin.
• In vitro: zaviranje proliferacije osteoblastov, neposredno citostatično in proapoptotično delovanje na tumorskih celicah, sinergistični citostatični učinek z drugimi zdravili proti raku, aktivnost zaviranja adhezije in invazije.
Rezultati kliničnih preskušanj pri preprečevanju skeletnih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi tumorji, ki prizadenejo kost
V prvi randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji so 4 mg zoledronske kisline primerjali s placebom za preprečevanje dogodkov, povezanih s skeletom, pri bolnikih z rakom prostate s kostnimi metastazami. Zoledronska kislina 4 mg je znatno zmanjšala odstotek bolnikov z vsaj enim dogodkom, povezanim s skeletom, zamudila mediano časa do prve SRE za> 5 mesecev in zmanjšala letno incidenco dogodkov za> 5 mesecev. Analiza več dogodkov je pokazala 36% zmanjšanje tveganja za razvoj SRE v skupini s 4 mg zoledronske kisline v primerjavi s placebom. Bolniki, zdravljeni s 4 mg zoledronske kisline, so poročali o manjšem povečanju bolečine kot bolniki, zdravljeni s placebom, razlika pa je postala pomembna v 3., 9., 21. in 24. mesecu. Manj bolnikov, zdravljenih s 4 mg zoledronske kisline, je poročalo o patoloških zlomih. Učinki zdravljenja so bili manj izraziti pri bolnikih z blastnimi lezijami. Rezultati učinkovitosti so prikazani v tabeli 2.
V drugi študiji, ki je vključevala solidne tumorje, razen raka dojke ali raka prostate, je 4 mg zoledronske kisline znatno zmanjšalo delež bolnikov s SRE, znatno zamudilo mediano časa do prve SRE za> 2 meseca in zmanjšalo razmerje skeletne obolevnosti. Analiza več dogodkov je pokazala 30,7% zmanjšanje tveganja za razvoj SRE v skupini s 4 mg zoledronske kisline v primerjavi s placebom. Rezultati učinkovitosti so prikazani v tabeli 3. Tabela 2: Rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom prostate, zdravljeni s hormonsko terapijo)
* Vključuje zlome vretenc in nevretenčarjev
** Vključuje vse okostne dogodke, skupno število in čas do vsakega dogodka med študijo
NR Ni doseženo
NA Ne velja
Tabela 3: Rezultati učinkovitosti (solidni tumorji, razen raka dojke ali prostate)
* Vključuje zlome vretenc in nevretenčarjev
** Vključuje vse okostne dogodke, skupno število in čas do vsakega dogodka med študijo
NR Ni doseženo
NA Ne velja
V tretji, randomizirani, dvojno slepi študiji faze III so primerjali 4 mg zoledronske kisline in 90 mg pamidronata na 3 do 4 tedne pri bolnikih z multiplim mielomom ali rakom dojke z vsaj eno lezijo kosti. Rezultati so pokazali, da je zdravljenje s 4 mg zoledronske kisline dalo primerljivo učinkovitost kot pri 90 mg pamidronatu za preprečevanje SRE. Analiza več dogodkov je pokazala pomembno 16 -odstotno zmanjšanje tveganja za razvoj SRE pri bolnikih, zdravljenih s 4 mg zoledronske kisline, v primerjavi s tistimi, ki so se zdravili s pamidronatom. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 4.
Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti (bolnice z rakom dojk in multipli mielom)
* Vključuje zlome vretenc in nevretenčarjev
** Vključuje vse okostne dogodke, skupno število in čas do vsakega dogodka med študijo
NR Ni doseženo
NA Ne velja
4 mg zoledronske kisline so proučevali tudi pri 228 bolnikih z dokumentiranimi kostnimi metastazami zaradi raka dojke v dvojno slepi, randomizirani, s placebom kontrolirani študiji za oceno učinka 4 mg zoledronske kisline na razmerje obolevnosti okostja (SRE), izračunano kot skupno število dogodkov, povezanih s skeletom (brez hiperkalcemije in korigirano za prejšnji zlom), deljeno s skupnim časom tveganja. Bolniki so eno leto jemali vsake štiri tedne 4 mg zoledronske kisline ali placeba. Bolniki so bili enakomerno porazdeljeni po skupinah, zdravljenih z zoledronsko kislino in placebom.
Razmerje SRE (dogodki / leto na osebo) je bilo 0,628 za zoledronsko kislino in 1,096 za placebo. Delež bolnikov z vsaj enim SRE (brez hiperkalciemije) je bil v skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, 29,8% v primerjavi s 49,6% v skupini s placebom ( p = 0,003) .V skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, mediana časa do začetka prve SRE v času študije ni bila dosežena in se je v primerjavi s placebom znatno podaljšala (p = 0,007) Analiza več dogodkov (razmerje tveganja = 0,59, p = 0,019) je pokazalo 41% zmanjšanje tveganja za razvoj SRE v skupini s 4 mg zoledronske kisline v primerjavi s placebom.
V skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, je prišlo do statistično značilnega izboljšanja ocene bolečine (ocenjene z vprašalnikom Brief Pain Inventory (BPI)) od 4. tedna dalje in za vsa kasnejša vrednotenja med študijo v primerjavi s placebom. Pri zoledronski kislini je bila bolečina dosledno pod izhodiščno vrednostjo, zmanjšanje bolečine pa je bilo povezano s trendom zmanjševanja ocene bolečine.
Rezultati kliničnih preskušanj pri zdravljenju TIH
Klinične študije pri neoplastični hiperkalciemiji (TIH) so pokazale, da je za učinek zoledronske kisline značilno zmanjšanje izločanja kalcija in urina. V študijah odkrivanja odmerkov prve faze pri bolnikih z blago do zmerno neoplastično hiperkalciemijo (TIH) so bili preizkušeni učinkoviti odmerki približno v območju 1,2-2,5 mg.
Za preverjanje učinkov 4 mg zoledronske kisline v primerjavi s pamidronatom v odmerku 90 mg so bili rezultati dveh "osrednjih" multicentričnih kliničnih preskušanj pri bolnikih s TIH združeni za "vnaprej določeno analizo. Kislina" zoledronska pri 8 mg , je pokazal hitrejšo normalizacijo koncentracije kalcija v serumu na 4. dan in pri 4 mg in 8 mg na 7. dan. Opazili so naslednje stopnje odziva:
Tabela 5: Odstotek bolnikov, ki so pokazali popoln odziv (na dan) v združenih študijah pri TIH
Mediana časa za normalizacijo kalcija je bila 4 dni. Mediana časa do ponovitve (novo povečanje kalcija, popravljenega v serumskem albuminu ≥ 2,9 mmol / l) je bila pri bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino, od 30 do 40 dni v primerjavi s 17 dnevi pri bolnikih, zdravljenih s 90 mg pamidronatom (p: 0,001 za odmerek 4 mg in 0,007 za odmerek 8 mg). Med dvema različnima odmerkoma zoledronske kisline ni statistično pomembnih razlik.
V kliničnih preskušanjih je bilo 69 bolnikov, ki so se ponovno pojavili ali so bili neodporni na začetno zdravljenje (odmerki 4 mg, 8 mg zoledronske kisline ali 90 mg pamidronata), nadalje zdravili z 8 mg zoledronske kisline. Odziv na zdravljenje pri teh bolnikih je bil približno 52%. Ker so bili ti bolniki nadalje zdravljeni le z odmerkom 8 mg, ni podatkov, ki bi omogočali primerjavo z odmerkom 4 mg.
V kliničnih študijah pri bolnikih z neoplastično hiperkalciemijo (TIH) je bil splošni varnostni profil med vsemi tremi zdravljenimi skupinami (4 mg in 8 mg zoledronske kisline ter 90 mg pamidronata) podoben po vrsti in resnosti.
Pediatrična populacija
Rezultati kliničnih študij pri zdravljenju hude osteogeneze imperfecta pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 do 17 let
Učinke intravenske infuzije zoledronske kisline pri zdravljenju pediatričnih bolnikov (starih od 1 do 17 let) s hudo pomanjkljivo osteogenezo (tip I, III in IV) so v mednarodni študiji primerjali z intravensko infuzijo pamidronata., Multicentrično, randomizirano , odprta oznaka s 74 oziroma 76 bolniki v vsaki zdravljeni skupini. Obdobje zdravljenja v študiji je bilo 12 mesecev, pred tem pa 4-9 tednov presejalnega obdobja, v katerem so vsaj 2 tedna dajali dodatke vitamina D in kalcija. V kliničnem programu so bolniki, stari od 1 do 3 let, prejemali 0,025 mg / kg zoledronske kisline (do največjega enkratnega odmerka 0,35 mg) vsake 3 mesece, bolniki, stari od 3 do 17 let, pa 0,05 mg / kg zoledronske kisline (do največji enkratni odmerek 0,83 mg) vsake 3 mesece. Izvedena je bila podaljšana študija za oceno dolgoročnega splošnega in ledvičnega varnostnega profila zoledronske kisline, ki se daje enkrat ali dvakrat letno, dodatnih 12 mesecev, pri otrocih, ki so v glavni študiji zaključili enoletno zdravljenje z zoledronsko kislino ali pamidronatom. .
Primarni cilj študije je bil odstotek spremembe mineralne gostote kosti v ledvenem delu hrbtenice (BMD) glede na izhodišče po 12 mesecih zdravljenja. slabša učinkovitost zoledronske kisline. Zlasti ni bilo jasnih dokazov o učinkovitosti pri pojavljanju zlomov ali bolečini. O neželenih dogodkih z zlomi dolgih kosti spodnjih okončin so poročali pri približno 24% (stegnenica) in 14% (golenica) bolnikov s hudo nepravilnostjo osteogeneze, zdravljenih z zoledronsko kislino, v primerjavi z 12% in 5% zdravljenih pacientov. glede na vrsto bolezni in vzročno zvezo, vendar je bila skupna incidenca zlomov primerljiva med bolniki, zdravljenimi z zoledronsko kislino in pamidronatom: 43% (32/74) v primerjavi s 41% (31/76). Razlago tveganja zlomov otežuje dejstvo da so zlomi pogosti dogodki pri bolnikih s hudo pomanjkljivo osteogenezo kot delom bolezni.
Vrsta neželenih učinkov, opaženih pri tej populaciji, je bila podobna tisti, ki so jo prej opazili pri odraslih z napredovalimi malignimi obolenji kosti (glejte poglavje 4.8). Neželeni učinki, razvrščeni po pogostosti, so predstavljeni v tabeli 6. naslednji dogovor: zelo pogosti (≥1 / 10), pogosti (≥1 / 100,
Preglednica 6: Neželeni učinki, opaženi pri pediatričnih bolnikih s hudo osteogenezo imperfecta 1
1 Neželeni dogodki, ki so se zgodili s pogostnostjo
Pri pediatričnih bolnikih s hudo pomanjkljivo osteogenezo se zdi, da je zoledronska kislina v primerjavi s pamidronatom povezana z izrazitejšim tveganjem za akutno fazno reakcijo, hipokalciemijo in nepojasnjeno tahikardijo, vendar se ta razlika po naslednjih infuzijah zmanjša.
Evropska agencija za zdravila se je odpovedala obveznosti predložitve rezultatov študij z zoledronsko kislino v vseh podskupinah pediatrične populacije za zdravljenje neoplastične hiperkalciemije in preprečevanje s skeletom povezanih dogodkov pri prizadetih bolnikih. poglavje 4.2 za informacije o pediatrični uporabi).
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Farmakokinetične študije po enkratnih in ponavljajočih se 5 in 15 minutnih intravenskih infuzijah 2, 4, 8 in 16 mg zoledronske kisline pri 64 bolnikih s kostnimi metastazami so pokazale naslednje rezultate ne glede na odmerek.
Po uvedbi infuzije zoledronske kisline se plazemske koncentracije zoledronske kisline hitro dvignejo in dosežejo vrhunec na koncu obdobja infundiranja, čemur sledi hiter padec na koncentracijo
Zoledronska kislina, ki se daje intravensko, se izloči v skladu s postopkom, ki poteka v treh fazah: hitro izginotje zdravila iz sistemskega obtoka, z dvofaznim potekom, s plazemsko razpolovno dobo (t½α) 0,24 in (t½β) 1 , 87 ur, čemur sledi počasna faza izločanja s končnim razpolovnim časom izločanja (t½γ) 146 ur.Po večkratnih odmerkih vsakih 28 dni ni kopičenja zoledronske kisline v plazmi. Zoledronska kislina se ne presnavlja in se izloči nespremenjena skozi ledvice.Po prvih 24 urah je 39 ± 16% uporabljenega odmerka v urinu, preostanek pa je vezan predvsem na kostno tkivo. Veliko se sprosti iz kostnega tkiva. počasi v sistemski krvni obtok in se nato izloči skozi ledvice.Telesni očistek je 5,04 ± 2,5 l / h, ne glede na odmerek in nanj ne vplivajo spol, starost, rasa in telesna teža. Podaljšanje časa infundiranja za 5 do 15 minut je povzročilo 30 % zmanjšanje koncentracije zoledronske kisline na koncu infuzije, vendar ni spremenilo območja pod krivuljo (plazemska koncentracija glede na čas).
Tako kot pri drugih bisfosfonatih je bila tudi pri bolnikih variabilnost farmakokinetičnih parametrov za zoledronsko kislino velika.
Za zoledronsko kislino pri bolnikih s hiperkalciemijo ali pri bolnikih z jetrno insuficienco ni farmakokinetičnih podatkov. In vitro, zoledronska kislina ne zavira človeških encimov citokroma P450, ne kaže biotransformacije in določene količine blata v študijah na živalih, kar potrjuje dejstvo, da jetrna funkcija nima pomembne vloge v farmakokinetiki zoledronske kisline.
Ledvični očistek zoledronske kisline je bil povezan z očistkom kreatinina, pri čemer je ledvični očistek znašal 75 ± 33% očistka kreatinina, kar je pri 64 preučevanih bolnikih z rakom v povprečju znašalo 84 ± 29 ml / min (razpon 22 do 143 ml / min). Populacijske analize so pokazale da mora pri bolniku z očistkom kreatinina 20 ml / min (huda ledvična okvara) ali 50 ml / min (zmerna ledvična okvara) ustrezen očistek zoledronske kisline ustrezati 37% oziroma 72% bolnik z očistkom kreatinina 84 ml / min. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina) so na voljo le omejeni farmakokinetični podatki
V študiji in vitro je zoledronska kislina pokazala nizko afiniteto do celičnih sestavin človeške krvi s povprečno koncentracijo v plazmi 0,59% v razponu od 30 ng / ml do 5000 ng / ml. Vezava na beljakovine v plazmi je nizka, proste frakcije v razponu od 60% pri 2 ng / ml do 77% pri 2000 ng / ml zoledronske kisline.
Posebne kategorije bolnikov
Pediatrični bolniki
Omejeni farmakokinetični podatki pri otrocih s hudo pomanjkljivo osteogenezo kažejo, da je farmakokinetika zoledronske kisline pri otrocih, starih od 3 do 17 let, podobna kot pri odraslih, če upoštevamo podobno raven odmerka (mg / kg), telesno težo, spol in očistek kreatinina. ne vplivajo na sistemsko izpostavljenost zoledronski kislini.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Akutna strupenost
Največji nesmrtonosni odmerek za enkratno intravensko dajanje je bil 10 mg / kg telesne mase pri miših in 0,6 mg / kg pri podganah.
Subkronična in kronična toksičnost
Prenašanje zoledronske kisline je bilo dobro po subkutani uporabi pri podganah in intravenskem dajanju psom v odmerkih do 0,02 mg / kg / dan 4 tedne. Podkožno dajanje 0,001 mg / kg / dan pri podganah in intravensko dajanje 0,005 mg / kg vsaka 2-3 dni pri psih do 52 tednov, so dobro prenašali.
Najpogostejša ugotovitev v študijah s ponavljajočimi se odmerki je povečanje gobastega kostnega tkiva pri metafizah dolgih kosti pri živalih v razvoju pri približno vseh odmerkih, kar odraža farmakološko aktivnost zdravila pri resorpciji kosti.
V dolgotrajnih študijah na živalih pri ponavljajočih se parenteralnih odmerkih so bile meje varnosti pri učinkih na ledvice majhne, vendar so bile kumulativne ravni neželenih učinkov (NOAEL) na enkratni odmerek (1,6 mg / kg) in študije večkratnih odmerkov do enega meseca ( 0,06-0,6 mg / kg / dan) pri odmerkih, ki so enaki ali presegajo največji terapevtski odmerek pri ljudeh, niso pokazali ledvičnih posledic. Dolgotrajno ponavljajoče se dajanje skupin odmerkov v okviru največjega terapevtskega odmerka, ki se uporablja pri ljudeh za zoledronsko kislino, je povzročilo strupene učinke na druge organe, vključno s prebavili, jetri, vranico in pljuči, pa tudi na mestih injiciranja.
Študije toksičnosti reproduktivnih funkcij
Po podkožnem dajanju odmerkov ≥ 0,2 mg / kg je bilo pri podganah teratogeno zoledronsko kislino. Pri kuncih so opazili strupenost za mater, čeprav niso opazili teratogenih ali fetotoksičnih učinkov. Pri najnižjem odmerku pri podganah (0,01 mg / kg telesne mase) opazili distocijo.
Mutageneza in rakotvornost
V izvedenih preskusih mutagenosti je bilo ugotovljeno, da zoledronska kislina nima mutagenih učinkov ali rakotvornega potenciala.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Viala v prahu: manitol
Natrijev citrat
Viala s topilom: Voda za injekcije
06.2 Nezdružljivost
Da bi se izognili morebitnim nezdružljivostim, je treba rekonstituirano raztopino Zometa razredčiti z 0,9% m / v fiziološko raztopino ali 5% m / v raztopino glukoze.
Tega zdravila ne smemo mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne katione, na primer z Ringerjevo raztopino v laktaciji, in ga je treba dajati kot eno samo intravensko raztopino v ločeni infuzijski liniji.
06.3 Obdobje veljavnosti
3 leta.
Po rekonstituciji in razredčitvi: Z mikrobiološkega vidika je treba pripravljeno in razredčeno raztopino za infundiranje uporabiti takoj. Če se ne uporabi takoj, je čas shranjevanja in pogoji shranjevanja pred uporabo odgovornost uporabnika in običajno ne smejo biti daljši od 24 ur pri 2 C - 8 C. Ohlajeno raztopino je treba pred uporabo segreti na temperaturo okolja.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
Za pogoje shranjevanja pripravljene raztopine za infundiranje glejte poglavje 6.3.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Viala v prahu: 6 ml brezbarvne steklene viale, steklo hidrolitičnega razreda I (Ph. Eur.).
Viala s topilom: 5 ml viala iz brezbarvnega stekla.
Posamezna pakiranja, ki vsebujejo 1 ali 4 viale in 1 ali 4 ampule vode za injekcije.
Več pakiranj, ki vsebujejo 10 (10 pakiranj z 1 + 1) vialami in ampulami vode za injekcije.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Prašek je treba predhodno rekonstituirati v 5 ml vode za injekcije s posebno vialo, ki je vključena v pakiranje zdravila. Zahtevano količino rekonstituirane raztopine je treba še razredčiti v 100 ml raztopine brez kalcija za infundiranje (0,9% m / v fiziološke raztopine ali 5% m / v raztopine glukoze).
Dodatne informacije o ravnanju z zdravilom Zometa, vključno z navodili za pripravo zmanjšanih odmerkov, so v poglavju 4.2.
Med pripravo infuzije je treba upoštevati aseptične tehnike. Samo za enkratno uporabo.
Uporabljati je treba le bistro raztopino, brez vidnih delcev in brezbarvno.
Zdravstvenim delavcem je treba svetovati, naj neuporabljene Zomete ne odlagajo skozi sistem gospodinjskih odpadkov.
Neuporabljena zdravila in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Novartis Europharm Limited
Poslovni park Frimley
Camberley GU16 7SR
UK
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 20.03.2001
Datum zadnje obnove: 20.03.2006
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
D.CCE julij 2015
