Zdravilne učinkovine: klopidogrel
Plavix 75 mg filmsko obložene tablete
Paketni vložki Plavix so na voljo za velikosti pakiranj:- Plavix 75 mg filmsko obložene tablete
- Plavix 300 mg filmsko obložene tablete
Zakaj se uporablja zdravilo Plavix? Za kaj je to?
Zdravilo Plavix vsebuje klopidogrel in spada v skupino zdravil, imenovanih antiagregacijska sredstva. Trombociti so mikroskopski elementi krvi, ki se med strjevanjem krvi združijo. S preprečevanjem tega strjevanja antiagregacijska zdravila zmanjšujejo možnost nastanka krvnih strdkov (pojav, imenovan tromboza).
Odrasli jemljejo zdravilo Plavix za preprečevanje nastajanja krvnih strdkov (trombi) v otrdelih krvnih žilah (arterijah), kar je proces, znan kot aterotromboza, ki lahko povzroči aterotrombotične dogodke (kot so kap, srčni napad ali smrt). Zdravilo Plavix vam je bilo predpisano za preprečevanje nastanka krvnih strdkov in za zmanjšanje tveganja teh resnih dogodkov, ker:
- imate stanje, znano kot otrdelost arterij (imenovano tudi ateroskleroza), npr
- ste že imeli srčni infarkt, možgansko kap ali stanje, znano kot bolezen perifernih arterij, ali
- ste že imeli hude bolečine v prsih, znane kot "nestabilna angina pektoris" ali "miokardni infarkt" (srčni napad). Za zdravljenje tega stanja je vaš zdravnik morda v vašo blokirano ali zoženo arterijo postavil stent, da bi obnovil pretok krvi. Zdravnik vam je morda predpisal tudi acetilsalicilno kislino (snov, ki jo najdemo v številnih zdravilih za lajšanje bolečin in znižanje vročine, npr. preprečevanje strjevanja krvi),
- če imate nepravilen srčni utrip, stanje, imenovano "atrijska fibrilacija", in ne morete jemati zdravil, znanih kot "peroralni antikoagulanti" (antagonisti vitamina K), ki preprečujejo nastanek in razvoj novih strdkov. Povedali vam bodo, da so "peroralni antikoagulanti" učinkovitejši od acetilsalicilne kisline ali kombinirane uporabe zdravila Plavix in acetilsalicilne kisline pri zdravljenju tega stanja.Če ne morete jemati "peroralnih antikoagulantov" in nimate povečanega tveganja za krvavitev, vam je zdravnik morda predpisal zdravilo Plavix plus acetilsalicilno kislino.
Kontraindikacije Kadar zdravila Plavix ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila Plavix
- Če ste alergični (preobčutljivi) na klopidogrel ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v poglavju 6).
- Če imate aktivno krvavitev, na primer razjedo na želodcu ali krvavitev v predelu možganov.
- Če imate hudo bolezen jeter.
Če menite, da karkoli od naštetega velja za vas, ali če ste v dvomih, se pred uporabo zdravila Plavix posvetujte s svojim zdravnikom.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Plavix
Če se pojavi katera od spodaj navedenih situacij, povejte svojemu zdravniku, preden vzamete zdravilo Plavix:
- če obstaja tveganje za krvavitev, na primer: - zdravstveno stanje, zaradi katerega obstaja nevarnost notranje krvavitve (na primer "razjeda na želodcu") - krvna motnja, zaradi katere ste nagnjeni k notranji krvavitvi (krvavitev v katerem koli tkivu, organu ali telesu sklep) - nedavna resna poškodba - nedavna operacija (vključno z zobozdravstveno operacijo) - operacija (vključno z zobozdravstveno operacijo), načrtovana za naslednjih 7 dni
- če ste v zadnjih 7 dneh imeli strdek v "možganski arteriji (ishemična kap)"
- če imate bolezen ledvic ali jeter
- če ste kdaj imeli alergijo ali reakcijo na katero koli zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje vaše bolezni
Med jemanjem zdravila Plavix:
- Zdravniku morate povedati, če potrebujete operacijo (vključno z zobozdravstveno operacijo)
- Zdravniku morate takoj povedati, če se vam pojavi zdravstveno stanje (znano tudi kot trombotična trombocitopenična purpura ali PTT), ki vključuje zvišano telesno temperaturo in podplutbe pod kožo, ki se pojavijo kot rdeče pike, z nepojasnjeno ekstremno utrujenostjo, zmedenostjo, porumenelostjo kože ali oči (zlatenica) (glejte poglavje 4 "Možni neželeni učinki")
- Če se porežete ali poškodujete, lahko traja dlje kot običajno, da se krvavitev ustavi. To je posledica načina delovanja zdravila, saj preprečuje nastanek krvnih strdkov. Za manjše ureznine in poškodbe, na primer rezanje ali britje, to običajno ni problem. Če pa vas krvavitev skrbi, se morate nemudoma obrniti na svojega zdravnika (glejte poglavje 4 "Možni neželeni učinki")
- Zdravnik vam lahko naroči krvne preiskave
Otroci in mladostniki
Ne dajajte tega zdravila otrokom, ker ni učinkovito.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Plavix
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta.
Nekatera zdravila lahko vplivajo na uporabo zdravila Plavix ali obratno.
Zdravniku morate natančno povedati, če jemljete:
- peroralni antikoagulanti, zdravila za zmanjšanje strjevanja krvi,
- nesteroidno protivnetno zdravilo, ki se običajno uporablja za zdravljenje bolečih in / ali vnetnih stanj mišic ali sklepov,
- heparin ali katero koli drugo zdravilo za injiciranje, ki se uporablja za zmanjšanje strjevanja krvi,
- omeprazol, esomeprazol ali cimetidin, zdravila za zdravljenje želodčnih težav,
- flukonazol, vorikonazol, ciprofloksacin ali kloramfenikol, zdravila za zdravljenje bakterijskih ali glivičnih okužb,
- karbamazepin ali okskarbazepin, zdravila za zdravljenje nekaterih oblik epilepsije,
- tiklopidin, druga antiagregacijska sredstva,
- selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina (vključno, vendar ne omejeno na fluoksetin ali fluvoksamin), zdravila, ki se običajno uporabljajo za zdravljenje depresije,
- moklobemid, zdravilo za zdravljenje depresije.
Če ste imeli hude bolečine v prsih (nestabilna angina pektoris ali srčni infarkt), so vam morda predpisali zdravilo Plavix v kombinaciji z acetilsalicilno kislino, snovjo, ki jo najdemo v številnih zdravilih za lajšanje bolečin in znižanje zvišane telesne temperature. Občasna uporaba acetilsalicilne kisline (ne več kot 1.000 mg v 24 urah) na splošno ne bi smela povzročiti težav, vendar se o daljši uporabi v drugih okoliščinah posvetujte z zdravnikom.
Zdravilo Plavix skupaj s hrano in pijačo
Zdravilo Plavix lahko jemljete s hrano ali brez nje.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Med nosečnostjo je bolje, da tega zdravila ne jemljete.
Če ste noseči ali sumite, da ste noseči, morate o tem obvestiti svojega zdravnika ali farmacevta, preden vzamete zdravilo Plavix. Če med jemanjem zdravila Plavix zanosite, se nemudoma posvetujte z zdravnikom, saj je priporočljivo, da med nosečnostjo ne jemljete zdravila Plavix.
Med jemanjem tega zdravila ne smete dojiti. Če dojite ali nameravate dojiti, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Preden vzamete katerokoli zdravilo, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Ni verjetno, da bi zdravilo Plavix vplivalo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Zdravilo Plavix vsebuje laktozo
Če vam je zdravnik povedal, da imate intoleranco za nekatere sladkorje (npr. Laktozo), se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Plavix vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje
To lahko povzroči želodčne motnje ali drisko.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati Plavix: Odmerjanje
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila ali farmacevt.
Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Če ste imeli hude bolečine v prsih (nestabilna angina pektoris ali srčni infarkt), vam bo zdravnik na začetku zdravljenja morda dal 300 mg zdravila Plavix (1 tableta po 300 mg ali 4 tablete po 75 mg). Nato je priporočeni odmerek eno 75 mg tableto zdravila Plavix na dan, ki jo jemljete peroralno s hrano ali brez nje in vsak dan ob istem času.
Zdravilo Plavix je treba jemati tako dolgo, kot meni zdravnik.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Plavix
Če ste vzeli večji odmerek zdravila Plavix, kot bi smeli
Zaradi nevarnosti povečane krvavitve se obrnite na svojega zdravnika ali na urgenco najbližje bolnišnice.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Plavix
Če ste pozabili vzeti odmerek, vendar se spomnite v 12 urah po običajnem času, takoj vzemite eno tableto in nato naslednjo ob običajnem času.
Če je minilo več kot 12 ur, vzemite običajni odmerek ob običajnem času in ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnjo tableto.
Pri pakiranjih po 7, 14, 28 in 84 tablet lahko preverite dan, ko ste vzeli zadnjo tableto zdravila Plavix, tako da preverite koledar, natisnjen na pretisnem omotu.
Če ste prenehali jemati zdravilo Plavix
Ne prenehajte z zdravljenjem, razen če vam tako naroči zdravnik. Preden ga ustavite, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Plavix
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Takoj se obrnite na svojega zdravnika, če:
- zvišana telesna temperatura, znaki okužbe ali huda šibkost. Ti učinki so lahko posledica redkega zmanjšanja nekaterih krvnih celic
- znaki težav z jetri, kot je porumenelost kože in / ali oči (zlatenica), z ali brez krvavitve, ki se pod kožo pojavi kot rdeče pike, in / ali zmedenost (glejte poglavje 2 "Opozorila in previdnostni ukrepi")
- otekanje v ustih ali kožne motnje, kot so izpuščaj, srbenje, mehurji na koži. To so lahko znaki alergijske reakcije.
Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali pri uporabi zdravila Plavix, je krvavitev. Krvavitev se lahko kaže kot krvavitev v želodcu ali črevesju, podplutbe, podplutbe (nenavadna krvavitev ali podplutbe pod kožo), krvavitve iz nosu, kri v urinu.
Če imate med jemanjem zdravila Plavix dolgotrajno krvavitev
Če se porežete ali poškodujete, lahko traja dlje kot običajno, da se krvavitev ustavi. To je posledica načina delovanja zdravila, saj preprečuje nastanek krvnih strdkov. Za manjše ureznine in poškodbe, na primer rezanje ali britje, to običajno ni problem. Če pa vas krvavitev skrbi, se morate nemudoma obrniti na svojega zdravnika (glejte poglavje 2 „Opozorila in previdnostni ukrepi“).
Drugi neželeni učinki vključujejo:
Pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):
Driska, bolečine v trebuhu, prebavne motnje ali zgaga.
Občasni neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):
Glavobol, razjeda na želodcu, bruhanje, slabost, zaprtje, odvečni plin v želodcu ali črevesju, izpuščaj, srbenje, omotica, mravljinčenje in odrevenelost.
Redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1000 bolnikov):
Vrtoglavica.
Zelo redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10.000 bolnikov):
Zlatenica hude bolečine v trebuhu z ali brez bolečine v hrbtu; zvišana telesna temperatura, težave z dihanjem, včasih povezane s kašljem; splošne alergijske reakcije (na primer razširjen občutek toplote z nenadno splošno slabo počutje do omedlevice); otekanje v ustih; mehurji na koži; kožna alergija; bolečine v ustih (stomatitis); znižanje krvnega tlaka; zmedenost; halucinacije; bolečine v sklepih; mišične bolečine; spremembe okusa.
Poleg tega je vaš zdravnik morda ugotovil spremembe v preiskavah krvi in urina.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. To vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu.
O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja, navedenega v Dodatku V. S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in hramba
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli in pretisnem omotu poleg oznake EXP. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.
Upoštevajte pogoje skladiščenja, ki so navedeni na zunanji embalaži. Če je zdravilo Plavix na voljo v pretisnih omotih iz PVC / PVDC / aluminija, shranjujte pri temperaturi do 30 ° C. Če je zdravilo Plavix na voljo v aluminijastih / aluminijastih pretisnih omotih, zdravilo ne zahteva posebnih pogojev shranjevanja.
Tega zdravila ne uporabljajte, če opazite vidne znake poslabšanja.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Sestava in farmacevtska oblika
Kaj vsebuje zdravilo Plavix
Zdravilna učinkovina je klopidogrel. Ena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki vodikovega sulfata).
Druge sestavine so (glejte poglavje 2 "Plavix vsebuje laktozo" in "Plavix vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje"):
- Jedro tablete: manitol (E421), hidrogenirano ricinusovo olje, mikrokristalna celuloza, makrogol 6000 in nizko substituirana hidroksipropilceluloza,
- Obloga tablete: laktoza monohidrat (mlečni sladkor), hipromeloza (E464), triacetin (E1518), rdeči železov oksid (E 172), titanov dioksid (E 171)
- Sredstvo za poliranje: karnauba vosek.
Izgled zdravila Plavix in vsebina pakiranja
Plavix 75 mg filmsko obložene tablete so okrogle, bikonveksne, rožnate barve, z vtisnjeno številko "75" na eni strani in številko "1171" na drugi strani. Plavix je na voljo v škatlah, ki vsebujejo:
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 in 100 tablet v pretisnem omotu iz PVC / PVDC / aluminija ali pretisnem omotu iz aluminija / aluminija,
- 50x1 tablete v PVC / PVDC / aluminijastih pretisnih omotih ali enkratnih odmerkih aluminijastih perforiranih pretisnih omotih. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
PLAVIX 75 mg tablete, prevlečene s filmom
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki vodikovega sulfata).
Pomožne snovi z znanimi učinki:
vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 3 mg laktoze in 3,3 mg hidrogeniranega ricinusovega olja.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložena tableta
Roza, okrogla, bikonveksna z vtisnjenim "75" na eni strani in "1171" na drugi strani.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov
Klopidogrel je indiciran pri:
• Odrasli bolniki z miokardnim infarktom (od nekaj dni do manj kot 35 dni), ishemično kapjo (od 7 dni do manj kot 6 mesecev) ali dokazano periferno arterijsko boleznijo
• Odrasli bolniki z akutnim koronarnim sindromom:
- akutni koronarni sindrom brez povišanja segmenta ST (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez valov Q), vključno s pacienti, ki so bili podvrženi stentu po perkutanem koronarnem posegu v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (ASA).
- akutni koronarni sindrom z dvigom segmenta ST v povezavi z ASA pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili, kandidati za trombolitično terapijo.
Preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih dogodkov pri atrijski fibrilaciji
Klopidogrel v kombinaciji z ASA je indiciran za preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih dogodkov, vključno z možgansko kapjo pri odraslih bolnikih z atrijsko fibrilacijo, ki imajo vsaj en dejavnik tveganja za žilne dogodke, neprimerne za zdravljenje z antagonisti vitamina K. (AVK) in ki imajo majhno tveganje za krvavitev.
Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje
• Odrasli in starejša populacija
Klopidogrel se daje v enkratnem dnevnem odmerku 75 mg.
Pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:
- akutni koronarni sindrom brez povišanja segmenta ST (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez valov Q): zdravljenje s klopidogrelom je treba začeti z enim polnilnim odmerkom 300 mg in nato nadaljevati s 75 mg enkrat na dan (v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (ASA) 75 mg -325 mg na dan). Ker so bili višji odmerki ASA povezani z večjim tveganjem za krvavitve, je priporočljivo, da odmerek ASA ne preseže 100 mg. Optimalno trajanje zdravljenja ni uradno ugotovljeno. Podatki iz kliničnih preskušanj podpirajo uporabo do 12 mesecev, največja korist pa je bila vidna po 3 mesecih (glejte poglavje 5.1).
- akutni miokardni infarkt s povišanjem segmenta ST: klopidogrel je treba dajati kot enkratni dnevni odmerek 75 mg, začenši z 300 mg polnilnim odmerkom v kombinaciji z ASA, s trombolitiki ali brez njih. Pri bolnikih, starejših od 75 let, je treba zdravljenje s klopidogrelom uvesti brez polnilnega odmerka. Kombinirano zdravljenje je treba začeti čim prej po pojavu simptomov in nadaljevati vsaj 4 tedne. Prednosti kombinacije klopidogrela z ASA, daljše od štirih tednov, v tem okolju niso preučevali (glejte poglavje 5.1).
Pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo se lahko klopidogrel daje v enkratnem dnevnem odmerku 75 mg. Zdravljenje z ASA (75-100 mg na dan) je treba začeti in nadaljevati v kombinaciji s klopidogrelom (glejte poglavje 5.1).
Če izpustite odmerek:
- v 12 urah po načrtovanem vnosu: bolnik mora nemudoma vzeti odmerek in naslednji odmerek vzeti ob običajnem času.
- če je minilo več kot 12 ur: bolnik mora naslednji odmerek vzeti ob običajnem času in ne sme vzeti dvojnega odmerka.
• Pediatrična populacija
Zaradi pomislekov glede učinkovitosti se klopidogrela ne sme uporabljati pri otrocih. (glejte poglavje 5.1)
• Odpoved ledvic
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z ledvično insuficienco so omejene (glejte poglavje 4.4).
• Jetrna insuficienca
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, ki imajo lahko hemoragično diatezo, so omejene (glejte poglavje 4.4).
Način dajanja
Peroralna uporaba.
Tableto lahko vzamete s hrano ali brez nje.
04.3 Kontraindikacije
• Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 2 ali poglavju 6.1.
• Huda jetrna insuficienca.
• V teku je patološka krvavitev, npr. v prisotnosti peptične razjede ali intrakranialne krvavitve.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Krvavitve in hematološke patologije
Zaradi nevarnosti krvavitve in hematoloških neželenih učinkov je treba takoj, ko se pojavijo klinični simptomi, ki kažejo na krvavitev, med zdravljenjem takoj pregledati celotno krvno sliko in / ali druge ustrezne teste (glejte poglavje 4.8) Tako kot pri drugih antiagregacijskih zdravilih je treba previdno pri bolnikih, pri katerih obstaja nevarnost povečane krvavitve po travmi, operaciji ali drugih patoloških stanjih, ter pri bolnikih, zdravljenih z ASA, heparinom, zaviralci glikoproteinov. IIb / IIIa ali nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), vključno s COX -2 zaviralci ali selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI). Bolnike je treba pozorno spremljati glede kakršnih koli znakov krvavitve, vključno s skrite krvavitve, zlasti v prvih nekaj tednih zdravljenja in / ali po srčnih posegih invazivni ali kirurški posegi. Sočasna uporaba klopidogrela in peroralnih antikoagulantov ni priporočljiva, saj lahko povzroči povečano intenzivnost krvavitve (glejte poglavje 4.5).
Če bo bolnik opravil izbirni kirurški poseg, za katerega aktivnost trombocitov začasno ni priporočljiva, je treba uporabo klopidogrela prekiniti 7 dni pred operacijo. Pred operacijo in pred novo operacijo. Klopidogrel podaljša čas krvavitve in ga je treba uporabljati previdno pri bolnikih z lezijami, ki so nagnjene k krvavitvam (zlasti v prebavilih in očesu).
Bolnike je treba opozoriti, da lahko uporaba klopidogrela (samostojno ali v kombinaciji z ASA) podaljša vsako krvavitev, in naj obvestijo svojega zdravnika o vseh nenormalnih krvavitvah (lokalizacija ali trajanje), ki se lahko pojavijo.
Trombotična trombocitopenična purpura (PTT)
Po uporabi klopidogrela, včasih po kratki izpostavljenosti, so zelo redko poročali o trombotični trombocitopenični purpuri (TTP), za katero so značilni trombocitopenija in mikroangiopatska hemolitična anemija, povezana z ali z nevrološkimi težavami, disfunkcijo ledvic ali zvišano telesno temperaturo.
TTP je potencialno smrtno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje, vključno s plazmaferezo.
Pridobljena hemofilija
Po uporabi klopidogrela so poročali o pridobljeni hemofiliji. V primeru izoliranega podaljšanja aktiviranega delnega tromboplastinskega časa (aPTT) z ali brez stalne krvavitve je treba razmisliti o pridobljeni hemofiliji. Bolnike s potrjeno diagnozo pridobljene hemofilije je treba zdraviti in zdraviti pri zdravnikih specialistih.
Nedavna ishemična kap
Zaradi pomanjkanja podatkov klopidogrela v prvih 7 dneh po akutni ishemični kapi ni mogoče priporočiti.
Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Pri uporabi klopidogrela v priporočenem odmerku pri bolnikih s slabim metabolizmom CYP2C19 se zmanjša tvorba aktivnega presnovka klopidogrela in učinek na delovanje trombocitov je majhen. Na voljo so testi za ugotavljanje bolnikovega genotipa CYP2C19.
Ker se klopidogrel delno pretvori v aktivni presnovek s CYP2C19, se pričakuje, da bo uporaba zdravil, ki zavirajo delovanje tega encima, povzročila zmanjšanje farmakoloških ravni aktivnega presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije je negotov. Kot previdnostni ukrep je treba odsvetovati sočasno uporabo močnih ali zmernih zaviralcev CYP2C19 (glejte poglavje 4.5 za seznam zaviralcev CYP2C19; glejte tudi poglavje 5.2).
Navzkrižne reakcije med tienopiridini
Bolnike je treba pregledati glede klinične anamneze preobčutljivosti na tienopiridine (kot so klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), saj so med tienopiridini poročali o navzkrižni reaktivnosti (glejte poglavje 4.8 "Neželeni učinki"). Tienopiridini lahko povzročijo zmerne do hude alergijske reakcije, kot so izpuščaj, angioedem ali hematološke navzkrižne reakcije, kot sta trombocitopenija in nevtropenija. Bolniki, ki so že imeli predhodno alergijsko in / ali hematološko reakcijo na en tienopiridin, imajo lahko povečano tveganje za nastanek iste ali "druge reakcije" na drug tienopiridin. Priporočamo spremljanje znakov preobčutljivosti pri bolnikih z znano alergijo na tienopiridine.
Odpoved ledvic
Terapevtske izkušnje s klopidogrelom so pri bolnikih z ledvično insuficienco omejene, zato jih je treba pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Jetrna insuficienca
Terapevtske izkušnje s klopidogrelom so omejene pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, ki imajo lahko krvavitveno diatezo, zato je pri teh bolnikih klopidogrel treba uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Pomožne snovi
Zdravilo Plavix vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, pomanjkanjem Lapp-laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze ne smejo jemati zdravila.
To zdravilo vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje, ki lahko povzroči želodčne motnje in drisko.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Peroralni antikoagulanti: sočasna uporaba klopidogrela in peroralnih antikoagulantov ni priporočljiva, saj lahko povzroči povečano intenzivnost krvavitve (glejte poglavje 4.4). Čeprav uporaba klopidogrela v odmerku 75 mg / dan ni spremenila farmakokinetike S-varfarina ali mednarodnega normaliziranega razmerja (INR) pri bolnikih na dolgotrajnem zdravljenju z varfarinom, sočasna uporaba klopidogrela in varfarina poveča tveganje za krvavitev. neodvisni učinki na hemostazo.
Zaviralci glikoproteina IIb / IIIa: Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zaviralce glikoproteina IIb / IIIa, je treba klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Acetilsalicilna kislina (ASA) : ASA ne spreminja klopidogrelno posredovane inhibicije agregacije trombocitov, ki jo povzroča ADP; vendar klopidogrel potencira učinek ASA na kolagen-inducirano agregacijo trombocitov. Vendar sočasna uporaba 500 mg ASA dvakrat na dan en dan ni bistveno podaljšala časa krvavitve, ki ga povzroča klopidogrel. Med klopidogrelom in acetilsalicilno kislino je možno farmakodinamično medsebojno delovanje s povečanim tveganjem za krvavitve, zato je treba sočasno uporabo uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4). Vendar sta bila klopidogrel in ASA dajana skupaj do 1 leta (glejte poglavje 5.1).
Heparin: V klinični študiji, izvedeni na zdravih osebah, po uporabi klopidogrela ni bila potrebna sprememba odmerka heparina, niti se učinek heparina na koagulacijo ni spremenil. Sočasna uporaba heparina ni vplivala na zaviranje agregacije trombocitov, ki jo povzroča klopidogrel. Med klopidogrelom in heparinom je možna farmakodinamična interakcija s povečanim tveganjem za krvavitve, zato je treba sočasno uporabo uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Trombolitiki: varnost pri sočasni uporabi klopidogrela, fibrina ali nefibrin specifičnih trombolitičnih zdravil in heparinov so preučevali pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom.
Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri sočasni uporabi trombolitičnih zdravil in heparina z ASA (glejte poglavje 4.8).
Nesteroidna protivnetna zdravila: v klinični študiji, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, je sočasna uporaba klopidogrela in naproksena povzročila povečano okultno krvavitev iz prebavil.
Vendar zaradi pomanjkanja študij interakcij z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili trenutno ni jasno, ali obstaja povečano tveganje za krvavitev iz prebavil pri vseh nesteroidnih protivnetnih zdravilih. Zato je treba sočasno dajanje nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno z zaviralci COX-2, in klopidogrela izvajati previdno (glejte poglavje 4.4).
Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI): Ker SSRI vplivajo na aktivacijo trombocitov in povečajo tveganje za krvavitev, je treba sočasno uporabo SSRI s klopidogrelom izvajati previdno.
Druge sočasne terapije:
Ker se klopidogrel delno pretvori v aktivni presnovek s CYP2C19, se pričakuje, da bo uporaba zdravil, ki zavirajo delovanje tega encima, povzročila zmanjšanje farmakoloških ravni aktivnega presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije je negotov. Kot previdnost je treba odsvetovati sočasno uporabo močnih ali zmernih zaviralcev CYP2C19 (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Med zdravili, ki zavirajo CYP2C19, so omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, oksikarbazepin in kloramfenikol.
Zaviralci protonske črpalke (PPI)
Dajanje omeprazola, enkratnega odmerka 80 mg / dan, in klopidogrela tako sočasno kot v 12 urah narazen je zmanjšalo izpostavljenost aktivnemu presnovku za 45% (polnilni odmerek) in za 40% (vzdrževalni odmerek). Zmanjšanje je bilo povezano z zmanjšanjem pri zaviranju agregacije trombocitov za 39% (polnilni odmerek) in 21% (vzdrževalni odmerek). podobna interakcija.
V kliničnih in opazovalnih študijah so poročali o nasprotujočih si podatkih o kliničnih posledicah te farmakokinetične (PK) / farmakodinamične (PD) interakcije v smislu velikih kardiovaskularnih dogodkov. Previdnostno je treba sočasno uporabo omeprazola in esomeprazola odsvetovati (glejte poglavje 4.4).
Pri pantoprazolu in lansoprazolu so opazili manj izrazito zmanjšanje izpostavljenosti presnovkom.
Koncentracije aktivnega presnovka v plazmi so se med sočasnim zdravljenjem s 80 mg pantoprazola enkrat na dan zmanjšale za 20% (polnilni odmerek) in 14% (vzdrževalni odmerek). To je bilo povezano z zmanjšanjem povprečne inhibicije agregacije trombocitov za 15% oziroma 11%. Ti rezultati kažejo, da se klopidogrel lahko daje skupaj s pantoprazolom.
Ni dokazov, da bi druga zdravila, ki zmanjšujejo kislost želodca, kot so zaviralci H2 (razen cimetidina, ki je zaviralec CYP2C19) ali antacidi, vplivala na antiagregacijsko aktivnost klopidogrela.
Druga zdravila:
S klopidogrelom in drugimi sočasnimi terapijami je bilo izvedenih več drugih kliničnih študij za raziskovanje možnih farmakodinamičnih in farmakokinetičnih interakcij.
Pri dajanju klopidogrela samo z atenololom ali nifedipinom ali v kombinaciji niso opazili pomembnih farmakodinamičnih interakcij. Poleg tega sočasna uporaba fenobarbitala ali estrogena na farmakodinamično aktivnost klopidogrela ni pomembno vplivala.
Sočasna uporaba s klopidogrelom ni vplivala na farmakokinetiko digoksina in teofilina. Antacidi niso spremenili absorpcije klopidogrela.
Podatki študije CAPRIE kažejo, da je mogoče fenitoin in tolbutamid, ki se presnavljata s CYP2C9, varno dajati hkrati s klopidogrelom.
Poleg zgoraj opisanih informacij o posebnih interakcijah z zdravili študije medsebojnega delovanja s klopidogrelom in nekaterimi zdravili, ki se običajno uporabljajo pri bolnikih z aterotrombotično boleznijo, niso bile izvedene. Vendar so bolniki, vključeni v klinična preskušanja s klopidogrelom, prejemali več sočasnih terapij, vključno z diuretiki, zaviralci beta, zaviralci ACE, zaviralci kalcijevih kanalčkov, zniževalci holesterola, koronarnimi vazodilatatorji, antidiabetiki (vključno z insulinom), antiepileptiki in antagonisti glikoproteina IIb / IIIa brez dokaz klinično pomembnih negativnih interakcij.
04.6 Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Ker klinični podatki o izpostavljenosti klopidogrelu med nosečnostjo niso na voljo, je bolje, da klopidogrela med nosečnostjo ne uporabljamo kot previdnostni ukrep.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj zarodka / ploda, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Čas hranjenja
Ni znano, ali se klopidogrel izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se klopidogrel izloča v mleko. Kot previdnostni ukrep se dojenje med zdravljenjem z zdravilom Plavix ne sme nadaljevati.
Plodnost
V študijah na živalih klopidogrel ni pokazal oslabljene plodnosti.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Klopidogrel nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Varnost klopidogrela so ocenili pri več kot 44.000 bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih preskušanjih, od tega več kot 12.000, ki so se zdravili eno leto ali več. V študiji CAPRIE je bil klopidogrel v odmerku 75 mg / dan na splošno primerljiv z ASA 325 mg / dan, ne glede na starost, spol in raso bolnikov. študije, COMMIT in ACTIVE-A so obravnavane spodaj.
Poleg izkušenj s kliničnimi preskušanji so spontano poročali o neželenih učinkih.
Krvavitev je najpogosteje opisana reakcija tako v kliničnih preskušanjih kot v obdobju trženja, kjer so jo poročali predvsem v prvem mesecu zdravljenja.
V študiji CAPRIE pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom in ASA, je bila skupna incidenca katerega koli vzorca krvavitve 9,3%.Pojavnost hudih primerov je bila podobna pri klopidogrelu in ASA.
V študiji CURE v 7 dneh po presaditvi koronarne arterije pri bolnikih, ki so prekinili zdravljenje več kot 5 dni pred operacijo, ni prišlo do večje krvavitve s klopidogrelom in ASA. 9,6% za klopidogrel plus ASA in 6,3% za placebo plus ASA.
V študiji CLARITY je prišlo do splošnega povečanja krvavitve v skupini s klopidogrelom in ASA v primerjavi s skupino s placebom in ASA. Incidenca večjih krvavitev je bila v vseh skupinah podobna. Ta rezultat je bil dosleden v vseh podskupinah bolnikov, opredeljenih z osnovnimi značilnostmi in po vrsti zdravljenja s fibrinolitikom ali heparinom.
V študiji COMMIT je bila splošna stopnja večjih možganskih krvavitev ali možganskih krvavitev nizka in podobna v obeh skupinah.
V študiji ACTIVE-A je bila skupna stopnja večjih krvavitev v skupini s klopidogrelom + ASA višja kot v skupini s placebom + ASA (6,7% v primerjavi s 4,3%). Večja krvavitev je bila predvsem ekstrakranialnega izvora v obeh skupinah (5,3% v skupini s klopidogrelom + ASA; 3,5% v skupini s placebom + ASA), večinoma v gastrointestinalnem traktu (3,5% v primerjavi z 1,8%). V skupini s klopidogrelom + ASA so opazili prekomerno intrakranialno krvavitev v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo + ASA (1,4% v primerjavi z 0,8%). Med skupinami ni bilo statistično pomembnih razlik v stopnji smrtnih krvavitev (1,1% v skupini s klopidogrelom + ASA in 0,7% v skupini, ki je prejemala placebo + ASA) in hemoragični možganski kapi (0,8% oziroma 0,6%).
Tabela neželenih učinkov
Neželeni učinki, opaženi v kliničnih študijah ali o katerih so poročali spontano, so prikazani v spodnji tabeli. Njihova pogostost je opredeljena po naslednjih konvencijah: pogosti (≥1 / 100,
* Podatki o klopidogrelu s pogostnostjo "neznani".
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po registraciji zdravila, je pomembno. Omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Zdravstvene delavce prosimo, da o vsakem sumu na neželene učinke poročajo prek nacionalnega sistema za poročanje. "Priloga V .
04.9 Preveliko odmerjanje
Preveliko odmerjanje klopidogrela lahko povzroči podaljšan čas krvavitve in posledične zaplete krvavitve. Če opazimo krvavitev, je treba razmisliti o ustrezni terapiji.
Ni znanega protistrupa za farmakološko aktivnost klopidogrela. Kadar je potrebna hitra korekcija podaljšanega časa krvavitve, lahko transfuzija trombocitov obrne učinke klopidogrela.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: antiagregacijska zdravila, razen heparina.
Oznaka ATC: B01AC / 04.
Mehanizem delovanja
Klopidogrel je predzdravilo, eden od njegovih presnovkov je zaviralec agregacije trombocitov.
Klopidogrel morajo presnavljati encimi CYP450, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo trombocitov.
Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin difosfata (ADP) na njegov trombocitni receptor P2Y12 in posledično zavira aktivacijo glikoproteinskega kompleksa GPIIb-IIIa, posredovanega z ADP, in tako zavira agregacijo trombocitov.
Zaradi ireverzibilne vezave so trombociti, izpostavljeni klopidogrelu, prizadeti do konca svojega življenja (približno 7-10 dni), obnova normalne funkcije trombocitov pa poteka s potekom, ki je odvisen od pretoka trombocitov. Agregacijo trombocitov, ki jo povzročajo drugi agonisti, razen ADP, zavirajo tudi blokiranje amplifikacije aktivacije trombocitov zaradi sproščenega ADP.
Ker aktivni presnovek nastaja z delovanjem encimov CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali jih lahko zavirajo druga zdravila, vsi bolniki ne bodo imeli ustrezne inhibicije trombocitov.
Farmakodinamične lastnosti
Ponavljajoči se odmerki 75 mg na dan so povzročili izrazito zaviranje agregacije trombocitov, povzročeno z ADP, od prvega dne; V tem stanju v stanju dinamičnega ravnovesja je bila povprečna stopnja inhibicije, opažena pri odmerku 75 mg na dan, med 40-60%. Agregacija trombocitov in čas krvavitve so se postopoma vrnili na izhodiščno vrednost običajno v 5 dneh po prekinitvi zdravljenja.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost klopidogrela so ocenjevali v 5 dvojno slepih študijah, v katerih je sodelovalo več kot 88.000 bolnikov: v študiji CAPRIE, ki je primerjala klopidogrel in ASA, ter v primerjalnih študijah CURE, CLARITY, COMMIT in ACTIVE-A. v kombinaciji z ASA in drugimi standardnimi terapijami.
Nedavni miokardni infarkt (MI), nedavna kap ali dokumentirana bolezen perifernih arterij
Študija CAPRIE je vključevala 19.185 bolnikov z aterotrombozo, ki se kaže v nedavnem miokardnem infarktu (
Klopidogrel je v primerjavi z ASA bistveno zmanjšal pojavnost novih ishemičnih dogodkov (kombinirana "končna točka" miokardnega infarkta, ishemične kapi in vaskularne smrti). V namenu, da bi analizirali analizo, je bilo v skupini s klopidogrelom opaženih 939 dogodkov, z ASA pa 1.020 dogodkov, (zmanjšanje relativnega tveganja (RRR) 8,7%, [95% IZ: 0,2 do 16,4]; p = 0,045), kar na 10.000 bolnikov, zdravljenih 2 leti, ustreza 10 dodatnim bolnikom [CI: 0 do 20] preprečili nove ishemične dogodke. Analiza skupne umrljivosti kot sekundarne končne točke ni pokazala pomembne razlike med klopidogrelom (5,8%) in ASA (6,0%).
V "analizi podskupine za kvalificirano patologijo (miokardni infarkt, ishemična kap in bolezen perifernih arterij) se je zdelo, da je korist bolj dosledna (dosega statistično pomembnost pri p = 0,003) pri bolnikih, vpisanih zaradi bolezni perifernih arterij (zlasti pri tistih z anamnezo miokardni infarkt) (RRR = 23,7%; IZ: 8,9 do 36,2) in manj dosleden (ni bistveno drugačen od ASA) pri bolnikih s kapjo (RRR = 7,3%; IZ: od - 5,7 do 18,7 [p = 0,258]). Pri bolnikih vključen v študijo samo na podlagi nedavnega miokardnega infarkta, je bil klopidogrel številčno nižji, vendar se statistično ni razlikoval od ASA (RRR = - 4,0%; IZ: - 22,5 do 11,7 [p = 0,639]) Poleg tega je analiza podskupine glede na starost je pokazalo, da je bila korist klopidogrela pri bolnikih, starejših od 75 let, manjša kot pri bolnikih, mlajših od 75 let.
Ker študija CAPRIE ni bila zasnovana za oceno učinkovitosti v posameznih podskupinah, ni jasno, ali so razlike v zmanjšanju relativnega tveganja za različne pogoje kvalifikacije resnične ali so naključne.
Akutni koronarni sindrom
Študija CURE je bila izvedena pri 12.562 bolnikih z akutnim koronarnim sindromom brez dviga segmenta ST (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez valov Q), ki so v 24 urah začeli zadnjo epizodo bolečine v prsih ali simptomov, ki so skladni z ishemijo. Bolniki so morali imeti spremembe EKG -ja v skladu z novo ishemijo ali zvišanjem srčnih encimov ali troponina I ali T vsaj 2 -kratnik zgornje meje zgornje meje. 6259) ali placebo (N = 6303), ki so ga dajali v kombinaciji z ASA (75-325 mg enkrat na dan) in drugimi standardnimi terapijami Bolniki so bili zdravljeni do enega leta. zdravljenje antagonistov receptorjev GPIIb / IIIa. Heparin so dajali pri več kot 90% bolnikov, relativni odstotek Sočasno zdravljenje s heparinom ni vplivalo na razbijanje med klopidogrelom in placebom.
Število bolnikov, ki so doživeli primarni cilj (srčno -žilna smrt, miokardni infarkt ali možganska kap), je bilo v skupini s klopidogrelom 582 (9,3%) in v skupini s placebom 719 (11,4%). Z zmanjšanjem relativnega tveganja za 20%(95%) CI 10% do 28%; p = 0,00009) za skupino s klopidogrelom (17% relativno zmanjšanje tveganja pri konzervativnem zdravljenju bolnikov, 29% pri perkutani transluminalni koronarni angioplastiki (PTCA) z ali brez stenta in 10% pri prehodu koronarne arterije cepljenje (CABG) Nove kardiovaskularne dogodke (primarni cilj) smo preprečili z relativnim zmanjšanjem tveganja za 22% (IZ: 8,6 do 33,4), 32% (IZ: 12,8 do 46,4), 4% (IZ: -26,9 do 26,7), 6% (IZ: -33,5 do 34,3) in 14% (IZ: -31,6 do 44,2) v preskusnih intervalih 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 oziroma 9-12 mesecev. poleg 3 mesecev zdravljenja je os v skupini, ki je prejemala klopidogrel + ASA, se ni dodatno povečalo, medtem ko je tveganje za krvavitev ostalo (glejte poglavje 4.4).
Uporaba klopidogrela pri zdravljenju z zdravilom CURE je bila povezana z zmanjšanjem potrebe po trombolitičnem zdravljenju (RRR = 43,3%; IZ: 24,3%do 57,5%) in zaviralcih GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; IZ: 6,5%, 28,3 %).
Število bolnikov, ki so imeli sočasno primarni cilj (srčno-žilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap ali neodzivna ishemija), je bilo v skupini s klopidogrelom 1.035 (16,5%) in v skupini s placebom 1.187 (18,8%), relativno zmanjšanje tveganja za 14 % (95% IZ 6% do 21%, p = 0,0005) za skupino s klopidogrelom.To korist je v glavnem povzročilo statistično pomembno zmanjšanje incidence miokardnega infarkta [287 (4,6%) v skupini s klopidogrelom in 363 (5,8%) v skupini s placebom]. Ni bilo vpliva na stopnjo ponovne hospitalizacije zaradi nestabilne angine pektoris.
Ugotovljeno je bilo, da so rezultati, pridobljeni pri populacijah z različnimi značilnostmi (npr. Nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez valov Q, nizke ali visoke stopnje tveganja, sladkorna bolezen, potreba po revaskularizaciji, starost, spol itd.) Podatki so v post-hoc analizi pri 2.172 bolnikih (17 % celotne populacije študije CURE), ki so bili podvrženi vgradnji stenta (Stent-CURE), pokazali 26,2 % pomembno RRR v korist klopidogrela v primerjavi s placebom za ko-primarni cilj (kardiovaskularna smrt, miokardni infarkt, možganska kap) in pomemben RRR 23,9% za drugo so-primarno končno točko (srčno-žilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap ali ishemija). Poleg tega je varnostni profil klopidogrela pri tem Podskupina bolnikov ni pokazala posebnih težav, zato so rezultati te podskupine v skladu s splošnimi rezultati. ssivi študije.
Korist, opažena pri klopidogrelu, ni bila odvisna od uporabe drugih akutnih in dolgotrajnih srčno-žilnih terapij (kot so heparin / LMWH, antagonisti glikoproteina IIb / IIIa, zdravila za zniževanje lipidov, zaviralci beta in zaviralci ACE). Učinkovitost klopidogrela je bila neodvisno od odmerka ASA (75-325 mg enkrat na dan).
Pri bolnikih z akutno MI z zvišanjem segmenta ST so varnost in učinkovitost klopidogrela ocenili v 2 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah, CLARITY in COMMIT.
V študijo CLARITY je bilo vključenih 3.491 bolnikov, ki so se v 12 urah po pojavu MI z odsekom ST povišali in so bili kandidati za trombolitično terapijo. Bolniki so prejemali klopidogrel (300 mg polnilni odmerek, nato 75 mg / dan). placebo (n = 1739), oba v kombinaciji z ASA (150 do 325 mg polnilni odmerek, ki mu je sledil 75-162 mg / dan), fibrinolitičnim zdravilom in po potrebi heparinom. pojav enega od naslednjih dogodkov: okluzija arterije, povezana z infarktom, ugotovljena pri angiografiji pred odpustom, ali smrt ali ponovitev IM pred koronarno angiografijo. Pri bolnikih, ki niso bili podvrženi koronarni angiografiji, je bila primarna končna točka smrt ali ponovitev MI do osmega dne ali ob odpustu iz bolnišnice.Policija bolnikov je vključevala 19,7% žensk in 29,2% bolnikov subjekti, stari ≥ 65 let. Na splošno je 99,7% bolnikov prejemalo fibrinolitike (specifični fibrin: 68,7%, nespecifični fibrin: 31,1%), 89,5% heparina, 78,7% blokatorjev beta, 54,7%% zaviralcev ACE in 63% statinov.
Incidenca primarnega opazovanega dogodka je bila petnajst odstotkov (15,0%) pri bolnikih v skupini s klopidogrelom in 21,7% pri bolnikih v skupini, ki je prejemala placebo, z absolutnim zmanjšanjem za 6,7% in zmanjšanjem 36% tveganja v korist klopidogrela (95% CI: 24, 47%; partere, povezane s srčnim infarktom. Ta korist je bila dosledna za vse vnaprej določene podskupine, vključno s starostjo in spolom, lokacijo srčnega napada in vrsto fibrinolitičnih podskupin. Ali uporabljenim heparinom.
V študiji COMMIT s faktorskim načrtovanjem 2x2 je bilo vključenih 45.852 bolnikov, ki so se v 24 urah po pojavu sumov simptomov MI predstavili s podporo za nenormalnosti EKG (npr. Dvig segmenta ST, dvig segmenta ST ali blokada leve veje). Bolniki so prejemali klopidogrel (75 mg / dan, n = 22,961) ali placebo (n = 22,891) v kombinaciji z ASA (162 mg / dan) 28 dni ali do odpusta iz bolnišnice. prvi pojav ponovnega srčnega infarkta, možganske kapi ali smrti. Prebivalstvo je vključevalo 27,8% žensk, 58,4% bolnikov, starih ≥ 60 let (26% ≥ 70 let) in 54,5% bolnikov, ki so prejemali fibrinolitike.
Klopidogrel je znatno zmanjšal relativno tveganje smrti zaradi katerega koli vzroka za 7% (p = 0,029) in relativno tveganje kombinacije ponovnega srčnega infarkta, možganske kapi ali smrti za 9% (p = 0,002), z absolutnim zmanjšanjem za 0,5 % oziroma 0,9%. Ta korist je bila skladna s starostjo, spolom in uporabo ali drugače fibrinolitikov in je bila opažena že v prvih 24 urah.
Atrijska fibrilacija
Študije ACTIVE-W in ACTIVE-A, ločene študije v okviru programa ACTIVE, so vključevale bolnike z atrijsko fibrilacijo (AF), ki so imeli vsaj en dejavnik tveganja za vaskularne dogodke. Na podlagi vpisnih meril so zdravniki vključili bolnike v študijo ACTIVE-W, če so bili primerni za zdravljenje z antagonisti vitamina K (AVK) (kot je varfarin). Študija ACTIVE-A je vključevala bolnike, ki se niso mogli zdraviti z AVK, ker se niso mogli ali nočejo zdraviti.
Študija ACTIVE-W je pokazala, da je bilo zdravljenje z antikoagulanti z antagonisti vitamina K učinkovitejše od zdravljenja s klopidogrelom in ASA.
ACTIVE-A (n = 7,554) je multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, ki primerja klopidogrel 75 mg / dan + ASA (N = 3,772) s placebom + ASA (N = 3,782). Priporočeni odmerek ASA je bil med 75 in 100 mg / dan. Bolnike so zdravili do 5 let.
Bolniki, naključno izbrani v program ACTIVE, so morali imeti dokumentirano AF, npr. Trajen AF ali vsaj 2 epizodi občasnega AF, ki sta se pojavila v zadnjih 6 mesecih in sta morala imeti vsaj enega od naslednjih dejavnikov tveganja:
• starost ≥ 75 let oz
• starost med 55 in 74 let e
- diabetes mellitus, ki zahteva zdravljenje z zdravili o
- predhodno dokumentiran MI ali dokumentirana koronarna bolezen srca;
• zdravljenje sistemske hipertenzije;
• prejšnja možganska kap, prehodni ishemični napad (TIA) ali sistemska embolija brez centralnega živčnega sistema;
• disfunkcija levega prekata z iztisno frakcijo levega prekata
• dokumentirana periferna obliterativna arteriopatija.
Povprečna ocena CHADS2 je bila 2,0 (razpon 0-6).
Glavno merilo za izključitev bolnikov je bila peptična razjeda, dokumentirana v zadnjih 6 mesecih; prejšnja intracerebralna krvavitev; pomembna trombocitopenija (število trombocitov)
Triindvajset odstotkov (73%) bolnikov, vključenih v študijo ACTIVE-A, ni bilo upravičenih do AVK po zdravniškem pregledu, nezmožnosti skladnosti z nadzorom INR (International Normalized Ratio), nagnjenosti k padcu ali poškodbi glave ali specifični krvavitvi tveganje; pri 26% bolnikov je zdravnikova odločitev temeljila na bolnikovi nepripravljenosti za jemanje VKA.
41,8% raziskane populacije so bile ženske. Povprečna starost je bila 71 let, 41,6% bolnikov je bilo starih ≥ 75 let. Skupaj je bilo 23% bolnikov zdravljenih z antiaritmiki, 52,1% z zaviralci beta, 54,6% z zaviralci ACE in 25% s statini.
Število bolnikov, ki so dosegli primarni cilj (čas do prve možganske kapi, MI, sistemska embolija brez centralnega živčnega sistema ali vaskularna smrt), je bilo 832 bolnikov (22,1%) v klopidogrelu + ASA in 924 bolnikov (24,4%) v placebu + ASA skupini (zmanjšanje relativnega tveganja za 11,1%; 95%IZ 2,4%-19,1%; p = 0,013), predvsem zaradi velikega zmanjšanja možganske kapi pri 296 bolnikih (7,8%), zdravljenih s klopidogrelom + ASA, in 408 bolnikov (10,8%) zdravljen s placebom + ASA (relativno zmanjšanje tveganja za 28,4%; 95% IZ, 16,8% -38,3%; p = 0,00001).
Pediatrična populacija
V postopni študiji odmerjanja pri 86 novorojenčkih ali dojenčkih do 24. meseca starosti, pri katerih obstaja tveganje za trombozo (PICOLO), so klopidogrel ovrednotili v zaporednih odmerkih 0,01, 0,1 in 0,2 mg / kg pri novorojenčkih ter pri dojenčkih in 0,15 mg / kg. samo pri novorojenčkih. Odmerek 0,2 mg / kg je dosegel povprečni odstotek inhibicije 49,3% (agregacija trombocitov, povzročena s 5 mcM ADP), kar je primerljivo z odraslimi, ki jemljejo 75 mg zdravila Plavix na dan. ), Je bilo 906 pediatričnih bolnikov (novorojenčkov in dojenčkov) s oslabljeno cianotično prirojeno boleznijo srca s sistemskim pljučnim arterijskim shunttom randomizirano na prejemanje klopidogrela 0,2 mg / kg (n = 467) ali placeba (n = 439) s sočasno terapijo v ozadju. Povprečni čas od implantacije paliativnega šanta do prve študije je bil 20 dni. Približno 88% bolnikov je hkrati prejemalo ASA (med 1 in 23 mg / kg / dan).Med skupinama ni bilo pomembne razlike za sestavljeni primarni cilj smrti, trombozo šanta ali s tem povezano srčno intervencijo pred starostjo 120 dni po dogodku, ki je po naravi trombotičen (89 [19,1%] za skupino s klopidogrelom in 90 [ 20,5%] za placebo skupino) (glejte poglavje 4.2). Krvavitev je bila najpogosteje poročani neželeni učinek tako v skupinah s klopidogrelom kot tudi v skupini, ki je prejemala placebo, vendar ni bilo pomembne razlike v stopnji krvavitve med skupinami. mesto pri enem letu starosti prejemalo klopidogrel do starosti 18 mesecev. V tem dolgem obdobju spremljanja niso opazili nobenih pomislekov glede varnosti.
Študije CLARINET in PICOLO so bile izvedene z uporabo pripravljene raztopine klopidogrela. V študiji relativne biološke uporabnosti pri odraslih je raztopina klopidogrela pokazala primerljivo stopnjo absorpcije in nekoliko višjo stopnjo absorpcije glavnega (neaktivnega) presnovka v obtoku kot tablete z dovoljenjem.
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija
Po enkratnih in ponavljajočih se peroralnih odmerkih 75 mg / dan se klopidogrel hitro absorbira. Najvišje koncentracije zdravila v plazmi (približno 2,2-2,5 ng / ml po enkratnem 75 mg peroralnem odmerku) se pojavijo približno 45 minut po dajanju. Absorpcija je vsaj 50% na podlagi izločanja presnovkov klopidogrela v urinu.
Distribucija
V vitrali pa se klopidogrel in njegov glavni (neaktivni) presnovek reverzibilno vežeta na beljakovine človeške plazme (98% oziroma 94%). Obveznica ni nasičena in vitro v širokem razponu koncentracij.
Biotransformacija
Klopidogrel se obsežno presnavlja v jetrih. In vitro In in vivo, klopidogrel se presnavlja po dveh glavnih presnovnih poteh: eni, posredovani z esterazo, ki vodi do hidrolize do njenega neaktivnega derivata karboksilne kisline (85% presnovkov v obtoku), in drugi, ki jo posreduje več citokromov P450. Klopidogrel se najprej presnovi v vmesni presnovek 2-okso -klopidogrel Kasnejša transformacija vmesnega presnovka 2-okso-klopidogrela vodi v tvorbo aktivnega presnovka, tiolovega derivata klopidogrela. In vitro to presnovno pot posredujejo CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Izoliran aktivni presnovek tiola v vitrali pa se hitro in nepovratno veže na receptorje trombocitov, kar posledično zavira agregacijo trombocitov.
Po dajanju enkratnega 300 mg polnilnega odmerka klopidogrela je bila Cmax aktivnega presnovka dvakrat višja kot po dajanju 75 mg vzdrževalnega odmerka 4 dni. Cmax opazimo približno 30 do 60 minut po dajanju.
Odprava
Pri ljudeh se po peroralnem odmerku klopidogrela, označenega s 14C, približno 50% izloči z urinom in približno 46% z blatom v 120 urah po odmerjanju.Po enkratnem odmerku 75 mg ima razpolovni čas klopidogrela približno 6 Razpolovni čas izločanja glavnega (neaktivnega) presnovka v obtoku je osem ur po enkratnem in večkratnem odmerjanju.
Farmakogenetika
CYP2C19 sodeluje pri tvorbi aktivnega presnovka in vmesnega presnovka 2-okso-klopidogrela. Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela in učinki proti trombocitom, merjeni z metodami agregacije trombocitov ex vivo, se razlikujejo glede na genotip CYP2C19. Alel CYP2C19 * 1 je odgovoren za popolnoma delujočo presnovo, medtem ko alela CYP2C19 * 2 in CYP2C19 * 3 nista funkcionalna. Aleli CYP2C19 * 2 in CYP2C19 * 3 predstavljajo večino oslabljenih alelov pri revnih presnovcih belcev (85%) in pri Azijcih (99%). Drugi aleli, povezani z odsotno ali zmanjšano presnovo, so manj pogosti in vključujejo CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 in * 8. Slab presnavljalec ima dva nedelujoča alela Objavljene frekvence za CYP2C19 genotipi, ki pripadajo slabim presnavljalcem, so približno 2% pri belcih, 4% pri črncih in 14% pri kitajcih Na voljo so testi za identifikacijo pacientovega genotipa CYP2C19.
Navzkrižna študija 40 zdravih oseb, 10 preiskovancev iz vsake od 4 presnovnih skupin CYP2C19 (ultra hiter, obsežen, vmesni in počasen), je ovrednotila farmakokinetični in antiagregacijski odziv s 300 mg klopidogrela, ki mu je sledilo 75 mg / dan in 600 mg mg, ki mu sledi 150 mg / dan v trajanju 5 dni (v stanju dinamičnega ravnovesja) za vsako skupino. Med izpostavljenostjo aktivnemu presnovku in povprečni inhibiciji agregacije trombocitov (PAH) med ultra hitrimi, ekstenzivnimi in vmesnimi presnavljalci ni bilo bistvene razlike.Pri slabih presnavljalcih se je izpostavljenost aktivnemu presnovku zmanjšala za 63%. Odziv proti trombocitom po shemi odmerjanja 300 mg / 75 mg klopidogrela se je pri slabih presnavljalcih s povprečnim PAH (5 μM ADP) zmanjšal za 24% (24 ur) in 37% (5. dan) v primerjavi s "PAH, ki so ga pri obsežnih presnavljalcih ugotovili 39% (24 ur) in 58% (5. dan), pri vmesnih presnavljalcih pa 37% (24 ur) in 60% (5. dan).
Ko so slabi metabolizatorji prejemali režim odmerjanja 600 mg / 150 mg, je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku višja od izpostavljenosti v skupini s 300 mg / 75 mg klopidogrela. Poleg tega je bil PAH 32% (24 ur) in 61% (5. dan), vrednost višja od tiste, ki so jo opazili v skupini slabih presnavljalcev, zdravljenih s shemo odmerjanja 300 mg / 75 mg, in je bila podobna kot pri drugih skupinah presnovcev CYP2C19, zdravljenih s shemo odmerjanja 300 mg / 75 mg. Rezultati kliničnih študij niso določili ustreznega odmerka za to populacijo bolnikov.
V skladu z zgornjimi rezultati je meta-analiza, ki je vključevala 6 študij s skupno 335 osebami, zdravljenimi s klopidogrelom v stanju dinamičnega ravnovesja, pokazala zmanjšanje izpostavljenosti aktivnemu presnovku za 28% pri vmesnih presnavljalcih in 72% pri vmesnih presnavljalcih. medtem ko se je zaviranje agregacije trombocitov (5 μM ADP) zmanjšalo z razlikami v PAH 5,9% oziroma 21,4% v primerjavi z obsežnimi metabolizatorji.
Vpliv genotipa CYP2C19 na klinične rezultate pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, ni bil ovrednoten v prospektivnih, randomiziranih, kontroliranih kliničnih preskušanjih, vendar obstajajo številne retrospektivne analize za oceno tega učinka pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, za katere obstajajo rezultati genotipa : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) in ACTIVE-A (n = 601) ter številne objavljene kohorte študije.
V študiji TRITON-TIMI 38 in v treh kohortnih študijah (Collet, Sibbing, Giusti) je kombinirana skupina bolnikov z vmesnimi in počasnimi presnavljalci poročala o večji pojavnosti srčno-žilnih dogodkov (smrt, miokardni infarkt in kap) ali tromboze stenta. do obsežnih presnavljalcev.
V študiji CHARISMA in v kohortni študiji (Simon) so povečano pojavnost dogodkov opazili le pri slabih presnavljalcih v primerjavi z obsežnimi.
V študijah CURE, CLARITY, ACTIVE-A in v eni od kohortnih študij (Trenk) niso opazili povečanja pojavnosti dogodkov na podlagi statusa metabolizatorja.
Nobena od teh analiz ni bila ustrezno velikosti, da bi odkrila razlike v rezultatih pri slabih presnavljalcih.
Posebne populacije
Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela pri teh posebnih populacijah ni znana.
Odpoved ledvic
Po večkratnih dnevnih odmerkih 75 mg / dan klopidogrela pri osebah s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 5 do 15 ml / min) je bila inhibicija agregacije trombocitov, ki jo povzroča ADP, nižja (25%) kot pri zdravih osebah. podaljšanje časa krvavitve je bilo podobno kot pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Poleg tega je bila klinična prenašanje pri vseh bolnikih dobra.
Jetrna insuficienca
Po večkratnih odmerkih klopidogrela 75 mg / dan 10 dni pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo zaviranje agregacije trombocitov, ki jo povzroča ADP, podobno kot pri zdravih osebah.
Tudi povprečno podaljšanje časa krvavitve je bilo v obeh skupinah podobno.
Dirka
Prevalenca alelov CYP2C19, ki vodi do zmanjšane in vmesne presnovne aktivnosti CYP2C19, se razlikuje glede na raso / narodnost (glejte Farmakogenetika). Iz literature je za azijsko populacijo na voljo omejeno število podatkov za oceno kliničnega vpliva genotipizacije te CYP na klinične dogodke.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
V nekliničnih študijah pri podganah in pavijanih je bil najpogosteje opažen učinek spreminjanja jetrnih parametrov, ki se je pojavil pri odmerkih, ki so bili vsaj 25-krat višji od ustreznega kliničnega odmerka 75 mg / dan pri ljudeh, in je bil posledica učinek na presnovne encime v jetrih. Pri terapevtskih odmerkih pri ljudeh niso opazili učinka klopidogrela na jetrne presnovne encime.
Pri zelo velikih odmerkih so pri podganah in pavijanih poročali o slabi prenašljivosti želodca (gastritis, želodčne erozije in / ali bruhanje).
Po dajanju klopidogrela pri miših 78 tednov in pri podganah 104 tedne do odmerka 77 mg / kg / dan (kar predstavlja vsaj 25 -kratno izpostavljenost pri kliničnem odmerku 75 mg / dan) niso opazili karcinogenega učinka. pri ljudeh).
Klopidogrel, ovrednoten v seriji študij genotoksičnosti pri vitro in v vivali pa ni pokazal nobene genotoksične aktivnosti.
Klopidogrel pri podganah samcih in samicah ni pokazal nobenega vpliva na plodnost, niti pri podganah niti pri kuncih ni imel teratogenih učinkov. Pri podganah v laktaciji je klopidogrel povzročil rahlo zamudo pri razvoju potomcev. Posebne farmakokinetične študije z označenim klopidogrelom so pokazale, da se glavna spojina in njeni presnovki izločajo v mleko. Posledično neposrednega (blaga toksičnost) ali posrednega (slabega okusa) učinka ni mogoče izključiti.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Jedro:
manitol (E421);
makrogol 6000;
mikrokristalna celuloza;
hidrogenirano ricinusovo olje;
nizko substituirana hidroksipropilceluloza.
Premaz:
hipromeloza (E464);
laktoza monohidrat;
triacetin (E1518);
titanov dioksid (E171);
rdeči železov oksid (E172).
Sredstvo za poliranje:
karnaubski vosek.
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
3 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
V PVC / PVDC / aluminijastih pretisnih omotih shranjujte pri temperaturi do 30 ° C.
V aluminijastih / aluminijastih pretisnih omotih to zdravilo ne zahteva posebnih pogojev shranjevanja.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Pretisni omoti iz PVC / PVDC / aluminija ali pretisni omoti iz aluminija / aluminija v kartonski škatli s 7, 14, 28, 30, 84, 90 in 100 filmsko obloženimi tabletami.
PVC / PVDC / aluminij pretisni omoti ali aluminijasti perforirani pretisni omoti z enim odmerkom v kartonski škatli, ki vsebuje 50 x 1 filmsko obložene tablete.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Neuporabljeno zdravilo in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Pariz
Francija
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU / 1/98/069 / 001a - Škatla z 28 filmsko obloženimi tabletami v pretisnem omotu iz PVC / PVDC / Al
034128013
EU / 1/98/069 / 001b - Škatla z 28 filmsko obloženimi tabletami v pretisnem omotu iz aluminija / aluminija
EU / 1/98/069 / 002a - Škatla s 50x1 filmsko obloženimi tabletami v PVC / PVDC / Al pretisnem omotu
034128025
EU / 1/98/069 / 002b - Škatla s 50x1 filmsko obloženimi tabletami v pretisnem omotu iz aluminija / aluminija
EU / 1/98/069 / 003a - Škatla s 84 filmsko obloženimi tabletami v PVC / PVDC / Al pretisnem omotu
034128037
EU / 1/98/069 / 003b - Škatla s 84 filmsko obloženimi tabletami v pretisnem omotu iz aluminija / aluminija
EU / 1/98/069 / 004a - Škatla s 100 filmsko obloženimi tabletami v PVC / PVDC / Al pretisnem omotu
EU / 1/98/069 / 004b - Škatla s 100 filmsko obloženimi tabletami v pretisnem omotu iz aluminija / aluminija
EU / 1/98/069 / 005a - Škatla s 30 filmsko obloženimi tabletami v PVC / PVDC / Al pretisnem omotu
EU / 1/98/069 / 005b - Škatla s 30 filmsko obloženimi tabletami v pretisnem omotu iz aluminija / aluminija
EU / 1/98/069 / 006a - Škatla z 90 filmsko obloženimi tabletami v PVC / PVDC / Al pretisnem omotu
EU / 1/98/069 / 006b - Škatla z 90 filmsko obloženimi tabletami v pretisnem omotu iz aluminija / aluminija
EU / 1/98/069 / 007a - Škatla s 14 filmsko obloženimi tabletami v pretisnem omotu iz PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 007b - Škatla s 14 filmsko obloženimi tabletami v pretisnem omotu iz aluminija / aluminija
EU / 1/98/069 / 011a - Škatla s 7 filmsko obloženimi tabletami v PVC / PVDC / Al pretisnem omotu
EU / 1/98/069 / 011b - Škatla s 7 filmsko obloženimi tabletami v pretisnem omotu iz aluminija / aluminija
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 15. julij 1998
Datum zadnje obnove: 15. julij 2008
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
D.CCE, oktober 2015