Zdravilne učinkovine: Leflunomid
Arava 10 mg filmsko obložene tablete
Arava vložki so na voljo za velikosti pakiranj:- Arava 10 mg filmsko obložene tablete
- Arava 20 mg filmsko obložene tablete
- Arava 100 mg filmsko obložene tablete
Zakaj se uporablja zdravilo Arava? Za kaj je to?
Zdravilo Arava spada v skupino zdravil, imenovanih protirevmatična zdravila. Vsebuje zdravilno učinkovino leflunomid.
Zdravilo Arava se uporablja za zdravljenje odraslih bolnikov z aktivnim revmatoidnim artritisom ali aktivnim psoriatičnim artritisom.
Simptomi revmatoidnega artritisa vključujejo vnetje sklepov, otekanje, težave pri gibanju in bolečino.
Simptomi aktivnega psoriatičnega artritisa vključujejo vnetje sklepov, otekanje, težave pri gibanju, bolečino in madeže rdeče, luskaste kože (kožne lezije).
Kontraindikacije Ko se zdravila Arava ne sme uporabljati
Ne jemljite zdravila Arava:
- če ste kdaj imeli alergijsko reakcijo na leflunomid (zlasti hudo kožno reakcijo, ki jo pogosto spremlja zvišana telesna temperatura, bolečine v sklepih, rdeči madeži kože ali mehurji, kot je Stevens-Johnsonov sindrom) ali na katero koli sestavino tega zdravila
- če imate težave z jetri,
- če imate hude ali zmerne težave z ledvicami,
- če imate zelo nizko število beljakovin v krvi (hipoproteinemijo),
- če imate kakršne koli težave, ki vplivajo na vaš imunski sistem (na primer AIDS),
- če imate težave s kostnim mozgom ali če je število rdečih ali belih krvnih celic nizko ali če je število trombocitov v krvi nizko,
- če imate hudo okužbo,
- če ste noseči, želite zanositi ali dojite.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Arava
Preden vzamete zdravilo Arava, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro
- če ste kdaj imeli intersticijsko pljučno bolezen.
- če ste kdaj imeli tuberkulozo ali če ste bili v tesnem stiku z nekom, ki ima ali je imel tuberkulozo. Vaš zdravnik lahko opravi teste, da ugotovi, ali imate tuberkulozo.
- če ste moški in nameravate oče otroka. Ker ni mogoče izključiti, da zdravilo Arava p prehaja v seme, je treba med zdravljenjem z zdravilom Arava uporabiti zanesljivo metodo kontracepcije. ,
Moški, ki želijo roditi otroka, se morajo obrniti na svojega zdravnika, ki jim lahko svetuje, naj prenehajo jemati zdravilo Arava in jemljejo določena zdravila za hitro in zadostno odstranitev zdravila Arava iz telesa. odstraniti iz telesa in bo sčasoma moral počakati še vsaj 3 mesece, preden se bo rodil.
Arava lahko redko povzroči težave s krvjo, jetri, pljuči ali živci v rokah ali nogah. Arava lahko povzroči tudi nekatere resne alergijske reakcije (vključno z reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi [DRESS]) ali poveča pojavnost resnih okužb. Za več informacij preberite poglavje 4 (Možni neželeni učinki).
Sindrom DRESS se začne s simptomi, podobnimi gripi, in izpuščajem na obrazu, nato z obsežnim izpuščajem z zvišano telesno temperaturo, zvišano koncentracijo jetrnih encimov in vrsto belih krvnih celic (eozinofilijo) pri preiskavah krvi in povečanimi bezgavkami.
Preden začnete jemati zdravilo Arava in med zdravljenjem, vam bo zdravnik predpisal krvne preiskave za redno spremljanje vaših krvnih celic in jeter. Zdravnik bo tudi redno preverjal vaš krvni tlak, saj lahko zdravilo Arava povzroči zvišanje krvnega tlaka.
Otroci in mladostniki
Arava ni priporočljiva za uporabo pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Arava
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo. To vključuje zdravila, kupljena brez recepta.
Ti podatki so še posebej pomembni, če jemljete:
- druga zdravila za zdravljenje revmatoidnega artritisa, kot so antimalariki (npr. klorokin in hidroksiklorokin), zlate soli, ki se dajejo intramuskularno ali peroralno, dpenicilamin, azatioprin in druga imunosupresivna zdravila (npr. metotreksat), ker te kombinacije niso priporočljive,
- varfarin in druga peroralna zdravila za redčenje krvi, saj je potrebno spremljanje, da se zmanjša tveganje za neželene učinke tega zdravila
- teriflunomid za multiplo sklerozo
- repaglinid, pioglitazon, nateglinid ali rosiglitazon za sladkorno bolezen
- daunorubicin, doksorubicin, paklitaksel ali topotekan za raka
- duloksetin za depresijo, urinsko inkontinenco ali ledvično bolezen pri diabetikih
- alosetron za zdravljenje hude driske
- teofilin za astmo
- tizanidin za sprostitev mišic
- peroralni kontraceptivi (ki vsebujejo etinil estradiol in levonorgestrel)
- cefaklor, benzilpenicilin (penicilin G), ciprofloksacin za okužbe
- indometacin, ketoprofen za bolečino ali vnetje
- furosemid za bolezni srca (diuretik, tablete za uriniranje)
- zidovudin za okužbo s HIV
- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin za hiperholesterolemijo (visok holesterol)
- sulfasalazin za vnetne črevesne bolezni ali revmatoidni artritis
- zdravilo, imenovano holestiramin (ki se uporablja za zniževanje holesterola) ali aktivno oglje, saj lahko ta zdravila zmanjšajo količino zdravila Arava, ki ga telo absorbira,
Če že jemljete nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in / ali kortikosteroide, jih lahko nadaljujete po začetku zdravljenja z zdravilom Arava.
Cepljenja
Če se morate cepiti, se za nasvet obrnite na svojega zdravnika. Nekaterih cepljenj ne smete jemati med jemanjem zdravila Arava in še nekaj časa po prekinitvi zdravljenja.
Arava s hrano, pijačo in alkoholom
Zdravilo Arava lahko jemljete s hrano ali brez nje.
Priporočljivo je, da med jemanjem zdravila Arava ne pijete alkohola. Pitje alkohola med jemanjem zdravila Arava lahko poveča verjetnost poškodbe jeter.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Ne jemljite zdravila Arava, če ste noseči ali mislite, da ste noseči. Če ste med zdravljenjem z zdravilom Arava noseči ali zanosite, se poveča tveganje za rojstvo otroka s hudimi prirojenimi napakami. Ženske v rodni dobi ne smejo jemati zdravila Arava brez uporabe zanesljivih kontracepcijskih sredstev.
Če nameravate zanositi po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Arava, je pomembno, da o tem obvestite svojega zdravnika, saj mora biti prepričan, da so bile vse sledi zdravila Arava očiščene iz vašega telesa, preden ste poskušali zanositi. Odprava zdravila Arava. trajajo dve leti, kar lahko skrajšate na nekaj tednov z jemanjem določenih zdravil, ki pospešijo odstranitev zdravila Arava iz telesa.
V obeh primerih morate pred zanositvijo preiskave krvi potrditi, da je bilo zdravilo Arava dovolj očiščeno iz vašega telesa, nato pa morate počakati vsaj še en mesec.
Za več informacij o laboratorijskih preiskavah se obrnite na svojega zdravnika.
Če sumite, da ste med zdravljenjem z zdravilom Arava ali dve leti po prekinitvi zdravljenja noseči, morate nemudoma obvestiti svojega zdravnika, ki bo poskrbel za izvedbo testa nosečnosti. Če to potrdi, da ste noseči, vam bo zdravnik priporočil zdravljenje z nekaterimi zdravili za hitro in zadostno odstranitev zdravila Arava iz telesa ter tako zmanjša tveganje za vašega otroka.
Ne jemljite zdravila Arava med dojenjem, ker leflunomid prehaja v materino mleko.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Zaradi Arava se lahko počutite nestabilno in ta občutek lahko poslabša vašo sposobnost koncentracije in reagiranja. V tem primeru ne vozite in ne upravljajte strojev.
Arava vsebuje laktozo.
Če vam je zdravnik povedal, da imate intoleranco za nekatere sladkorje, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Arava: odmerjanje
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila ali farmacevt.
Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Začetni odmerek zdravila Arava je običajno prva 100 mg ena tableta enkrat na dan prve tri dni. Nato večina bolnikov potrebuje:
- za revmatoidni artritis: dnevni odmerek 10 ali 20 mg zdravila Arava, odvisno od resnosti bolezni.
- za psoriatični artritis: dnevni odmerek 20 mg zdravila Arava.
Tableto vzemite celo in z veliko vode.
Preden začnete čutiti izboljšanje svojega stanja, lahko traja približno 4 tedne ali več. Nekateri bolniki lahko doživijo nadaljnje izboljšanje tudi po 4-6 mesecih zdravljenja.
Na splošno se Arava jemlje dlje časa.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Arava
Če ste uporabili več zdravila Arava, kot bi smeli
Če ste vzeli večji odmerek zdravila Arava, kot bi smeli, se posvetujte z zdravnikom ali poskusite dobiti kakšen drug zdravniški nasvet. Če je mogoče, vzemite tablete ali pakiranje s seboj, da ga pokažete zdravniku.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Arava
Če ste pozabili vzeti odmerek, ga vzemite takoj, ko se spomnite, razen če je že skoraj čas za naslednji odmerek. Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnji odmerek.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.
Neželeni učinki Kakšni so stranski učinki zdravila Arava
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Nehajte jemati zdravilo Arava in se nemudoma obrnite na svojega zdravnika:
- če ste se počutili omotične, omotične ali omotične ali ste imeli težave z dihanjem, saj lahko ti znaki kažejo na hudo alergijsko reakcijo,
- če ste doživeli rdečico na koži ali v ustih, saj ti znaki lahko kažejo na hude alergijske reakcije, včasih celo usodne (npr. Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem, reakcija na zdravila z eozinofilijo in sistemski simptomi [DRESS]), glejte odstavek 2.
Takoj se obrnite na svojega zdravnika, če opazite:
- bledica, utrujenost ali podplutbe, ker lahko kažejo na krvne motnje, ki so posledica neravnovesja med različnimi vrstami celic, ki sestavljajo kri,
- utrujenost, bolečine v trebuhu ali zlatenica (porumenelost oči ali kože), saj lahko te manifestacije kažejo na resna stanja, kot je odpoved jeter, ki je lahko usodna,
- kakršne koli simptome okužbe, kot so zvišana telesna temperatura, vneto grlo ali kašelj, saj lahko to zdravilo poveča pojavnost resnih okužb, ki so lahko smrtno nevarne,
- kašelj ali težave z dihanjem, ker lahko kažejo na vnetje pljuč (intersticijska pljučna bolezen),
- nenavadno mravljinčenje, šibkost ali bolečine v rokah ali nogah, saj lahko kažejo na težave z živci (periferna nevropatija).
Pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov)
- rahlo zmanjšanje števila belih krvnih celic (levkopenija),
- zmerne alergijske reakcije,
- izguba apetita, zmanjšanje telesne mase (običajno ni pomembno),
- utrujenost (astenija),
- glavobol, omotica,
- nenormalni občutki na koži, kot so mravljinčenje (parestezija),
- zmerno zvišanje krvnega tlaka,
- driska,
- slabost, bruhanje,
- vnetje ust ali razjede v ustih,
- bolečine v trebuhu,
- povečanje vrednosti pri nekaterih testih delovanja jeter,
- povečano izpadanje las,
- ekcem, suha koža, pordelost, srbenje, tendonitis (bolečina, ki jo povzroča vnetje ovojnice, ki pokriva kite običajno v stopalih ali rokah),
- zvišanje nekaterih krvnih encimov (kreatin fosfokinaza),
- težave z živci v rokah ali nogah (periferna nevropatija).
Občasni neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov)
- zmanjšanje števila rdečih krvnih celic (anemija) in zmanjšanje števila trombocitov (trombocitopenija),
- znižanje ravni kalija v krvi,
- anksioznost,
- motnje okusa,
- koprivnica (srbeča pordelost),
- pretrganje tetive,
- zvišanje ravni maščob v krvi (holesterola in trigliceridov),
- znižanje ravni fosfatov v krvi.
Redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov)
- povečanje števila krvnih celic, imenovanih eozinofili (eozinofilija); rahlo zmanjšanje števila belih krvnih celic (levkopenija); zmanjšanje števila vseh krvnih celic (pancitopenija),
- zvišan krvni tlak,
- vnetje pljuč (intersticijska pljučna bolezen)
- zvišanje nekaterih vrednosti delovanja jeter, kar lahko privede do resnih kliničnih stanj, kot sta hepatitis in zlatenica,
- hude okužbe, imenovane sepsa, ki so lahko usodne,
- povečanje nekaterih encimov v krvi (laktat dehidrogenaza).
Zelo redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10.000 ljudi)
- izrazito zmanjšanje nekaterih belih krvnih celic (agranulocitoza),
- hude in potencialno hude alergijske reakcije,
- vnetje majhnih žil (vaskulitis, vključno z nekrotizirajočim kožnim vaskulitisom),
- vnetje trebušne slinavke (pankreatitis),
- hude poškodbe jeter, na primer odpoved jeter ali nekroza, ki je lahko usodna,
- hude, včasih smrtne reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem).
Drugi neželeni učinki, kot so odpoved ledvic, znižana raven sečne kisline v krvi, moška neplodnost (ki je po prekinitvi zdravljenja s tem zdravilom reverzibilna), kožni lupus (za katerega je značilen izpuščaj / eritem na svetlobi izpostavljenih predelih kože), luskavica (pojav ali poslabšanje ) in DRESS se lahko pojavita z neznano pogostostjo.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja, navedenega v Dodatku V.
S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in hramba
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na zunanji ovojnini. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan v mesecu.
Pretisni omoti: Shranjujte v originalni ovojnini.
Steklenica: posodo hranite tesno zaprto
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Kaj vsebuje zdravilo Arava
- Zdravilna učinkovina je leflunomid. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg leflunomida.
- Pomožne snovi so: koruzni škrob, povidon (E1201), krospovidon (E1202), brezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat (E470b) in laktoza monohidrat v jedru tablete, pa tudi smukec (E553b), hipromeloza (E464), titanov dioksid (E171) in makrogol 8000 v premazu.
Opis izgleda Arava in vsebina pakiranja
Arava 10 mg filmsko obložene tablete so bele do skoraj bele in okrogle. Odtis na eni strani: ZBN.
Tablete so pakirane v pretisnih omotih ali steklenicah.
Na voljo sta pakiranja po 30 in 100 tablet.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
ARAVA 10 MG TABLETE, OBLIŽENE S FILMOM
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena tableta vsebuje 10 mg leflunomida.
Pomožne snovi z znanimi učinki:
Ena tableta vsebuje 78 mg laktoze monohidrata.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložena tableta.
Okrogla, bela do sivo bela filmsko obložena tableta z vtisnjenim ZBN na eni strani.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Leflunomid je indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov z:
• aktivni revmatoidni artritis kot protirevmatično zdravilo, ki lahko spremeni potek bolezni (DMARD - antirevmatično zdravilo, ki spreminja bolezni),
• aktivni psoriatični artritis.
Nedavno ali sočasno zdravljenje s hepatotoksičnimi ali hematotoksičnimi DMARD (npr. Metotreksatom) lahko poveča tveganje za resne neželene učinke; zato je treba pred začetkom zdravljenja z leflunomidom natančno oceniti tveganje / korist.
Poleg tega lahko prehod z leflunomida na druge DMARD brez upoštevanja postopka izpiranja (glejte poglavje 4.4) tudi po tem prehodu poveča tveganje za resne neželene učinke.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Zdravljenje morajo začeti in nadzorovati strokovnjaki z izkušnjami pri zdravljenju revmatoidnega artritisa in psoriatičnega artritisa.
Hkrati in z enako pogostostjo je treba preveriti alanin aminotransferazo (ALT) ali serumsko glutaminsko piruvično transaminazo (SGPT) in celoten krvni test, vključno z različno formulo levkocitov in številom trombocitov:
• pred začetkom zdravljenja z leflunomidom,
• vsaka 2 tedna v prvih 6 mesecih zdravljenja, npr
• nato vsakih 8 tednov (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
• Revmatoidni artritis: zdravljenje z leflunomidom se običajno začne s polnilnim odmerkom 100 mg enkrat na dan 3 dni. Izogibanje polnilnemu odmerku lahko zmanjša tveganje za neželene učinke (glejte poglavje 5.1).
Priporočeni vzdrževalni odmerek je 10 do 20 mg leflunomida enkrat na dan, odvisno od resnosti (aktivnosti) bolezni.
• Psoriatični artitis: zdravljenje z leflunomidom se začne s polnilnim odmerkom 100 mg enkrat na dan 3 dni.
Priporočeni vzdrževalni odmerek je 20 mg leflunomida enkrat na dan (glejte poglavje 5.1).
Običajno se terapevtski učinek pojavi po 4-6 tednih zdravljenja in se lahko še poveča v 4-6 mesecih.
Pri bolnikih z blago okvaro ledvic ni pričakovati prilagoditve odmerka.
Prilagoditev odmerka pri bolnikih, starejših od 65 let, ni potrebna.
Pediatrična populacija
Arava ni priporočljiva pri bolnikih, mlajših od 18 let, saj učinkovitost in varnost pri juvenilnem revmatoidnem artritisu (ARJ) nista bili ugotovljeni (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Način dajanja
Tablete Arava je treba vzeti cele z zadostno količino tekočine. Vnos hrane ne vpliva na obseg absorpcije leflunomida.
04.3 Kontraindikacije
• Preobčutljivost za zdravilno učinkovino (zlasti Stevens-Johnsonov sindrom v anamnezi, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
• Bolniki z jetrno insuficienco.
• Bolniki s hudo imunsko pomanjkljivostjo (npr. AIDS).
• Bolniki z znatno oslabljeno funkcijo kostnega mozga ali s hudo anemijo, levkopenijo, nevtropenijo ali trombocitopenijo druge etiologije, razen revmatoidnega artritisa ali psoriatičnega artritisa.
• Bolniki s hudimi okužbami (glejte poglavje 4.4).
• Bolniki z zmerno do hudo ledvično insuficienco, ker v tej skupini bolnikov ni dovolj kliničnih izkušenj.
• P.bolniki s hudo hipoproteinemijo, na primer z nefrotskim sindromom.
• Nosečnice ali ženske v rodni dobi, ki med zdravljenjem z leflunomidom ne uporabljajo zanesljivih metod kontracepcije. Po prekinitvi zdravljenja z leflunomidom je nosečnost kontraindicirana, dokler plazemske koncentracije aktivnega presnovka ne presežejo 0,02 mg / l (glejte poglavje 4.6). Pred začetkom zdravljenja z leflunomidom je priporočljivo izključiti nosečnost.
• doječe ženske (glejte poglavje 4.6).
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Sočasna uporaba DMARD, hepatotoksičnih ali hematotoksičnih (npr. Metotreksata) ni priporočljiva.
Aktivni presnovek leflunomida, A771726, ima dolgo razpolovno dobo, običajno med 1 in 4 tedne. Lahko se pojavijo resni neželeni učinki (npr. Hepatotoksičnost, hematotoksičnost ali alergijske reakcije, glejte spodaj), tudi če je bilo zdravljenje z leflunomidom ustavljeno. Zato je treba pri pojavu toksičnih reakcij ali če je zaradi katerega koli drugega razloga hitro odstraniti A771726 iz telesa, upoštevati postopek izpiranja. Ta postopek se lahko ponovi, če je to klinično potrebno.
Za postopke izpiranja in druge priporočene ukrepe v primeru načrtovane ali nepričakovane nosečnosti glejte poglavje 4.6.
Jetrne reakcije
Pri zdravljenju z leflunomidom so poročali o redkih primerih hude poškodbe jeter, vključno s smrtnimi žrtvami. Mnogi od teh primerov so se pojavili v prvih 6 mesecih zdravljenja. Pogosto so bila prisotna sočasna zdravljenja z drugimi hepatotoksičnimi zdravili. Bistveno je, da se natančno upoštevajo kontrolna priporočila.
Pred začetkom zdravljenja z leflunomidom je treba preveriti ravni ALT (SGPT) in enako pogosto kot celoten krvni test (vsaka 2 tedna) v prvih 6 mesecih zdravljenja in nato vsakih 8 tednov.
Pri zvišanju ALT (SGPT) za 2 do 3 -kratno zgornjo mejo normale je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka zdravila Arava z 20 na 10 mg in opraviti tedensko spremljanje. Če višina ALT (SGPT) več kot 2 -krat presega zgornjo mejo normalne vrednosti ali če je višina več kot 3 -krat, je treba leflunomid prekiniti in začeti postopek izpiranja. Po prekinitvi zdravljenja z leflunomidom je priporočljivo spremljati jetrne encime, dokler se ravni jetrnih encimov ne normalizirajo.
Zaradi možnosti poudarjanja hepatotoksičnih učinkov je priporočljivo, da se med zdravljenjem z leflunomidom vzdržite uživanja alkoholnih pijač.
Ker je aktivni presnovek leflunomida, A771726, močno vezan na beljakovine v plazmi in se izloča z jetrno presnovo in izločanjem žolča, se lahko pri bolnikih s hipoproteinemijo koncentracija A771726 v plazmi poveča. Zdravilo Arava je kontraindicirano pri bolnikih s hudo hipoproteinemijo ali jetrno insuficienco (glejte poglavje 4.3).
Hematološke reakcije
V povezavi z vrednostmi ALT je treba pred začetkom zdravljenja opraviti celoten krvni test, vključno z formulo levkocitov in trombociti, pa tudi vsaka 2 tedna prvih 6 mesecev zdravljenja in nato vsakih 8 tednov.
Pri bolnikih z že obstoječo anemijo, levkopenijo in / ali trombocitopenijo, pa tudi pri bolnikih z okvarjenim delovanjem kostnega mozga ali pri katerih obstaja nevarnost zatiranja delovanja kostnega mozga, se poveča tveganje za hematološke spremembe. spodaj) za zmanjšanje plazemske ravni A771726.
V primeru hudih krvnih reakcij, vključno s pancitopenijo, je treba zdravilo Arava in katero koli drugo sočasno mielosupresivno zdravljenje prekiniti in začeti postopek izpiranja zdravila Arava.
Povezava z drugimi zdravili
Uporaba leflunomida z antimalariki, ki se uporabljajo pri revmatičnih boleznih (npr. Klorokin in hidroksiklorokin), intramuskularno ali peroralno dano zlato, D-penicilamin, azatioprin in drugi imunosupresivi, vključno z zaviralci TNF-alfa, še ni bila primerno raziskana (razen pri metotreksat, glejte poglavje 4.5) .Tveganje, povezano s kombinirano terapijo, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju, ni znano. Ker lahko takšno zdravljenje povzroči aditivno ali celo sinergistično toksičnost (npr. ni priporočljivo.
Pri uporabi leflunomida z drugimi zdravili, kot so nesteroidna protivnetna zdravila, ki se presnavljajo s CYP2C9, kot so fenitoin, varfarin, fenprokumon in tolbutamid, je potrebna previdnost.
Prehod na drugo terapijo
Ker leflunomid ostane v telesu dlje časa, lahko prehod na drug DMARD (npr. Metotreksat) brez izvajanja postopka izpiranja (glej spodaj) poveča možnost zasvojenosti tudi za daljše časovno obdobje po zamenjavi (t.j. kinetika interakcij, strupenost za organe).
Podobno lahko nedavno zdravljenje s hepatotoksičnimi ali hematotoksičnimi zdravili (npr. Metotreksatom) povzroči povečanje neželenih učinkov; zato je treba glede teh vidikov koristi / tveganja skrbno pretehtati uvedbo zdravljenja z leflunomidom in priporočiti zelo natančno spremljanje v začetni fazi po prehodu na drugo zdravljenje.
Kožne reakcije
V primeru ulceroznega stomatitisa je treba uporabo leflunomida prekiniti.
Pri bolnikih, ki so jemali leflunomid, so poročali o zelo redkih primerih Stevens-Johnsonovega sindroma ali toksične epidermalne nekrolize. Takoj, ko opazimo kožne in / ali sluznične reakcije, ki vzbujajo sum na tako hude reakcije, je treba zdravilo Arava in druga zdravljenja, ki so potencialno povezana s takšnimi reakcijami, prekiniti in takoj začeti postopek izpiranja leflunomida. V takih primerih je nujna ponovna izpostavljenost leflunomidu je v takih primerih kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).
Po uporabi leflunomida so poročali o pustularni luskavici in poslabšanju luskavice. Glede na bolnikovo bolezen in anamnezo se lahko razmisli o prekinitvi zdravljenja.
Okužbe
Znano je, da imunosupresivna zdravila, kot je leflunomid, nagibajo bolnike k nevarnosti okužb, vključno z oportunističnimi okužbami.V naravi se lahko pojavijo resnejše okužbe, zato lahko zahtevajo zgodnje in agresivno zdravljenje. V primeru hude in nenadzorovane okužbe bo morda treba prekiniti zdravljenje z leflunomidom in izvesti postopek pospešenega izločanja, kot je opisano spodaj.
Pri bolnikih, ki so jemali leflunomid sočasno z drugimi imunosupresivi, so poročali o redkih primerih progresivne multiformne levkoencefalopatije (PML).
Upoštevati je treba tveganje za tuberkulozo. Pri tistih bolnikih z drugimi dejavniki tveganja za tuberkulozo je treba opraviti tuberkulinski test.
Dihalne reakcije
Med zdravljenjem z leflunomidom so poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni (glejte poglavje 4.8). Tveganje za to se poveča pri bolnikih z intersticijsko pljučno boleznijo v anamnezi. Intersticijska pljučna bolezen je življenjsko nevarna bolezen, ki se lahko med zdravljenjem pojavi akutno. Pljučni simptomi, kot sta kašelj in dispneja, so lahko razlog za prekinitev zdravljenja in za nadaljnje preiskave.
Periferna nevropatija
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Arava, so poročali o primerih periferne nevropatije. Večina bolnikov se je po "prekinitvi zdravljenja z zdravilom Arava" izboljšala. Vendar pa je "prišlo do" velike variabilnosti v kliničnem poteku, tj. Pri nekaterih bolnikih je nevropatija izginila, nekateri pa so imeli vztrajne simptome. Starost nad 60 let, sočasna nevrotoksična zdravila in sladkorna bolezen lahko povečajo tveganje periferne nevropatije.Če se pri bolniku, ki prejema zdravilo Arava, razvije periferna nevropatija, razmislite o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Arava in izvedbi postopka izločanja zdravila (glejte poglavje 4.4).
Krvni pritisk
Pred začetkom zdravljenja z leflunomidom in nato občasno je treba preveriti krvni tlak.
Razmnoževanje (priporočila za moške)
Moške bolnike je treba opozoriti na možno toksičnost ploda, ki jo povzroča moški. Med zdravljenjem z leflunomidom je treba zagotoviti tudi zanesljivo kontracepcijo.
Ni posebnih podatkov o tveganju za toksičnost ploda pri moških. Vendar pa niso bili izvedeni poskusi na živalih za oceno tega posebnega tveganja. Da bi zmanjšali možnost tveganja, mora bolnik, ki namerava ustvariti, prenehati jemati leflunomid in hkrati jemati 8 g holestiramina 3 -krat na dan 11 dni ali 50 g aktivnega oglja v prahu 4 -krat na dan 11 dni. .
Nato se v obeh primerih prvič izmeri plazemska koncentracija A771726. Zato je treba plazemsko koncentracijo A771726 ponovno določiti po vsaj 14 -dnevnem intervalu. Če sta obe plazemski koncentraciji pod 0,02 mg / l in po dodatni čakalni dobi vsaj 3 mesece, je tveganje za toksičnost ploda zelo majhno.
Postopek izpiranja
3 -krat na dan je treba dajati 8 g holestiramina. Druga možnost je, da dajemo 50 g aktivnega oglja v prahu 4 -krat na dan. Popolno izpiranje običajno traja 11 dni. Trajanje se lahko razlikuje glede na klinične ali laboratorijske spremenljivke.
Laktoza
Arava vsebuje laktozo. Bolniki z redkimi dednimi težavami, kot so intoleranca za galaktozo, pomanjkanje Lapp laktaze ali malabsorpcija glukoze-galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Študije interakcij so bile izvedene samo pri odraslih.
V primeru nedavne ali sočasne uporabe hepatotoksičnih ali hematotoksičnih zdravil ali če zdravljenju z leflunomidom sledi zdravljenje s temi zdravili brez obdobja izpiranja (glejte tudi potek delovanja v povezavi z drugimi zdravili, glejte poglavje 4.4), se lahko poveča pogostnost neželenih učinkov, zato je po prehodu na drugo zdravljenje priporočljivo natančnejše spremljanje jetrnih encimov in hematoloških parametrov.
V študiji pri majhnem številu bolnikov (n = 30), v kateri so dajali leflunomid (10-20 mg / dan) skupaj z metotreksatom (10-25 mg / teden), so se koncentracije jetrnih encimov povečale 2 do 3 -krat pri 5 od 30 bolnikov. V vseh primerih so se ta povečanja obrnila z nadaljevanjem jemanja obeh zdravil (2 primera) ali prekinitvijo dajanja leflunomida (3 primeri.) Opazili so povečanje za več kot 3 -krat pri 5 bolnikih: ta povečanja so se zmanjšala z nadaljevanjem jemanja obeh zdravil (2 primera) ali prekinitvijo dajanja leflunomida (3 primeri).
Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom niso opazili farmakokinetične interakcije med leflunomidom (10-20 mg / dan) in metotreksatom (10-25 mg / teden).
Priporočljivo je, da se bolniki, ki prejemajo leflunomid, ne zdravijo s holestiraminom ali aktivnim ogljem v prahu, ker se to hitro in pomembno zmanjša v plazemski koncentraciji A771726 (aktivni presnovek leflunomida; glejte tudi poglavje 5). Menijo, da je mehanizem, odgovoren za to vedenje, najti v prekinitvi enterohepatične recirkulacije in / ali v prebavilih na dializi A771726.
Prejšnja uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) in / ali kortikosteroidov se lahko nadaljuje tudi po začetku zdravljenja z leflunomidom.
Encimi, vključeni v proces presnove leflunomida in njegovih presnovkov, še niso natančno znani. Študija in vivo o možni interakciji s cimetidinom (snov, ki nespecifično zavira citokrom P450) ni pokazala pomembnejše interakcije.Po sočasni uporabi enkratnega odmerka leflunomida pri osebah, ki so prejemale večkratne odmerke rifampicina (nespecifičnega induktorja citokroma P450), se najvišja vrednost poveča opazili so približno 40% koncentracije A771726, pri čemer se površina pod krivuljo (AUC) ni bistveno spremenila. Mehanizem, ki določa ta učinek, še ni znan.
Izobraževanje in vitro kažejo, da A771726 zavira aktivnost citokroma P4502C9 (CYP2C9). V kliničnih preskušanjih pri sočasni uporabi z leflunomidom in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, ki se presnavljajo s CYP2C9, niso ugotovili nobenih pomislekov glede varnosti. Pri sočasni uporabi leflunomida z drugimi zdravili, ki niso NSAID, se presnavlja. s CYP2C9, kot so fenitoin, varfarin, fenprokumon in tolbutamid.
V študiji, opravljeni na zdravih prostovoljcih, ki je vključevala sočasno dajanje leflunomida in trifaznega kontraceptiva za peroralno uporabo, ki je vseboval 30 mcg etinilestradiola, ni bilo opaziti nobenega zmanjšanja kontracepcijske aktivnosti omenjenega zdravila; farmakokinetični parametri A771726 so bili znotraj pričakovanih vrednosti.
Cepljenja
Klinični podatki o učinkovitosti in varnosti cepljenj med zdravljenjem z leflunomidom niso na voljo, vendar cepljenje z živimi oslabljenimi cepivi ni priporočljivo. upoštevati podaljšan razpolovni čas leflunomida.
04.6 Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Aktivni presnovek leflunomida, A771726, naj bi med nosečnostjo povzročil resne okvare pri rojstvu.
Zdravilo Arava je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in do 2 leti po njem (glejte "Čakalna doba" spodaj) ali do 11 dni po zdravljenju (glejte skrajšano "obdobje izpiranja" spodaj).
Bolnica mora biti obveščena, da mora ob prisotnosti kakršne koli zamude pri menstruaciji ali zaradi katerega koli drugega razloga, ki nakazuje nosečnost, nemudoma obvestiti zdravnika, ki bo predpisal test nosečnosti. Če je to pozitivno, se morata zdravnik in pacient pogovoriti o tveganjih, ki so lahko povezana s to situacijo. Možno je, da lahko hitro zmanjšanje koncentracije aktivnega presnovka v krvi (z izvedbo spodaj opisanega postopka izločanja zdravila), izvedeno ob prvi zamudi menstrualnega toka, zmanjša tveganje za plod zaradi leflunomida.
V majhni prospektivni študiji pri ženskah (n = 64), ki so med zdravljenjem z leflunomidom nenamerno zanosile, ki so jih jemali največ tri tedne po spočetju in so bile podvržene postopku izločanja zdravila, niso opazili pomembnih razlik (p = 0,13) v skupna stopnja večjih strukturnih napak (5,4%) v primerjavi z obema primerjalnima skupinama (4,2% v skupini z boleznijo [n = 108] in 4,2% pri zdravih prostovoljcih [n = 78]).
Pri ženskah, ki se zdravijo z leflunomidom in želijo zanositi, se priporoča eden od naslednjih postopkov za zagotovitev, da plod ni izpostavljen strupenim koncentracijam A771726 (referenčna koncentracija pod 0,02 mg / l).
Čakalna doba
Ravni A771726 v plazmi lahko dlje časa ostanejo nad 0,02 mg / l. Koncentracija se lahko zniža pod 0,02 mg / l približno 2 leti po prekinitvi zdravljenja z leflunomidom.
Po 2-letni čakalni dobi se prvič izmeri plazemska koncentracija A771726. Zato je treba plazemsko koncentracijo A771726 še vedno določiti po vsaj 14 -dnevnem intervalu. Če sta obe plazemski koncentraciji pod 0,02 mg / l, ni mogoče predvideti teratogenega tveganja.
Za dodatne informacije o vzorcih za analizo se obrnite na imetnika dovoljenja za promet z zdravilom ali njegovega lokalnega zastopnika (glejte poglavje 7).
Postopek izpiranja
Po prekinitvi zdravljenja z leflunomidom:
• 8 g holestiramina je treba dajati 3 -krat na dan 11 dni,
• Druga možnost je, da dajemo 50 g aktivnega oglja v prahu 4 -krat na dan 11 dni.
Vendar pa je po obeh postopkih izpiranja potrebno preverjanje z dvema preskusoma, ločenima z razmikom najmanj 14 dni in čakalno dobo enega meseca in pol med prvim doseganjem plazemske koncentracije pod 0. 02 mg / l in oploditev .
Ženske v rodni dobi je treba opozoriti, da je po prekinitvi zdravljenja pred odločitvijo o zanositvi potrebna 2 -letna čakalna doba. Če čakalna doba približno 2 leti z uporabo zanesljivih oblik kontracepcije ni možna. se lahko priporoči postopek izpiranja.
Tako holestiramin kot aktivno oglje v prahu lahko vplivata na absorpcijo estrogenov in progestogenov tako, da med postopkom izpiranja s holestiraminom ali aktivnim ogljem v prahu ni mogoče zagotoviti zanesljive kontracepcije s peroralnimi kontraceptivi. Uporaba alternativnih metod kontracepcije.
Čas hranjenja
Študije na živalih kažejo, da leflunomid ali njegovi presnovki prehajajo v materino mleko, zato doječe ženske ne smejo jemati leflunomida.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
V primeru neželenih učinkov, kot je omotica, se lahko poslabša bolnikova sposobnost koncentracije in takojšnjega odziva. V teh primerih se morajo bolniki vzdržati vožnje avtomobila in upravljanja strojev.
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročani neželeni učinki pri uporabi leflunomida so: zmerno zvišanje krvnega tlaka, levkopenija, parestezija, glavobol, omotica, driska, slabost, bruhanje, spremembe ustne sluznice (npr. Aftozni stomatitis, razjede v ustih), bolečine v trebuhu, povečano izpadanje las, ekcem , izpuščaj (vključno z makulopapularnim izpuščajem), pruritus, suha koža, tenosinovitis, povišan CPK, anoreksija, izguba telesne mase (običajno ni pomembna), astenija, blage alergijske reakcije in zvišani jetrni encimi (transaminaze (zlasti ALT), redkeje gama-GT, alkalna fosfataza, bilirubin).
Razvrstitev pričakovanih vrednosti pogostosti:
zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥1 / 100,
V vsakem frekvenčnem razredu se o neželenih učinkih poroča po padajočem vrstnem redu resnosti.
Okužbe in okužbe
Redki: resne okužbe, vključno s sepso, ki so lahko usodne.
Tako kot druga potencialna imunosupresivna zdravila lahko leflunomid poveča dovzetnost za okužbe, vključno z oportunističnimi okužbami (glejte tudi poglavje 4.4). Zato se lahko poveča skupna incidenca okužb (zlasti rinitisa, bronhitisa in pljučnice).
Benigne, maligne in nedoločene neoplazme (vključno s cistami in polipi)
Uporaba nekaterih imunosupresivnih sredstev povečuje tveganje za nastanek malignih obolenj, zlasti limfoproliferativnega tipa.
Motnje krvnega in limfnega sistema
Pogosti: levkopenija (levkociti> 2 G / l)
Občasni: anemija, blaga trombocitopenija (trombociti
Redki: pancitopenija (verjetno zaradi antiproliferativnega mehanizma), levkopenija (levkociti eozinofilija
Zelo redki: agranulocitoza
Nedavna, sočasna ali zaporedna uporaba potencialno mielotoksičnih zdravil je lahko povezana z večjim tveganjem za hematološke učinke
Motnje imunskega sistema
Pogosti: blage alergijske reakcije
Zelo redki: hude anafilaktične / anafilaktoidne reakcije, vaskulitis, vključno z nekrotizirajočim kožnim vaskulitisom
Presnovne in prehranske motnje
Pogosti: zvišanje vrednosti CPK
Občasni: hipokaliemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija
Redki: zvišanje vrednosti LDH
Neznana: hipuricemija
Psihiatrične motnje
Občasni: tesnoba
Motnje živčnega sistema
Pogosti: parestezija, glavobol, omotica, periferna nevropatija
Srčne patologije
Pogosti: zmerno zvišanje krvnega tlaka
Redki: močno zvišanje krvnega tlaka
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Redki: intersticijska pljučna bolezen (vključno z intersticijsko pljučnico), ki je lahko usodna
Bolezni prebavil
Pogosti: driska, slabost, bruhanje, spremembe ustne sluznice (npr. Aftozni stomatitis, razjede v ustih), bolečine v trebuhu.
Občasni: motnje okusa
Zelo redki: pankreatitis
Bolezni jeter in žolčnika
Pogosti: zvišani indeksi delovanja jeter (transaminaze [zlasti ALT], redkeje gama-GT, alkalna fosfataza, bilirubin)
Redki: hepatitis, zlatenica / holestaza
Zelo redki: hude okvare jeter, na primer odpoved jeter in akutna jetrna nekroza, ki so lahko usodne
Bolezni kože in podkožja
Pogosti: povečano izpadanje las, ekcem, izpuščaj (vključno z makulopapularnim izpuščajem), pruritus, suha koža
Občasni: urtikarija
Zelo redki: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem
Neznana: kožni lupus eritematozus, pustularna luskavica ali poslabšanje luskavice
Bolezni mišično -skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Pogosti: tenosinovitis
Občasni: razpoka tetive
Ledvične in urinske motnje
Neznana: odpoved ledvic
Bolezni reproduktivnega sistema in dojk
Neznana: obrobno (reverzibilno) zmanjšanje koncentracije semenčic, skupno število semenčic in hitra progresivna gibljivost
Splošne motnje in stanja na mestu aplikacije
Pogosti: anoreksija, izguba telesne mase (običajno ni pomembna), astenija
04.9 Preveliko odmerjanje
Simptomi
Poročali so o kroničnem prevelikem odmerjanju pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Arava v dnevnih odmerkih do petkratnih priporočenih dnevnih odmerkih, poročali pa so tudi o akutnem prevelikem odmerjanju pri odraslih in otrocih. V večini primerov prevelikega odmerjanja niso poročali o neželenih dogodkih. Neželeni učinki, ki so skladni z varnostnim profilom leflunomida, so bili: bolečine v trebuhu, slabost, driska, povišani jetrni encimi, anemija, levkopenija, pruritus in izpuščaj.
Zdravljenje
V primeru prevelikega odmerjanja ali toksičnosti je za pospešitev izločanja zdravila priporočljiva uporaba holestiramina ali aktivnega oglja. Peroralna uporaba holestiramina trem zdravim prostovoljcem v odmerku 8 g trikrat na dan 24 ur je znižala koncentracijo A771726 v plazmi za približno 40% v 24 urah in s 49% na 65% v 48 urah.
Pokazalo se je, da aktivno oglje (prašek v suspenziji), dano peroralno ali preko nazogastrične sonde (50 g vsakih 6 ur, 24 ur), zmanjša plazemsko koncentracijo A771726, aktivnega presnovka leflunomida, za 37% v 24 urah in 48% v 48 urah.
Če je klinično potrebno, se lahko ti postopki izpiranja ponovijo.
Študije s hemodializo in CAPD (kronična ambulantna peritonealna dializa) kažejo, da A771726, primarni presnovek leflunomida, ni na dializi.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: snovi s selektivnim imunosupresivnim delovanjem.
Oznaka ATC: L04AA13.
Človeška farmakologija
Leflunomid je antirevmatik, ki spreminja bolezen in ima antiproliferativne lastnosti.
Farmakologija živali
V eksperimentalnih modelih revmatoidnega artritisa in drugih avtoimunskih bolezni ter pri presaditvah je leflunomid aktiven predvsem pri dajanju v fazi preobčutljivosti. Snov ima značilnosti imunomodulacije / imunosupresije, deluje protiproliferativno in ima protivnetne lastnosti.
Leflunomid ima najboljše zaščitne učinke pri živalskih modelih z avtoimunskimi boleznimi, če ga dajemo v zgodnji fazi napredovanja bolezni.
In vivose leflunomid hitro in skoraj popolnoma presnovi v A771726, ki je aktiven in vitro in naj bi bil odgovoren za terapevtski učinek.
Mehanizem delovanja
A771726, aktivni presnovek leflunomida, zavira encim humane dihidroorotat dehidrogenaze (DHODH) in ima antiproliferativno delovanje.
Klinična učinkovitost in varnost
Revmatoidni artritis
Učinkovitost zdravila Arava pri zdravljenju revmatoidnega artritisa je bila dokazana v 4 kontroliranih preskušanjih (ena faza II in tri faze III). V preskušanju druge faze študije YU203 je bilo 402 preiskovancev z revmatoidnim artritisom randomiziranih na placebo (n = 102), leflunomid 5 mg / dan (n = 95), 10 mg / dan (n = 101) ali 25 mg / dan ( n = 104). Zdravljenje je trajalo 6 mesecev.
Vsi bolniki, ki so prejemali leflunomid v preskušanjih faze III, so 3 dni prejemali začetni odmerek 100 mg.
Študija MN301 je randomizirala 358 preiskovancev z aktivnim revmatoidnim artritisom na zdravljenje z leflunomidom 20 mg / dan (n = 133), sulfasalazinom 2 g / dan (n = 133) ali s placebom (n = 92). Zdravljenje je trajalo 6 mesecev.
Študija MN303 je bila neobvezno 6-mesečno slepo nadaljevanje študije MN301 brez placebo skupine, da bi dobili 12-mesečne primerjalne rezultate med leflunomidom in sulfasalazinom.
V študiji MN302 je bilo 999 preiskovancev z aktivnim revmatoidnim artritisom naključno izbranih za zdravljenje z leflunomidom 20 mg / dan (n = 501) ali metotreksatom 7,5 mg / teden, povečano na 15 mg / teden (n = 498). Dodatek folata ni bil obvezen in je bil uporabljen le pri 10% bolnikov, trajanje zdravljenja pa je bilo 12 mesecev.
V študiji US301 je bilo 482 preiskovancev z aktivnim revmatoidnim artritisom naključno izbranih za zdravljenje z leflunomidom 20 mg / dan (n = 182), metotreksatom 7,5 mg / teden, povečano na 15 mg / teden (n = 182) ali s placebom (n = 118 ). Vsi bolniki so jemali folno kislino 1 mg dvakrat na dan. Zdravljenje je trajalo 12 mesecev.
Leflunomid v dnevnem odmerku najmanj 10 mg (10 do 25 mg v študiji YU203, 20 mg v študijah MN301 in US301) je bil statistično značilno boljši od placeba pri zmanjševanju znakov in simptomov revmatoidnega artritisa v vseh treh s placebom nadzorovanih preskušanjih. Stopnja odziva American College of Rheumatology (ACR) v študiji YU203 je bila 27,7% za placebo, 31,9% za 5 mg / dan, 50,5% za 10 mg / dan in 54,5% za 25 mg / dan leflunomida. V preskušanjih faze III so bile stopnje odziva ACR za leflunomid 20 mg / dan v primerjavi s placebom 54,6% v primerjavi z 28,6% (študija MN301) in 49,4% v primerjavi s 26,3% (študija US301). Po 12 mesecih aktivnega zdravljenja so bile stopnje odziva glede na ACR pri bolnikih, zdravljenih z leflunomidom, je bil 52,3% (študije MN301 / 303), 50,5% (študija MN302) in 49,4% (študija US301), v primerjavi s 53,8% (študije MN301 / 303) pri bolnikih, zdravljenih s sulfasalazinom, in 64,8% (študija MN302) in 43,9% (študija US301) pri bolnikih, zdravljenih z metotreksatom. V študiji MN302 je bil leflunomid bistveno manj učinkovit kot metotreksat. Vendar pa v študiji US301 med leflunomidom in metotreksatom niso opazili pomembne razlike v primarnih parametrih učinkovitosti. Med leflunomidom in sulfasalazinom (študija MN301) niso opazili nobene razlike. Učinek zdravljenja z leflunomidom je bil očiten po 1 mesecu, stabiliziran med 3 in 6 meseci in se je nadaljeval ves čas zdravljenja.
Naključna, dvojno slepa, vzporedna skupinska študija neinferiornosti je primerjala relativno učinkovitost dveh različnih dnevnih vzdrževalnih odmerkov leflunomida, 10 mg in 20 mg. Iz rezultatov je mogoče sklepati, da so rezultati učinkovitosti vzdrževalnega odmerka 20 mg je bilo ugodnejše, po drugi strani pa so bili varnostni rezultati ugodnejši od vzdrževalnega odmerka 10 mg.
Pediatrična populacija
Leflunomid so preučevali v multicentrični, kontrolirani in aktivni, randomizirani, dvojno slepi študiji, ki je vključevala 94 bolnikov (47 na roko) s poliartikularnim tečajem juvenilnega revmatoidnega artritisa. Bolniki, stari od 3 do 17 let s poliartikularnim tečajem aktivnega juvenilnega revmatoidnega artritisa, ne glede na vrsto začetka in predhodno niso bili zdravljeni z metotreksatom ali leflunomidom. V tej študiji so bili polnilni in vzdrževalni odmerek leflunomida izračunani na podlagi treh telesnih kategorij: 40 kg.Po 16 tednih zdravljenja je bila razlika v stopnji odziva glede na definicijo izboljšanja juvenilnega revmatoidnega artitisa (DOI ≥30%) statistično značilna (p = 0,02) za skupino z metotreksatom. Pri odzivnih bolnikih se je ta odziv ohranil 48 tednov (glejte poglavje 4.2).
Profil neželenih učinkov je bil pri leflunomidu in metotreksatu podoben; odmerek, uporabljen pri bolnikih z manjšo telesno težo, je povzročil relativno nizko izpostavljenost (glejte poglavje 5.2) .Ti podatki ne omogočajo priporočanja učinkovitega in varnega odmerka.
Psoriatični artritis
Učinkovitost zdravila Arava je bila dokazana v kontrolirani, randomizirani, dvojno slepi študiji (3L01) pri 188 bolnikih s psoriatičnim artritisom, zdravljenih z 20 mg na dan. Trajanje zdravljenja je bilo 6 mesecev.
Leflunomid 20 mg na dan je bil bistveno boljši od placeba pri zmanjševanju simptomov artritisa pri bolnikih s psoriatičnim artritisom: PsARC (merila odziva na zdravljenje psoriatičnega artritisa) je v skupini, zdravljeni z leflunomidom, ugotovila, da je 59% bolnikov v primerjavi s 29,7% v skupini s placebom po 6 mesecih ( str
Postmarketinške študije
Naključna študija je ocenila klinično učinkovitost stopnje odziva pri novih bolnikih z DMARD (n = 121) z začetnim RA, ki so v prvih treh dneh zdravljenja dvojno slepi v dveh vzporednih skupinah bodisi 20 mg bodisi 100 mg leflunomida. začetni fazi je sledilo odprto vzdrževalno obdobje treh mesecev, v katerem sta obe skupini prejemali 20 mg leflunomida dnevno. obe zdravljeni skupini sta bili skladni z znanim varnostnim profilom leflunomida, vendar je bila incidenca neželenih učinkov na prebavilih in zvišanje jetrnih encimov večja pri bolnikih, ki so prejemali 100 mg polnilni odmerek leflunomida.
05.2 "Farmakokinetične lastnosti
Leflunomid se s presnovo prvega prehoda (odpiranje obroča), ki se pojavi v črevesni steni in jetrih, hitro pretvori v svoj aktivni presnovek A771726.
V študiji z leflunomidom, označenim s 14C, pri treh zdravih prostovoljcih niso zaznali nespremenjenega leflunomida v plazmi, urinu in blatu. V drugih študijah je bila ugotovitev nemodificiranega leflunomida v plazmi redka, vendar na ravni po velikosti ng / ml. Edini radioaktivno označen presnovek, prisoten v plazmi, je bil A771726. Ta presnovek je v bistvu odgovoren za vso plazmo. "Posel Arava in vivo.
Absorpcija
Podatki o izločanju, pridobljeni s študijo 14C, kažejo na absorpcijo najmanj 82-95% uporabljenega odmerka. Čas, da plazemska koncentracija A771726 doseže najvišje vrednosti, se zelo razlikuje; najvišje koncentracije v plazmi so vidne med 1 in 24 urami po enkratnem dajanju. Leflunomid se lahko daje sočasno s hrano, saj je obseg absorpcije po obroku in na tešče podoben.Zaradi zelo dolge razpolovne dobe A771726 (približno 2 tedna) v kliničnih preskušanjih smo 3 dni uporabili polnilni odmerek 100 mg, da bi olajšali hitro dosežek stanje dinamičnega ravnovesja koncentracij A771726. Če polnilnega odmerka ni, se ocenjuje, da sta za dosego plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja potrebna skoraj 2 meseca odmerjanja. Rezultati, pridobljeni v študijah s ponavljajočimi odmerki pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, so pokazali, da farmakokinetični parametri A771726 kažejo linearni trend v razponu uporabljenih odmerkov (5-25 mg). V teh študijah je klinični učinek tesno povezan z A771726 plazemske koncentracije in dnevni odmerek leflunomida. Pri odmerkih 20 mg / dan je povprečna plazemska koncentracija A771726 alo stanje dinamičnega ravnovesja je približno 35 mcg / ml. Pri stanje dinamičnega ravnovesja plazemske koncentracije so približno 33-35-krat večje od tistih, ki so povezane z dajanjem enkratnega odmerka.
Distribucija
V človeški plazmi je A771726 v veliki meri vezan na beljakovine (albumin). Nevezani delež A771726 je približno 0,62%. Vezava A771726 je linearna pri koncentracijah v terapevtskem območju.Povezava je v plazmi bolnikov z revmatoidnim artritisom ali kronično ledvično odpovedjo vse manj spremenljiva. Obsežna vezava A771726 na beljakovine bi lahko povzročila zamenjavo drugih zdravil, ki močno vežejo beljakovine, vendar so izvedle študije medsebojnega delovanja vezave na beljakovine v plazmi. in vitropri uporabi klinično pomembnih koncentracij varfarina niso pokazali interakcij. Podobne študije so pokazale, da ibuprofen in diklofenak ne izpodrineta A771726, medtem ko se prosta frakcija A771726 2-3-krat poveča v prisotnosti tolbutamida. A771726 lahko izpodrine ibuprofen, diklofenak in tolbutamid, vendar se prosti delež teh zdravil le poveča za 10-50%. Ni znakov, da bi bili ti učinki klinično pomembni. V skladu z izrazito vezavo na beljakovine. navidezni volumen porazdelitve (približno 11 litrov) Eritrociti nimajo prednostnega vnosa.
Biotransformacija
Presnova leflunomida povzroči nastanek primarnega presnovka (A771726) in več manjših presnovkov, vključno s TFMA (4-trifluorometilalanin). Presnovna biotransformacija leflunomida v A771726 in kasnejša presnova A771726 nista nadzorovana z enim samim encimom in se je pokazalo v mikrosomalnih in citosolnih celičnih frakcijah. Študije medsebojnega delovanja s cimetidinom (nespecifičnim zaviralcem citokroma P450) in rifampicinom (nespecifičnim induktorjem citokroma P450) so pokazale, da in vivo encimi CYP niso vključeni, razen v omejenem obsegu pri presnovi leflunomida.
Odprava
Izločanje A771726 poteka počasi in je značilno navidezni očistek približno 31 ml / h. Pri bolnikih je razpolovni čas izločanja približno 2 tedna. Po dajanju radioaktivno označenega odmerka leflunomida se radioaktivnost v enaki meri izloči v blatu (verjetno z izločanjem žolča) in urinu. A771726 so odkrili v blatu in urinu tudi 36 dni po enkratnem dajanju. Glavni presnovki v urinu so produkti glukuronida, pridobljeni iz leflunomida (večinoma v vzorcih, odvzetih v prvih 24 urah), in derivat oksanilne kisline A771726. Glavna komponenta v blatu je A771726.
Pri ljudeh so opazili, da peroralna uporaba suspenzije aktivnega oglja v prahu ali holestiramina povzroči hitro in znatno povečanje stopnje izločanja A771726 in zmanjšanje plazemske koncentracije (glejte poglavje 4.9). ali do prekinitve enterohepatične recirkulacije.
Odpoved ledvic
Leflunomid so dajali v enkratnem peroralnem odmerku (100 mg) 3 bolnikom na hemodializi in 3 bolnikom na stalni ambulantni peritonealni dializi (CAPD). Farmakokinetika A771726 pri preiskovancih s KAPB je bila podobna kot pri zdravih prostovoljcih: Pri osebah na hemodializi so opazili hitrejšo izločitev A771726, do tega izločanja ni prišlo zaradi ekstrakcije zdravila v tekočinah za dializo.
Jetrna insuficienca
Podatkov o zdravljenju bolnikov z jetrno insuficienco ni. Aktivni presnovek A771726 se močno veže na beljakovine v plazmi in se izloči z izločanjem z žolčem po presnovi v jetrih; te procese lahko ogrozi disfunkcija jeter.
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko A771726 po peroralni uporabi leflunomida so ovrednotili pri 73 pediatričnih bolnikih s poliartikularnim tečajem juvenilnega revmatoidnega artritisa, starega od 3 do 17 let. Rezultati "populacijske farmakokinetične analize teh kliničnih študij so pokazali, da imajo pediatrični bolniki s telesno maso ≤40 kg zmanjšano" sistemsko izpostavljenost A771726 (ocenjeno s Css) v primerjavi z odraslimi bolniki z revmatoidnim artritisom (glejte poglavje 4.2).
Upokojenci
Farmakokinetični podatki pri starejših bolnikih (> 65 let) so omejeni, vendar dobro ustrezajo tistim pri mladih odraslih.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Študije akutne toksičnosti so bile izvedene z oralnim in intraperitonealnim dajanjem leflunomida pri miših in podganah. Večkratna peroralna uporaba leflunomida pri miših (do 3 mesece), podganah in psih (do 6 mesecev) in opicah (do 1 meseca) je pokazala, da so glavni ciljni organi toksičnosti hrbtenjača, kri, prebavila, koža , vranica, timus in bezgavke. Glavni učinki (predstavljeni z anemijo, levkopenijo, zmanjšanjem števila trombocitov in panmielopatijo) odražajo osnovni mehanizem delovanja zdravila (zaviranje sinteze DNK). -Jolly corpuscles Drugi učinki, ki vplivajo na srce, jetra, roženico in dihala, se lahko razlagajo kot okužbe, ki jih povzroča imunosupresija. Toksičnost pri živalih je bila dokazana v odmerkih, enakovrednih terapevtskim odmerkom za ljudi.
Leflunomid ni mutagen. Sekundarni presnovek TFMA (4-trifluorometilalanin) pa je povzročil in vitro klastogenost in točkovne mutacije. Trenutno ni na voljo dovolj podatkov o njegovi sposobnosti, da ima podoben učinek in vivo.
V študiji rakotvornosti pri podganah je bilo dokazano, da leflunomid nima kancerogenega potenciala. V podobni študiji na miših so ugotovili večjo pogostnost malignih limfomov pri samcih v skupini z višjimi odmerki: ta učinek je bil pripisan imunosupresivni aktivnosti leflunomida. in pljučnih karcinomov. Ustreznost rezultatov študij na podganah v klinični praksi leflunomida je vprašljiva.
Leflunomid pri živalih ni pokazal antigenih lastnosti.
Pri dajanju humanih terapevtskih odmerkov je leflunomid pokazal embriotoksične in teratogene lastnosti pri podganah in kuncih.Poleg tega so v študijah toksičnosti ponavljajoče se dajanje leflunomida povzročile škodljive učinke na moške reproduktivne organe. Plodnost se ni zmanjšala.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Jedro tablet:
Koruzni škrob
Povidone (E1201)
Krospovidon (E1202)
Brezvodni koloidni silicijev dioksid
Magnezijev stearat (E470b)
Laktoza monohidrat.
Premaz:
Smukec (E553b)
Hidroksipropilmetilceluloza (E464)
Titanov dioksid (E171)
Makrogol 8000
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
3 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Pretisni omoti: Shranjujte v originalni ovojnini.
Steklenica: posodo hranite tesno zaprto.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Pretisni omoti: aluminijasta folija / aluminijasta folija. Velikosti pakiranja: 30 in 100 filmsko obloženih tablet.
Steklenica: 100 ml polietilenska steklenica visoke gostote s pokrovom z vijakom z vgrajeno posodo za sušenje, ki vsebuje 30 ali 100 filmsko obloženih tablet.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Ni posebnih navodil za odstranjevanje.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt na Majni, Nemčija
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 2. september 1999
Zadnji datum podaljšanja: 2. september 2009
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
Decembra 2012