Aktivne sestavine: Everolimus
Afinitor 2,5 mg tablete
Afinitor tablete 5 mg
Afinitor 10 mg tablete
Indikacije Zakaj se zdravilo Afinitor uporablja? Za kaj je to?
Afinitor je zdravilo proti raku, ki vsebuje zdravilno učinkovino, imenovano everolimus. Everolimus zmanjša dotok krvi v tumor in upočasni rast in širjenje rakavih celic.
Afinitor se uporablja za zdravljenje odraslih bolnikov z:
- Napredni rak dojke, pozitiven na hormonske receptorje, pri ženskah po menopavzi, pri katerih druga zdravila (imenovana "nesteroidni zaviralci aromataze") ne morejo več obvladovati bolezni. Uporablja se skupaj z vrsto zdravil. steroidni zaviralec aromataze, ki se uporablja za hormonsko terapijo proti raku.
- napredni raki, imenovani nevroendokrini tumorji, ki izvirajo iz želodca, črevesja, pljuč ali trebušne slinavke. Uporablja se, če so tumorji neoperabilni in ne proizvajajo prekomerno določenih hormonov ali drugih sorodnih naravnih snovi.
- napredoval rak ledvic (napredoval rak ledvic), pri katerem druga zdravljenja (imenovana "ciljno usmerjena terapija proti VEGF") niso pomagala ustaviti.
Kontraindikacije Kadar zdravila Afinitor ne smete uporabljati
Zdravilo Afinitor vam bo predpisal le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem raka. Natančno upoštevajte vsa zdravnikova navodila. Ta navodila se lahko razlikujejo od splošnih informacij v tem navodilu. Če imate kakršna koli vprašanja o zdravilu Afinitor ali zakaj so vam ga predpisali, se posvetujte z zdravnikom.
Ne jemljite zdravila Afinitor
- če ste alergični na everolimus, podobne snovi, kot sta sirolimus ali temsirolimus ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v poglavju 6).
Če menite, da ste alergični, se za nasvet obrnite na svojega zdravnika
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Afinitor
Preden vzamete zdravilo Afinitor, se posvetujte s svojim zdravnikom:
- če imate težave z jetri ali ste kdaj imeli kakšno bolezen, ki je morda prizadela vaša jetra. V tem primeru bo zdravnik morda predpisal drugačen odmerek zdravila Afinitor.
- če imate sladkorno bolezen (visoka raven sladkorja v krvi). Afinitor lahko zviša raven sladkorja v krvi in poslabša diabetes mellitus. To lahko zahteva uporabo insulina in / ali zdravljenje s peroralnimi antidiabetiki. Povejte svojemu zdravniku, če ste pretirano žejni ali če imate pogostejše uriniranje.
- če morate med jemanjem zdravila Afinitor jemati cepivo.
- če imate povišano raven holesterola. Afinitor lahko zviša raven holesterola in / ali drugih maščob v krvi.
- če ste bili pred kratkim operirani ali če imate rano, ki po operaciji še ni zacelila. Afinitor lahko poveča tveganje za težave, povezane s celjenjem ran.
- če imate okužbo. Okužbo bo morda treba zdraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Afinitor.
- če ste že imeli hepatitis B, saj se lahko med zdravljenjem z zdravilom Afinitor ponovno aktivira (glejte poglavje 4 "Možni neželeni učinki").
Afinitor lahko tudi:
- oslabi imunski sistem. Zato ste lahko med zdravljenjem z zdravilom Afinitor izpostavljeni tveganju okužbe.
- poslabšanje delovanja ledvic. Zato bo vaš zdravnik med zdravljenjem z zdravilom Afinitor spremljal delovanje vaših ledvic.
- povzročajo zasoplost, kašelj in zvišano telesno temperaturo.
Če opazite te simptome, povejte svojemu zdravniku.
Med zdravljenjem boste imeli redne krvne preiskave.Ti testi bodo preverili količino krvnih celic v vašem telesu (belih krvnih celic, rdečih krvnih celic in trombocitov), da bi ugotovili, ali ima zdravilo Afinitor neželen učinek na te celice. Prav tako boste imeli krvne preiskave za preverjanje delovanja ledvic (raven kreatinina) in delovanja jeter (ravni transaminaz) ter ravni sladkorja in holesterola v krvi. Na te ravni lahko vpliva tudi Afinitor.
Otroci in mladostniki
Zdravila Afinitor se ne sme uporabljati pri otrocih ali mladostnikih (mlajših od 18 let).
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Afinitor
Zdravilo Afinitor lahko vpliva na delovanje nekaterih zdravil.Če jemljete druga zdravila hkrati z zdravilom Afinitor, bo zdravnik morda moral spremeniti odmerek zdravila Afinitor ali drugih zdravil.
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo.
Naslednje snovi lahko povečajo tveganje za neželene učinke pri uporabi zdravila Afinitor:
- ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ali flukonazol in druga protiglivična sredstva, ki se uporabljajo za zdravljenje glivičnih okužb.
- klaritromicin, telitromicin ali eritromicin, antibiotiki za zdravljenje bakterijskih okužb.
- ritonavir in druga zdravila za zdravljenje okužbe s HIV / aidsom.
- verapamil ali diltiazem za zdravljenje bolezni srca ali visokega krvnega tlaka.
- dronedaron, ki se uporablja za uravnavanje srčnega utripa.
- ciklosporin, zdravilo za preprečevanje zavrnitve presajenih organov.
- imatinib, ki se uporablja za ustavitev rasti nenormalnih celic.
- zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE) (kot je ramipril), ki se uporabljajo za zdravljenje visokega krvnega tlaka ali drugih srčno -žilnih težav.
Naslednje snovi lahko zmanjšajo učinkovitost zdravila Afinitor:
- rifampicin, ki se uporablja za zdravljenje tuberkuloze (TB).
- efavirenz ali nevirapin, ki se uporablja za zdravljenje okužbe s HIV / aidsom.
- Šentjanževka (Hypericum perforatum), zeliščni izdelek, ki se uporablja za zdravljenje depresije in drugih stanj.
- deksametazon, kortikosteroid, ki se uporablja za zdravljenje številnih stanj, vključno z vnetnimi ali imunskimi težavami.
- fenitoin, karbamazepin ali fenobarbital in drugi antiepileptiki, ki se uporabljajo za blokiranje napadov.
Tem zdravilom se je treba med zdravljenjem z zdravilom Afinitor izogibati. Če jemljete katero od teh zdravil, vam bo zdravnik morda predpisal druga zdravila ali spremenil odmerek zdravila Afinitor.
Afinitor s hrano in pijačo
Zdravilo Afinitor morate jemati vsak dan ob istem času, redno s hrano ali brez nje. Med zdravljenjem z zdravilom Afinitor se izogibajte grenivki in grenivkinemu soku.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost, dojenje in plodnost
Nosečnost
Afinitor lahko škoduje nerojenemu otroku in ga med nosečnostjo ne priporočamo. Povejte svojemu zdravniku, če ste noseči ali sumite na nosečnost. Zdravnik se bo z vami pogovoril, ali morate to zdravilo jemati med nosečnostjo.
Ženske, ki bi lahko zanosile, bi morale med zdravljenjem uporabljati zelo učinkovito kontracepcijo. Če kljub tem ukrepom sumite, da ste noseči, se posvetujte z zdravnikom, preden ponovno vzamete zdravilo Afinitor.
Čas hranjenja
Afinitor lahko poškoduje dojenčka. Med zdravljenjem ne smete dojiti. Povejte svojemu zdravniku, če dojite.
Plodnost samic
Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali zdravilo Afinitor, so opazili prekinitve menstrualnega cikla (amenorejo).
Afinitor lahko vpliva na plodnost žensk. Povejte svojemu zdravniku, če želite imeti otroke.
Moška plodnost
Afinitor lahko vpliva na plodnost moških. Če želite postati oče, se pogovorite s svojim zdravnikom.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Če se počutite nenavadno utrujeni (utrujenost je zelo pogost stranski učinek), bodite še posebej previdni pri vožnji ali upravljanju strojev.
Afinitor vsebuje laktozo
Afinitor vsebuje laktozo (mlečni sladkor). Če vam je zdravnik povedal, da ne prenašate nekaterih sladkorjev, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Afinitor: odmerjanje
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila ali navodila. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Priporočeni odmerek je 10 mg enkrat na dan. Zdravnik vam bo povedal, koliko tablet zdravila Afinitor morate vzeti.
Če imate težave z jetri, vam bo zdravnik morda predpisal manjši odmerek zdravila Afinitor (2,5, 5 ali 7,5 mg / dan).
Če se med jemanjem zdravila Afinitor pojavijo določeni neželeni učinki (glejte poglavje 4), vam bo zdravnik morda zmanjšal odmerek ali za kratek čas ali za vedno prekinil zdravljenje.
Afinitor jemljite enkrat na dan, vsak dan ob približno istem času, redno s hrano ali brez nje.
Tablete pogoltnite cele s kozarcem vode. Tablet ne žvečite ali zdrobite.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Afinitor
Če ste pozabili vzeti odmerek, vzemite naslednji odmerek po načrtu. Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti eno tableto.
Če ste prenehali jemati zdravilo Afinitor
Ne prenehajte jemati zdravila Afinitor, razen če vam tako naroči zdravnik. Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Afinitor
Če ste vzeli večji odmerek zdravila Afinitor, kot bi smeli, ali če je kdo drug pomotoma vzel vaše tablete, se nemudoma obrnite na zdravnika ali pojdite v bolnišnico. Morda bo potrebno nujno zdravljenje.
Shranjujte ovojnino in navodilo, da bo zdravnik vedel, kaj ste vzeli.
Neželeni učinki Kakšni so stranski učinki zdravila Afinitor
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Prekinite zdravljenje z zdravilom Afinitor in se nemudoma posvetujte z zdravnikom, če opazite katerega od naslednjih znakov alergijske reakcije:
- težave pri dihanju ali požiranju
- otekanje obraza, ustnic, jezika ali grla
- hudo srbenje kože z rdečim izpuščajem ali otekanjem kože
Resni neželeni učinki zdravila Afinitor so:
Zelo pogosti (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 uporabnikov)
- Zvišana temperatura, mrzlica (znaki okužbe)
- Zvišana telesna temperatura, kašelj, težave z dihanjem, piskanje (znaki vnetja pljuč, znani tudi kot pljučnica)
Pogosti (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 uporabnikov)
- Prekomerna žeja, velika količina urina, povečan apetit z izgubo teže, utrujenost (znaki sladkorne bolezni)
- Krvavitve (krvavitve), na primer v črevesni steni
- Močno zmanjšanje proizvodnje urina (znaki odpovedi ledvic)
Občasni (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 uporabnikov)
- Zvišana telesna temperatura, izpuščaj, bolečine v sklepih in vnetje, pa tudi utrujenost, izguba apetita, slabost, zlatenica (porumenelost kože), bolečine v zgornjem desnem delu trebuha, svetlo obarvano blato, temno obarvan urin (lahko so znaki reaktivacije hepatitisa B) )
- Piskanje, težko dihanje v ležečem položaju, otekanje stopal in nog (znaki srčnega popuščanja)
- Oteklina in / ali bolečina v eni nogi, običajno v teletu, pordelost ali toplota kože na prizadetem območju (znaki zamašitve krvne žile (vene) v nogah zaradi strjevanja krvi)
- Nenaden pojav zasoplosti, bolečine v prsih ali izkašljevanje krvi (možni znaki pljučne embolije, stanje, ki se pojavi, ko se blokira ena ali več arterij v pljučih)
- Močno zmanjšanje proizvodnje urina, otekanje nog, občutek zmedenosti, bolečine v hrbtu (znaki nenadne odpovedi ledvic)
- Kožni izpuščaj, srbenje, koprivnica, težave pri dihanju ali požiranju, omotica (znaki hudih alergijskih reakcij, imenovanih tudi preobčutljivost)
Redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 uporabnikov)
- Zasoplost ali hitro dihanje (znaki sindroma akutne dihalne stiske)
Če opazite katerega od teh neželenih učinkov, takoj obvestite svojega zdravnika, saj je to lahko smrtno nevarno.
Drugi možni neželeni učinki zdravila Afinitor so:
Zelo pogosti (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 uporabnikov)
- Visok krvni sladkor (hiperglikemija)
- Izguba apetita
- Spremenjen občutek okusa (disgevzija)
- Glavobol
- Krvavitev iz nosu (epistaksa)
- Kašelj
- Razjede v ustih
- Razdražen želodec, vključno s slabostjo (slabost) ali drisko
- Izpuščaj
- Srbenje
- Utrujenost ali šibkost
- Utrujenost, zasoplost, omotica, bleda koža, znaki nizke ravni rdečih krvnih celic (anemija)
- Otekanje rok, rok, stopal, gležnjev ali drugih delov telesa (znaki edema)
- Izguba teže
- Visoke ravni lipidov (maščob) v krvi (hiperholesterolemija)
Pogosti (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 uporabnikov)
- Spontana krvavitev ali modrice (znaki nizke ravni trombocitov, znani tudi kot trombocitopenija)
- Zasoplost (dispneja)
- Žeja, nizek izločanje urina, temen urin, suha in rdeča koža, razdražljivost (znaki dehidracije)
- Težave s spanjem (nespečnost)
- Glavobol, omotica (znaki visoke izgube krvi, znani tudi kot hipertenzija)
- Vročina, vneto grlo, razjede v ustih zaradi okužb (znaki nizkega števila belih krvnih celic, levkopenija, limfopenija in / ali nevtropenija)
- Vročina
- Vnetje notranje sluznice ust, želodca in črevesja
- Suha usta
- Zgaga (dispepsija)
- Slabost (bruhanje)
- Težave pri požiranju (disfagija)
- Bolečine v trebuhu
- Akne
- Izpuščaj in bolečine na dlaneh ali podplatih (sindrom roka-noga)
- Rdečica kože (eritem)
- Bolečine v sklepih
- Bolečine v ustih
- Motnje menstruacije, kot so nepravilni cikli
- Visoke ravni lipidov (maščob) v krvi (hiperlipidemija, povečani trigliceridi)
- Nizka raven kalija v krvi (hipokaliemija)
- Nizka raven fosfatov v krvi (hipofosfatemija)
- Nizka raven kalcija v krvi (hipokalcemija)
- Suhost, piling in kožne lezije
- Težave z nohti, prelomi nohtov
- Blago izpadanje las
- Spremenjeni rezultati krvnih preiskav delovanja jeter (povišan alanin in aspartat aminotransferaza)
- Spremenjeni rezultati krvnih preiskav delovanja ledvic (povečan kreatinin)
- Izcedek iz oči s srbenjem, pordelostjo in oteklino
- Beljakovine v urinu
Občasni (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 uporabnikov)
- Slabost, spontana krvavitev ali modrice in pogoste okužbe z znaki, kot so zvišana telesna temperatura, mrzlica, vneto grlo ali razjede v ustih (znaki nizke ravni krvnih celic, znane tudi kot pancitopenija)
- Izguba občutka okusa (ageuzija)
- Kašelj krvi (hemoptiza)
- Motnje v menstruaciji, na primer odsotnost menstruacije (amenoreja)
- Čez dan morate pogosteje urinirati
- Bolečina v prsnem košu
- Težave pri celjenju ran
- Flushes
- Rdeče oči (konjunktivitis)
Redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1000 uporabnikov)
- Utrujenost, zasoplost, omotica, bledica (znaki nizke ravni rdečih krvnih celic, verjetno zaradi vrste anemije, imenovane čista aplazija rdečih krvnih celic)
- Otekanje obraza, okoli oči, ust in znotraj ust in / ali grla, pa tudi jezika in težave pri dihanju ali požiranju (znano tudi kot angioedem) so lahko znaki alergijske reakcije
Če se ti neželeni učinki poslabšajo, obvestite svojega zdravnika in / ali farmacevta. večina stranskih učinkov je blagih ali zmernih intenzivnosti in običajno izginejo, če zdravljenje prekinemo za nekaj dni.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja, navedenega v Dodatku V. S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in zadržanje
- Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
- Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli in pretisnem omotu. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.
- Shranjujte pri temperaturi do 25 ° C.
- Shranjujte v originalni ovojnini za zaščito pred svetlobo in vlago.
- Pretisni omot odprite samo med jemanjem tablet.
- Tega zdravila ne uporabljajte, če je embalaža poškodovana ali je bila posežena.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Druge informacije
Kaj vsebuje zdravilo Afinitor
- Zdravilna učinkovina je everolimus.
- Vsaka 2,5 mg tableta zdravila Afinitor vsebuje 2,5 mg everolimusa.
- Ena 5 -miligramska tableta zdravila Afinitor vsebuje 5 mg everolimusa.
- Vsaka 10 mg tableta zdravila Afinitor vsebuje 10 mg everolimusa.
- Pomožne snovi so butilhidroksitoluen (E321), magnezijev stearat, laktoza monohidrat, hipromeloza, krospovidon tipa A in brezvodna laktoza.
Opis videza zdravila Afinitor in vsebine pakiranja
2,5 mg tablete Afinitor so bele do rumenkaste, podolgovate tablete. Na eni strani imajo oznako "LCL", na drugi pa "NVR".
Afinitor 5 mg tablete so bele do rumenkaste, podolgovate tablete. Na eni strani imajo "5", na drugi pa "NVR".
Afinitor 10 mg tablete so bele do rumenkaste, podolgovate tablete. Na eni strani imajo "UHE", na drugi pa "NVR".
Afinitor 2,5 mg je na voljo v pakiranjih, ki vsebujejo 30 ali 90 tablet.
Afinitor 5 mg in Afinitor 10 mg sta na voljo v pakiranjih, ki vsebujejo 10, 30 ali 90 tablet.
V vaši državi ni mogoče tržiti vseh velikosti ali jakosti pakiranja.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
AFINITOR TABLETE
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Afinitor 2,5 mg tablete
Ena tableta vsebuje 2,5 mg everolimusa.
Pomožna snov z znanimi učinki:
Ena tableta vsebuje 74 mg laktoze.
Afinitor tablete 5 mg
Ena tableta vsebuje 5 mg everolimusa.
Pomožna snov z znanimi učinki:
Ena tableta vsebuje 149 mg laktoze.
Afinitor 10 mg tablete
Ena tableta vsebuje 10 mg everolimusa.
Pomožna snov z znanimi učinki:
Ena tableta vsebuje 297 mg laktoze.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Tableta.
Afinitor 2,5 mg tablete
Bele do rahlo rumene, podolgovate tablete s poševnim robom in brez razreza, z vtisnjenim napisom "LCL" na eni strani in "NVR" na drugi.
Afinitor tablete 5 mg
Bele do rahlo rumene, podolgovate tablete s poševnim robom in brez razreza, z vtisnjeno oznako "5" na eni strani in "NVR" na drugi.
Afinitor 10 mg tablete
Bele do rahlo rumene, podolgovate tablete s poševnim robom in brez razreza, z vtisnjenim napisom "UHE" na eni strani in "NVR" na drugi.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Napredni rak dojke s pozitivnim statusom hormonskih receptorjev
Zdravilo Afinitor je indicirano za zdravljenje raka dojke, pozitivnega na hormonske receptorje, HER2 / neu, v kombinaciji z eksemestanom, pri ženskah po menopavzi brez simptomatske visceralne bolezni po ponovitvi bolezni ali napredovanju po zdravljenju z zaviralcem aromataze.
Nevroendokrini tumorji trebušne slinavke
Zdravilo Afinitor je indicirano za zdravljenje neresektabilnih ali metastatskih, dobro ali zmerno diferenciranih, neresektabilnih ali metastatskih nevroendokrinih tumorjev trebušne slinavke pri odraslih.
Nevroendokrini tumorji gastrointestinalnega ali pljučnega izvora
Zdravilo Afinitor je indicirano za zdravljenje dobro diferenciranih (stopnja 1 ali stopnja 2), nefunkcionalnih, neoperabilnih ali metastatskih nevroendokrinih tumorjev gastrointestinalnega ali pljučnega izvora pri napredujoči bolezni pri odraslih (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Karcinom ledvičnih celic
Afinitor je indiciran za zdravljenje bolnikov z napredovalim karcinomom ledvičnih celic, ki so napredovali med ali po zdravljenju s ciljno terapijo proti VEGF.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Zdravljenje z zdravilom Afinitor mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku.
Odmerjanje
Za različne režime odmerjanja je zdravilo Afinitor na voljo v tabletah po 2,5 mg, 5 mg in 10 mg.
Priporočeni odmerek everolimusa je 10 mg enkrat na dan. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler je opaziti klinično korist ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost.
Če je odmerek izpuščen, bolnik ne sme vzeti dodatnega odmerka, ampak vzame naslednji predpisani običajni odmerek.
Prilagoditev odmerka zaradi neželenih učinkov
Zdravljenje sumov resnih in / ali nevzdržnih neželenih učinkov lahko zahteva zmanjšanje odmerka in / ali začasno prekinitev zdravljenja z zdravilom Afinitor. Za neželene učinke 1. stopnje običajno ni potrebna prilagoditev odmerka. Če je potrebno zmanjšanje odmerka, je priporočeni odmerek 5 mg / dan in ne sme biti nižji od 5 mg / dan.
Tabela 1 povzema priporočila za prilagoditev odmerka za posebne neželene učinke (glejte tudi poglavje 4.4).
Tabela 1 Priporočila za prilagoditev odmerka zdravila Afinitor
Posebne kategorije bolnikov
Starejši bolniki (stari ≥ 65 let)
Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Ledvična okvara
Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
- Blaga okvara jeter (Child -Pugh A) - priporočeni odmerek je 7,5 mg na dan.
- Zmerna okvara jeter (Child -Pugh B) - priporočeni odmerek je 5 mg na dan.
- Huda okvara jeter (Child -Pugh C) - Afinitor se priporoča le, če pričakovana korist odtehta tveganje. V tem primeru ne smete prekoračiti odmerka 2,5 mg na dan.
Če se bolnikovo stanje jeter med zdravljenjem spremeni (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Afinitor pri otrocih, starih od 0 do 18 let, nista bili ugotovljeni. Podatki niso na voljo.
Način dajanja
Afinitor je treba dajati peroralno enkrat na dan ob istem času, redno s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Tablete Afinitor je treba pogoltniti cele s kozarcem vode, ne žvečiti ali drobiti.
04.3 Kontraindikacije
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino, druge derivate rapamicina ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Neinfekcijska pljučnica
Neinfekcijska pljučnica je učinek razreda derivatov rapamicina, vključno z everolimusom. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Afinitor, so pogosto poročali o neinfekcijski pljučnici (vključno z intersticijsko pljučno boleznijo) (glejte poglavje 4.8). Nekateri primeri so bili resni, v redkih primerih pa so poročali o usodnih izidih. Pri bolnikih z nespecifičnimi dihalnimi znaki in simptomi, kot so hipoksija, plevralni izliv, kašelj ali dispneja, pri katerih so bili po ustrezni analizi zdravila izključeni infekcijski, neoplastični in drugi nepovezani vzroki, je treba razmisliti o diagnozi neinfekcijske pljučnice. Pri diferencialni diagnozi neinfekcijske pljučnice je treba izključiti oportunistične okužbe, kot je pneumocystis jirovecii (carinii) pljučnica (PJP, PCP) (glejte "Okužbe" spodaj). Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poročajo o vseh novih ali poslabšanih simptomih dihal.
Bolniki, ki imajo radiološke spremembe, ki kažejo na neinfekcijsko pljučnico, in imajo malo ali nič simptomov, lahko nadaljujejo zdravljenje z zdravilom Afinitor brez prilagoditve odmerka. Če so simptomi zmerni (stopnja 2) ali hudi (stopnja 3), bo morda potrebna uporaba kortikosteroidov, dokler klinični simptomi ne izginejo.
Pri bolnikih, ki potrebujejo uporabo kortikosteroidov za zdravljenje neinfekcijske pljučnice, lahko razmislimo o profilaksi pljučnice s pnevmocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).
Okužbe
Everolimus ima imunosupresivne lastnosti in lahko povzroči nagnjenost bolnikov k bakterijskim, glivičnim, virusnim ali protozojskim okužbam, vključno z okužbami z oportunističnimi patogeni (glejte poglavje 4.8). Lokalizirane in sistemske okužbe, vključno s pljučnico, drugimi bakterijskimi okužbami, invazivnimi glivičnimi okužbami, kot so aspergiloza, kandidiaza ali pneumocystis jirovecii (carinii) pljučnica (PJP, PCP) in virusne okužbe, vključno z reaktivacijo virusa hepatitisa B. Nekatere od teh okužb so bile resne (npr. vodijo do sepse, odpovedi dihanja ali jeter) in občasno usodne.
Zdravniki in bolniki se morajo zavedati povečanega tveganja za okužbe z zdravilom Afinitor. Obstoječe okužbe je treba ustrezno zdraviti in jih je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Afinitor popolnoma odpraviti. Med zdravljenjem z zdravilom Afinitor je treba pozornost nameniti simptomom in znakom okužba; če je ugotovljena okužba, je treba takoj začeti ustrezno zdravljenje in razmisliti o prekinitvi ali prekinitvi zdravljenja z zdravilom Afinitor.
Če se odkrije invazivna sistemska glivična okužba, je treba zdravljenje z zdravilom Afinitor takoj in trajno prekiniti, bolnika pa zdraviti z ustrezno protiglivično terapijo.
Pri bolnikih, ki so prejemali everolimus, so poročali o primerih pljučnice pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), nekateri s smrtnim izidom. PJP / PCP je lahko povezan s sočasno uporabo kortikosteroidov ali drugih imunosupresivov. Kadar je potrebna sočasna uporaba kortikosteroidov ali drugih imunosupresivov, je treba razmisliti o profilaksi PJP / PCP.
Preobčutljivostne reakcije
Pri everolimusu so opazili preobčutljivostne reakcije, ki so se pojavile s simptomi, med drugim anafilaksijo, dispnejo, zardevanjem, bolečino v prsih ali angioedemom (npr. Otekanje dihal ali jezika z dihalnim kompromisom ali brez njega) (glejte poglavje 4.3) .
Sočasna uporaba z zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE)
Bolniki, ki jemljejo zaviralce ACE kot sočasno zdravljenje (npr. Ramipril), imajo lahko povečano tveganje za angioedem (npr. Otekanje dihal ali jezika, z dihalnim kompromisom ali brez njega) (glejte poglavje 4.5).
Razjede ustne votline
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Afinitor, so opazili razjede v ustih, stomatitis in oralni mukozitis (glejte poglavje 4.8). V teh primerih je priporočljivo lokalno zdravljenje, vendar se je treba izogibati uporabi vod za izpiranje ust, ki vsebujejo alkohol, perokside, jodirane izdelke in derivate timijana, ker lahko poslabšajo stanje. ).
Dogodki odpovedi ledvic
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Afinitor, so opazili primere odpovedi ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), nekateri s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Delovanje ledvic je treba spremljati zlasti, če imajo bolniki dodatne dejavnike tveganja, ki lahko še poslabšajo delovanje ledvic.
Laboratorijske analize in spremljanje
Ledvična funkcija
Poročali so o zvišanju serumskega kreatinina, običajno blagem, in o proteinuriji (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Afinitor in občasno med zdravljenjem je priporočljivo spremljati delovanje ledvic, vključno z merjenjem dušika sečnine v krvi (BUN), beljakovin v urinu ali serumskega kreatinina.
Glikemija
Poročali so o primerih hiperglikemije (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Afinitor in občasno med zdravljenjem je priporočljivo spremljati glukozo v krvi na tešče. Pri sočasni uporabi zdravila Afinitor z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo hiperglikemijo, je priporočljivo pogostejše spremljanje. Če je le mogoče, je treba pred zdravljenjem bolnika z zdravilom Afinitor doseči optimalen nadzor glukoze v krvi.
Lipidi
Poročali so o primerih dislipidemije (vključno s hiperholesterolemijo in hipertrigliceridemijo). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Afinitor in občasno po njem je priporočljivo preverjanje holesterola in trigliceridov v krvi ter zdravljenje z ustrezno terapijo z zdravili.
Hematološki parametri
Poročali so o znižanju hemoglobina, limfocitov, nevtrofilcev in trombocitov (glejte poglavje 4.8) Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Afinitor in občasno med zdravljenjem je priporočljivo spremljati celotno krvno sliko.
Delovanje karcinoidnih tumorjev
V multicentrični, randomizirani, dvojno slepi študiji pri bolnikih s funkcionalnimi karcinoidnimi tumorji so Afinitor in oktreotid s počasnim sproščanjem primerjali s placebom in oktreotidom s počasnim sproščanjem. Študija ni dosegla primarnega cilja učinkovitosti (preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)), vmesna analiza celotnega preživetja (OS) pa je bila številčno ugodna za skupino, ki je prejemala placebo, in oktreotid s počasnim sproščanjem. Zato varnost in učinkovitost zdravila Afinitor pri bolnikih z delujočimi karcinoidnimi tumorji nista bili ugotovljeni.
Prognostični dejavniki pri nevroendokrinih tumorjih gastrointestinalnega ali pljučnega izvora
Pri bolnikih z nedelujočimi gastrointestinalnimi ali pljučnimi nevroendokrinimi tumorji in z dobrimi napovednimi faktorji na začetku, na primer ileusom kot primarnim tumorjem in normalnimi vrednostmi kromogranina A ali brez vpletenosti kosti, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Afinitor opraviti individualno oceno koristi in tveganja. V podskupini bolnikov z ileusom kot primarnim mestom tumorja so poročali o omejenih dokazih o koristi PFS (glejte poglavje 5.1).
Interakcije
Izogibati se je treba sočasni uporabi z zaviralci in induktorji CYP3A4 in / ali iztočne črpalke z več zdravili, P-glikoproteinom (PgP). Če soobsega a zmerno Zaviralcu ali induktorju CYP3A4 in / ali PgP se ni mogoče izogniti, lahko razmislimo o prilagoditvi odmerka zdravila Afinitor glede na pričakovano AUC (glejte poglavje 4.5).
Sočasno zdravljenje z močan Zaviralci CYP3A4 dramatično povečajo plazemske koncentracije everolimusa (glejte poglavje 4.5). Trenutno ni dovolj podatkov, ki bi omogočali priporočila glede odmerjanja v tej situaciji. Zato sočasno zdravljenje z zdravilom Afinitor z močan zaviralcev ni priporočljivo.
Pri uporabi zdravila Afinitor v kombinaciji s substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom, ki se daje peroralno, je potrebna previdnost zaradi možnosti interakcij z zdravili. Če Afinitor jemljete s peroralno uporabljenimi substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. Pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin ali derivati alkaloidov ergot), je treba bolnika spremljati glede stranskih učinkov, opisanih v navodilu za uporabo. glejte poglavje 4.5).
Okvara jeter
Izpostavljenost Everolimusu se je povečala pri bolnikih z blago (Child-Pugh A), zmerno (Child-Pugh B) in hudo (Child-Pugh C) jetrno okvaro (glejte poglavje 5.2).
Afinitor je priporočljiv pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) le, če možna korist odtehta tveganje (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Trenutno ni podatkov o klinični učinkovitosti in varnosti, ki bi podpirali prilagoditev odmerka za obvladovanje neželenih učinkov pri bolnikih z okvaro jeter.
Cepljenja
Med zdravljenjem z zdravilom Afinitor se je treba izogibati uporabi živih cepiv (glejte poglavje 4.5).
Laktoza
Bolniki z redkimi dednimi težavami, kot so intoleranca za galaktozo, pomanjkanje Lapp laktaze ali malabsorpcija glukoze-galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.
Zapleti pri celjenju ran
Počasno celjenje ran je učinek razreda derivatov rapamicina, vključno z everolimusom. Zato je treba zdravilo Afinitor v periokirurškem obdobju uporabljati previdno.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Everolimus je substrat CYP3A4, pa tudi substrat in zmeren zaviralec PgP. Zato lahko na absorpcijo in kasnejšo odstranitev everolimusa vplivajo snovi, ki motijo CYP3A4 in / ali PgP. In vitro, everolimus je konkurenčni zaviralec CYP3A4 in mešani zaviralec CYP2D6.
Znane in teoretične interakcije z izbranimi zaviralci in induktorji CYP3A4 in PgP so navedene v spodnji tabeli 2.
Zaviralci CYP3A4 in PgP, ki povečajo koncentracijo everolimusa
Snovi, ki so zaviralci CYP3A4 ali PgP, lahko povečajo koncentracijo everolimusa v krvi z zmanjšanjem presnove ali iztokom everolimusa iz črevesnih celic.
Induktorji CYP3A4 in PgP, ki znižujejo koncentracije everolimusa
Snovi, ki so induktorji CYP3A4 ali PgP, lahko zmanjšajo koncentracijo everolimusa v krvi s povečanjem presnove ali iztokom everolimusa iz črevesnih celic.
Tabela 2 Učinki drugih učinkovin na everolimus
Zdravila, pri katerih lahko everolimus spremeni plazemsko koncentracijo
Na podlagi rezultatov in vitro, ni verjetno, da bi sistemske koncentracije, dosežene po peroralnih dnevnih odmerkih 10 mg, povzročile zaviranje PgP, CYP3A4 in CYP2D6, vendar zaviranja CYP3A4 in PgP v črevesju ni mogoče izključiti. Študija medsebojnega delovanja pri zdravih osebah je pokazala, da je sočasna uporaba peroralnega odmerka midazolama, potrjenega občutljivega substrata CYP3A, in everolimusa povzročila 25-odstotno povečanje Cmax midazolama in 30-odstotno povečanje AUC (0-inf) midazolama. Učinek bo verjetno posledica zaviranja črevesnega CYP3A4 s strani everolimusa. Zato lahko everolimus vpliva na biološko uporabnost peroralno sočasno uporabljenih substratov CYP3A4. Vendar pa ni pričakovati klinično pomembnega učinka na izpostavljenost peroralno uporabljenih substratov CYP3A4 (glejte poglavje 4.4).
Sočasna uporaba everolimusa in oktreotida s počasnim sproščanjem je povečala oktreotid Cmin z geometrijskim povprečnim razmerjem (everolimus / placebo) 1,47. Klinično pomembnega vpliva na odziv učinkovitosti na everolimus pri bolnikih z napredovalimi nevroendokrinimi tumorji ni bilo mogoče ugotoviti.
Sočasna uporaba everolimusa in eksemestana je povečala Cmin in C2h eksemestana za 45% oziroma 64%. Ustrezne ravni estradiola v stanju dinamičnega ravnovesja
(4 tedne) se v obeh skupinah zdravljenja nista razlikovala. Pri bolnikih z napredovalim rakom dojke, pozitivnim na hormonske receptorje, ki so prejemali kombinacijo, niso opazili povečanja neželenih učinkov, povezanih z eksemestanom. Povečanje ravni eksemestana verjetno ne bo vplivalo na učinkovitost ali varnost.
Sočasna uporaba z zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE)
Bolniki, ki jemljejo zaviralce ACE kot sočasno zdravljenje (npr. Ramipril), imajo lahko povečano tveganje za angioedem (glejte poglavje 4.4).
Cepljenja
Afinitor lahko vpliva na imunski odziv na cepljenja, zato so lahko cepljenja, opravljena med zdravljenjem z zdravilom Afinitor, manj učinkovita. Med zdravljenjem z zdravilom Afinitor se je treba izogibati uporabi živih cepiv (glejte poglavje 4.4). Primeri živih cepiv so naslednji: intranazalna gripa, ošpice, mumps, rdečke, oralna otroška paraliza, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), rumena mrzlica, norice in tifus TY21a.
04.6 Nosečnost in dojenje
Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zelo učinkovito metodo kontracepcije (npr. Hormonsko metodo kontracepcije, ki ne vsebuje peroralnega estrogena, injekcijo ali implantacijo, kontracepcijska sredstva na osnovi progesterona, histerektomijo, ligacijo jajcevodov, popolno abstinenco, pregradne metode, intrauterino napravo [IUD] in / ali sterilizacijo žensk / moških) med uporabo everolimusa in do 8 tednov po koncu zdravljenja Moškim bolnikom ne bi smeli prepovedati spočetja.
Nosečnost
Ni ustreznih podatkov o uporabi everolimusa pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale učinke na reproduktivno toksičnost, vključno z embriotoksičnostjo in fetotoksičnostjo (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.
Everolimus ni priporočljiv med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcijskih sredstev.
Čas hranjenja
Ni znano, ali se everolimus izloča v materino mleko. Pri podganah pa everolimus in / ali njegovi presnovki hitro preidejo v mleko (glejte poglavje 5.3). Zato ženske, ki se zdravijo z everolimusom, ne smejo dojiti.
Plodnost
Možnost, da bi everolimus povzročil neplodnost pri moških in ženskah, ni znana, vendar so pri ženskah (FSH) opazili amenorejo (sekundarna amenoreja in druge menstrualne nepravilnosti), povezane z neravnovesjem luteinizirajočega hormona (LH) / folikle stimulirajočega hormona. Plodnost moških in žensk, na podlagi nekliničnih ugotovitev, se lahko pri zdravljenju z everolimusom poslabša (glejte poglavje 5.3).
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Afinitor lahko blago ali zmerno vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnike je treba opozoriti, naj bodo pri vožnji ali upravljanju strojev previdni, če med zdravljenjem z zdravilom Afinitor čutijo utrujenost.
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Varnostni profil temelji na združenih podatkih 2.672 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Afinitor v desetih kliničnih preskušanjih, vključno s petimi randomiziranimi, dvojno slepimi, s placebom nadzorovanimi študijami faze III in petimi odprtimi študijami faze I in faze II v odobrenih indikacijah.
Iz nabora podatkov o varnosti so bili najpogostejši neželeni učinki (incidenca ≥ 1/10) (v padajočem vrstnem redu): stomatitis, izpuščaj, utrujenost, driska, okužbe, slabost, zmanjšan apetit, anemija, disgevzija, pljučnica, periferni edem, hiperglikemija, astenija, pruritus, zmanjšanje telesne mase, hiperholesterolemija, epistaksa, kašelj in glavobol.
Najpogostejši neželeni učinki stopnje 3-4 (incidenca ≥ 1/100 do krvavitve, hipofosfatemija, izpuščaj, hipertenzija, pljučnica, povišana vrednost alanin aminotransferaze (ALT), zvišanje aspartat aminotransferaze (AST) in diabetes mellitus. Stopnje sledijo različicam 3.0 in 4.03 od CTCAE.
Tabela neželenih učinkov
V preglednici 3 je navedena kategorija pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali v združeni analizi varnostnih podatkov.Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih MedDRA in kategoriji pogostnosti. (≥1 / 100,
Preglednica 3 Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah
Opis izbranih neželenih učinkov
V kliničnih preskušanjih in spontanih poročilih po prihodu zdravila na trg je bil everolimus povezan s hudimi primeri ponovne aktivacije hepatitisa B, vključno s smrtnimi izidi. Ponovna aktivacija okužbe je pričakovan dogodek v obdobjih imunosupresije.
V kliničnih študijah in v spontanih poročilih po prihodu zdravila na trg je bil everolimus povezan z dogodki odpovedi ledvic (vključno s smrtnimi primeri) in proteinurijo. Priporočljivo je spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).
V kliničnih študijah in v spontanih poročilih po prihodu zdravila na trg je bil everolimus povezan s primeri amenoreje (sekundarna amenoreja in druge menstrualne nepravilnosti).
V kliničnih preskušanjih in spontanih poročilih po prihodu zdravila na trg je bil everolimus povezan s primeri pljučnice pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), nekateri s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4).
V kliničnih študijah in v spontanih poročilih po prihodu zdravila na trg so poročali o angioedemu s sočasno uporabo zaviralcev ACE ali brez nje (glejte poglavje 4.4).
Starejši bolniki
V nizu podatkov o varnosti je bilo 37% bolnikov, zdravljenih z zdravilom Afinitor, starih ≥ 65 let. Število bolnikov z neželenim učinkom, ki je privedel do prekinitve zdravljenja, je bilo večje pri bolnikih, starih ≥ 65 let (20% proti 13%) Največ pogosti neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev zdravljenja, so bili pljučnica (vključno z intersticijsko pljučno boleznijo), stomatitis, utrujenost in dispneja.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Zdravstvene delavce prosimo, da o vsakem sumu na neželene učinke poročajo prek nacionalnega sistema za poročanje. V "Prilogi V .
04.9 Preveliko odmerjanje
Izkušnje s prevelikim odmerjanjem pri ljudeh so zelo omejene. Dani so bili enkratni odmerki do 70 mg s sprejemljivo akutno prenašanjem. V vseh primerih prevelikega odmerjanja je treba sprejeti splošne podporne ukrepe.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: antineoplastična zdravila, druga antineoplastična sredstva, zaviralci proteinske kinaze.
Oznaka ATC: L01XE10.
Mehanizem delovanja
Everolimus je selektivni zaviralec mTOR (tarča rapamicina pri sesalcih). mTOR je ključna serin-treonin kinaza, katere aktivnost je znano povečana pri številnih vrstah raka pri človeku. Everolimus se veže na znotrajcelični protein FKBP-12 in tvori kompleks, ki zavira aktivnost kompleksa mTOR-1 (mTORC1). Zaviranje signalne poti mTORC1 moti translacijo in sintezo beljakovin z zmanjšanjem aktivnosti ribosomske proteina kinaze S6 (S6K1) in evkariontskega faktorja podaljšanja faktorja prenosa 4E (4EBP-1), ki uravnava beljakovine, vključene v celični cikel, angiogenezo in glikolizo. Verjame se, da fosforilira funkcionalno domeno 1 aktivacije estrogenskega receptorja, ki je odgovorna za ligandno neodvisno aktivacijo receptorja. Everolimus zmanjšuje ravni vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF), ki potencira tumorske angiogene procese. Everolimus je močan zaviralec rasti in širjenja rakavih celic, endotelijskih celic, fibroblastov in gladkih mišičnih celic, povezanih s krvnimi žilami, in dokazano je, da zmanjšuje glikolizo pri trdnih tumorjih. in vitro In in vivo.
Klinična učinkovitost in varnost
Napredni rak dojke s pozitivnim statusom hormonskih receptorjev
BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija faze III Afinitor + eksemestan v primerjavi s placebom + eksemestan, je bila izvedena pri ženskah po menopavzi s pozitivnimi hormonskimi receptorji, HER2 / neu negativnim rakom dojk v napredni fazi s ponovitvijo ali napredovanjem po predhodnem zdravljenju z letrozolom ali anastrozolom. Randomizacija je bila stratificirana zaradi dokumentirane občutljivosti na predhodno hormonsko terapijo in prisotnosti visceralnih metastaz. Občutljivost na predhodno hormonsko terapijo je bila opredeljena kot dokumentirana klinična korist (popoln odziv [CR], delni odziv [PR], stabilna bolezen ≥ 24 tednov) na vsaj eno predhodno hormonsko terapijo v naprednem okolju ali vsaj 24 mesecev adjuvantne hormonske terapije pred nastopom recidiva.
Primarna končna točka študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ki ga je ocenil RECIST (Merila za oceno odziva pri trdnih tumorjih) na podlagi ocene raziskovalca (lokalna radiološka ocena). Podporne analize za PFS so temeljile na neodvisnem centraliziranem radiološkem pregledu.
Sekundarni cilji so vključevali splošno preživetje (OS), objektivno stopnjo odziva, stopnjo kliničnih koristi, varnostni profil, spremembo kakovosti življenja (QoL) in čas do poslabšanja PS Vzhodne zadružne onkologije (ECOG). Skupinski status skupine).
Skupno je bilo naključno izbranih 724 bolnikov v razmerju 2: 1 z everolimusom (10 mg na dan) + eksemestanom (25 mg na dan) (n = 485) ali s placebom + eksemestanom (25 mg na dan) (n = 239).). V času končne analize OS je bilo mediano trajanje zdravljenja z everolimusom 24,0 tedna (razpon 1,0-199,1 tedna). Povprečno trajanje zdravljenja z eksemestanom je bilo v skupini z everolimusom in eksemestanom 29,5 tednov (1,0-199,1) daljše v primerjavi s 14,1 tedna (1,0-156,0) v skupini s placebom in eksemestanom.
Rezultati učinkovitosti za primarno končno točko so bili pridobljeni s končno analizo PFS (glej tabelo 4).Bolniki v skupini s placebom in eksemestanom v času napredovanja niso prešli na everolimus.
Tabela 4 Rezultati učinkovitosti BOLERO-2
Ocenjeni učinek zdravljenja na PFS je bil podprt z načrtovano analizo podskupine PFS na podlagi ocene raziskovalca. Pozitiven učinek zdravljenja z everolimusom + eksemestanom v primerjavi s placebom + eksemestanom z ocenjenim razmerjem nevarnosti od 0,25 do 0,60.
V obeh krakih sčasoma niso opazili nobenih razlik do ≥ 5% poslabšanja globalnih in funkcionalnih rezultatov QLQ-C30.
Napredni nevroendokrini tumorji pankreasnega izvora (pNET)
Faza III, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa študija RADIANT-3 (CRAD001C2324) Afinitorja in najboljše podporne oskrbe (BSC) v primerjavi s placebom plus BSC pri bolnikih z napredovalim pNET je pokazala statistično pomembno klinično korist zdravila Afinitor v primerjavi s placebom z 2,4-krat podaljšanje povprečnega preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) (11,04 mesecev v primerjavi s 4,6 meseca), (HR 0,35; 95 % IZ: 0,27, 0,45; p
RADIANT-3 je vključeval bolnike z dobro ali zmerno diferenciranimi napredovalimi nevroendokrinimi tumorji trebušne slinavke (pNET), katerih bolezen je napredovala v zadnjih 12 mesecih. Kot del BSC je bilo dovoljeno zdravljenje z analogi somatostatina.
Primarni končni cilj študije je bil PFS, ocenjen v skladu z merili za oceno odziva pri trdnih tumorjih (RECIST). Po radiološko dokumentiranem napredovanju je lahko zdravnik odprl randomizacijsko kodo za bolnike. Bolnike na placebu so nato lahko zdravili z zdravilom Afinitor na odprtem.
Sekundarni cilji so vključevali varnostni profil, objektivno stopnjo odziva, trajanje odziva in splošno preživetje (OS).
Skupaj je bilo naključno izbranih 410 bolnikov v razmerju 1: 1 za prejemanje zdravila Afinitor 10 mg / dan (n = 207) ali placeba (n = 203). Demografski podatki so bili dobro uravnoteženi (povprečna starost 58 let, 55% moških, 78,5% belcev). Osemindvajset odstotkov bolnikov na obeh rokah je prejelo predhodno sistemsko terapijo. Mediana trajanja slepega zdravljenja v študiji je bila 37,8 tedna (razpon 1,1-129,9 tedna) pri bolnikih, ki so prejemali everolimus, in 16,1 tedna (razpon 0,4-147,0 tedna) pri tistih, ki so prejemali placebo.
Po napredovanju bolezni ali slepem odprtju študije je 172 od 203 bolnikov (84,7%), ki so bili na začetku randomizirani na placebo, prešlo na odprto zdravljenje z zdravilom Afinitor. Mediana trajanja odprtega zdravljenja je bila 47,7 tednov pri vseh bolnikih; 53 bolnikov, randomiziranih na everolimus, ki so prešli na odprto everolimus, in 44,1 tedna pri 172 bolnikih, randomiziranih na placebo, ki so prešli na odprto everolimus.
Tabela 5 RADIANT -3 - Rezultati učinkovitosti
Nevroendokrini tumorji gastrointestinalnega ali pljučnega izvora
Multicentrična, randomizirana, dvojno slepa študija RADIANT-4 (študija CRAD001T2302) faze III za Afinitor plus najboljšo podporno oskrbo (BSC) v primerjavi s placebom in BSC je bila izvedena pri bolnikih z nevroendokrinimi tumorji izvora prebavil ali pljuč, dobro diferenciranih (1. stopnja ali stopnja 2) ne deluje, je neoperabilen ali metastaziran brez preteklih ali aktivnih simptomov, povezanih s karcinoidnim sindromom.
Primarna končna točka študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ocenjeno v skladu z merili za oceno odziva pri trdnih tumorjih (RECIST) na podlagi neodvisnega radiološkega pregleda. Podporna analiza PFS je temeljila na radiološkem pregledu lokalni preiskovalec. Sekundarni cilji so vključevali splošno preživetje (OS), splošno stopnjo odziva, stopnjo obvladovanja bolezni, varnost, spremembo kakovosti življenja (FACT-G) in čas do poslabšanja PS WHO (uspešnost Svetovne zdravstvene organizacije).
Skupaj je bilo 302 bolnikov randomiziranih v razmerju 2: 1, da so prejemali everolimus (10 mg na dan) (n = 205) ali placebo (n = 97). Demografske značilnosti in značilnosti bolezni so bile na splošno uravnotežene (povprečna starost 63 let [razpon 22–86], 76% belcev, uporaba prejšnjega analoga somatostatina [SSA]). Mediano trajanje slepega zdravljenja je bilo 40,4 tedna pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Afinitor, in 19,6 tedna pri tistih, ki so prejemali placebo. Bolniki v skupini s placebom v času napredovanja niso prešli na everolimus.
Rezultati učinkovitosti za primarno končno točko so bili pridobljeni s končno analizo PFS (glej tabelo 6).
Tabela 6 RADIANT-4-Rezultati preživetja brez napredovanja
V podpornih analizah so pozitivni učinek zdravljenja opazili v vseh podskupinah, razen v podskupini bolnikov z ileusom kot primarnim mestom tumorja (ileus: HR = 1,22 [95% IZ: 0,56-2,65]; ne-ileus: HR = 0,34 [95% IZ: 0,22-0,54]; pljuča: HR = 0,43 [95% IZ: 0,24-0,79]).
Vnaprej načrtovana vmesna analiza OS po 101 smrti (od 191 potrebnih za končno analizo) in 33 mesecih spremljanja je bila naklonjena roki z everolimusom; vendar pa pri OS niso opazili statistično značilne razlike (HR = 0,73 [95 % IZ: 0,48-1,11; p = 0,071]).
Med obdobjema do dokončnega poslabšanja PS WHO (≥ 1 točka) in časom do dokončnega poslabšanja kakovosti življenja (skupni rezultat FACT-G ≥ 7 točk) v obeh skupinah niso opazili nobenih razlik.
Napredni karcinom ledvičnih celic
Študija RECORD-1 (CRAD001C2240), faza III, mednarodna, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, za primerjavo everolimusa 10 mg / dan s placebom, obe zdravili v kombinaciji z najboljšo podporno oskrbo, je bila izvedena pri bolnikih z metastatskim karcinomom ledvičnih celic ki so napredovali med ali po zdravljenju z VEGFR-TKI (zaviralci tirozin kinaze receptorja vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja: sunitinib, sorafenib ali oboje). Dovoljeno je bilo tudi predhodno zdravljenje z bevacizumabom in interferonom-alfa. Bolniki so bili stratificirani v skladu s prognostičnimi merili Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (ugodne skupine tveganja vs. vmesni vs. neugodno) in predhodno zdravljenje proti raku (1 vs. 2 prejšnja VEGFR-TKI).
Primarni cilj je bilo preživetje brez napredovanja bolezni, dokumentirano z uporabo meril za oceno odziva pri trdnih tumorjih (RECIST) in ocenjeno s slepim neodvisnim centraliziranim pregledom. kakovost življenja. Po radiološko dokumentiranem napredovanju je zdravnik lahko odprl kodo za randomizacijo bolnikov: bolnike na placebu so nato lahko odprto zdravili z 10 mg everolimusa na dan. L "Neodvisen odbor za spremljanje podatkov (Neodvisni odbor za nadzor podatkov) je priporočil, da se študija prekine v času druge vmesne analize, ker je bil dosežen primarni cilj.
Skupaj je bilo 416 bolnikov naključno izbranih v razmerju 2: 1 za prejemanje zdravila Afinitor (n = 277) ali placeba (n = 139). Demografski podatki so bili dobro uravnoteženi (združena povprečna starost [61 let; razpon 27–85], 78% moških, 88% belcev, število predhodnih terapij z VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). Mediano trajanje slepega zdravljenja v študiji je bilo 141 dni (razpon 19-451) pri bolnikih, ki so prejemali everolimus, in 60 dni (razpon 21-295) pri tistih, ki so prejemali placebo.
Afinitor je bil v primerjavi s placebom boljši od primarnega cilja preživetja brez napredovanja bolezni, pri čemer je bilo statistično značilno 67-odstotno zmanjšanje tveganja napredovanja ali smrti (glej preglednico 7).
Tabela 7 RECORD-1-Rezultati preživetja brez napredovanja
Šestmesečna stopnja PFS je bila za Afinitor 36% v primerjavi s 9% za placebo.
Pri 5 bolnikih (2%), zdravljenih z zdravilom Afinitor, so opazili potrjene objektivne tumorske odzive, pri bolnikih, zdravljenih s placebom, pa odziva niso opazili. Zato prednost preživetja brez napredovanja večinoma odraža populacijo s stabilizacijo bolezni (kar ustreza 67% skupine, ki je prejemala zdravilo Afinitor).
Statistično pomembnih razlik, povezanih z zdravljenjem, glede na celotno preživetje (razmerje nevarnosti 0,87; interval zaupanja: 0,65-1,17; p = 0,177). Prehod bolnikov, ki so prejemali placebo, na odprto zdravilo Afinitor po napredovanju bolezni je vplival na ugotavljanje kakršnih koli razlik v skupnem preživetju, povezanih z zdravljenjem.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila se je odpovedala obveznosti predložitve rezultatov študij z zdravilom Afinitor v vseh podskupinah pediatrične populacije glede nevroendokrinih tumorjev trebušne slinavke, nevroendokrinih prsnih tumorjev in karcinoma ledvičnih celic (za informacije o uporabi pri otrocih glejte poglavje 4.2).
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija
Pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji je največja koncentracija (Cmax) everolimusa dosežena v povprečju 1 uro po zaužitju everolimusa 5 in 10 mg / dan na tešče ali z lahkim prigrizkom brez maščob. Cmax je odmerek sorazmeren med 5 in 10 mg. Everolimus je substrat in zmeren zaviralec PgP.
Učinek hrane
Pri zdravih osebah so obroki z visoko vsebnostjo maščob zmanjšali sistemsko izpostavljenost everolimusu 10 mg (merjeno kot AUC) za 22%in najvišjo plazemsko koncentracijo C za 54%. Obroki z nizko vsebnostjo maščob so zmanjšali AUC za 32%in Cmax za 42%. Hrana pa ni imela očitnega vpliva na profil koncentracije in časa po absorpciji.
Distribucija
Razmerje everolimusa v krvi in plazmi, ki je odvisno od koncentracije v razponu od 5 do 5000 ng / ml, se giblje od 17% do 73%. Pri bolnikih z rakom, zdravljenih z 10 mg everolimusa na dan, je približno 20% koncentracije everolimusa v polni krvi omejeno na plazmo. Vezava na beljakovine v plazmi je pri zdravih osebah in pri bolnikih z zmerno okvaro jeter približno 74%. Pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji je bil Vd 191 l v navideznem osrednjem predelku in 517 l v navideznem perifernem predelku.
Biotransformacija
Everolimus je substrat CYP3A4 in PgP. Po peroralni uporabi je everolimus glavna sestavina v obtoku v človeški krvi. V človeški krvi je bilo ugotovljenih šest glavnih presnovkov everolimusa, vključno s tremi monohidroksiliranimi presnovki, dvema produktoma, ki nastanejo s hidrolitičnim odpiranjem cikličnega obroča, in konjugiranim everolimus fosfatidilholinom. približno 100 -krat manjša aktivnost kot everolimus. Zato velja, da Everolimus prispeva večino celotne farmakološke dejavnosti.
Odprava
Povprečni peroralni očistek (CL / F) everolimusa po odmerku 10 mg / dan pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji je bil 24,5 L / h. Povprečni razpolovni čas izločanja everolimusa je približno 30 ur.
Posebnih študij izločanja pri bolnikih z rakom niso izvedli; vendar so na voljo podatki iz študij pri bolnikih s presaditvijo. Po enkratnem odmerku radioaktivnega everolimusa v kombinaciji s ciklosporinom se je 80% radioaktivnosti izločilo z blatom, 5% pa se je izločilo z urinom. Osnovnega produkta niso odkrili v urinu in blatu.
Farmakokinetika v stanju dinamičnega ravnovesja
Po dajanju everolimusa pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji je bil AUC0-α v stanju dinamičnega ravnovesja sorazmeren v razponu odmerkov od 5 do 10 mg / dan. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo v dveh tednih. Cmax je odmerek sorazmeren med 5 in 10 mg. Tmax doseže 1-2 uri po odmerjanju, v stanju dinamičnega ravnovesja pa AUC0-? je v veliki meri povezana z najnižjo koncentracijo v krvi.
Posebne kategorije bolnikov
Okvara jeter
Varnost, prenašanje in farmakokinetiko everolimusa so ocenili v dveh študijah enkratnih peroralnih odmerkov tablet Afinitor pri 8 in 34 osebah z okvarjenim delovanjem jeter v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter.
V prvi študiji je bila povprečna AUC everolimusa pri 8 osebah z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) dvakrat večja kot pri 8 osebah z normalnim delovanjem jeter.
V drugi študiji, ki je vključevala 34 preiskovancev z različno stopnjo okvare jeter, je bilo v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter za 1,6-krat, 3,3-krat in 3,6-krat povečanje izpostavljenosti (AUC0 -inf) pri osebah z blago (Otrok -Pugh A), zmerna (Child-Pugh B) in huda (Child-Pugh C) okvara jeter.
Farmakokinetične simulacije z več odmerki podpirajo priporočila glede odmerjanja pri osebah z okvaro jeter na podlagi njihovega statusa po Child-Pughu.
Na podlagi rezultatov obeh študij je pri bolnikih z okvaro jeter priporočljiva prilagoditev odmerka (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Ledvična okvara
V populacijski farmakokinetični analizi pri 170 bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji niso opazili pomembnega vpliva očistka kreatinina (25-178 ml / min) na everolimus CL / F. (razpon očistka kreatinina: 11-107 ml / min) ni vplival farmakokinetiko everolimusa pri bolnikih s presaditvijo.
Starejši bolniki
Na podlagi ocene populacijske farmakokinetike pri bolnikih z rakom niso opazili pomembnega vpliva starosti (27–85 let) na peroralni očistek everolimusa.
Narodnost
Pri japonskih in kavkaških bolnikih z rakom s podobnim delovanjem jeter je peroralni očistek (CL / F) podoben. Glede na populacijsko farmakokinetično analizo je CL / F v povprečju za 20% višja pri bolnikih s presaditvijo temnopoltih.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Predklinični varnostni profil everolimusa so ovrednotili pri miših, podganah, prašičih, opicah in kuncih. Glavni ciljni organi, ugotovljeni pri različnih živalskih vrstah, so bili moški in ženski reproduktivni organi (degeneracija cevastih testisov, zmanjšana vsebnost sperme v epididimisu in atrofija maternice); pljuča (povečani alveolarni makrofagi) pri podganah in miših; trebušne slinavke (degranulacija in vakuolacija eksokrinih celic pri opicah in prašičih ter degeneracija otočnih celic pri opici) in oči (motnost sprednje lečesto šivane linije) le pri podganah. Pri podganah so opazili manjše ledvične spremembe (poslabšanje starostnega lipofuscina v tubularnem epiteliju, povečanje hidronefroze) in pri miših (poslabšanje osnovnih lezij). Pri opicah ali prašičih ni bilo znakov toksičnosti za ledvice.
Spontano nastajajoče bolezni ozadja (kronični miokarditis pri podganah, plazemska in srčna okužba z opicami pri opicah, kokcidna okužba prebavil pri pujskih, kožne lezije pri miših in opicah) se poslabšajo z zdravljenjem z everolimusom. Takšne ugotovitve so običajno opazili v prisotnosti ravni sistemske izpostavljenosti v terapevtskem območju ali nad, razen pri podganah, kjer zaradi velike porazdelitve tkiva takšne ugotovitve nastanejo pod terapevtsko izpostavljenostjo.
V študiji plodnosti pri samcih podgan so na morfologijo testisov vplivali pri odmerkih 0,5 mg / kg ali več, gibljivost semenčic, število semenčic in raven testosterona v plazmi pa so znižali na 5 mg / kg, kar vodi v zmanjšanje plodnosti samcev. . Ni bilo dokazov o reverzibilnosti.
V študijah reproduktivnosti živali ni bilo sprememb pri plodnosti samic. Vendar so peroralni odmerki everolimusa ≥ 0,1 mg / kg pri samicah podgan (približno 4% AUC0-24 ur pri bolnikih, ki so prejemali dnevni odmerek 10 mg) povzročili povečanje izgube vnaprej implantiranih zarodkov.
Everolimus prehaja skozi posteljico in je bilo dokazano, da je strupen za plod. Pri podganah je everolimus povzročil embriotoksičnost in toksičnost za plod, kar se je pokazalo kot smrtnost in zmanjšana teža ploda ob sistemski izpostavljenosti pod terapevtskim razponom. Incidenca skeletnih sprememb in malformacij pri 0,3 in 0,9 mg / kg (razcep prsnice) je povečala. Pri kuncih se je embriotoksičnost pokazala s povečanjem zapoznele resorpcije.
Študije genotoksičnosti, ki so ocenjevale vse glavne vidike genotoksičnosti, niso pokazale dokazov o klastogeni ali mutageni aktivnosti. Uporaba everolimusa do 2 let ni pokazala nobenega onkogenega potenciala pri miših in podganah do najvišjih odmerkov, ki ustrezajo 3,9 oziroma 0,2 -kratni pričakovani klinični sistemski izpostavljenosti.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Butilirani hidroksitoluen (E321)
Magnezijev stearat
Laktoza monohidrat
Hipromeloza
Crospovidon tipa A
Brezvodna laktoza
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
3 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte pri temperaturi do 25 ° C.
Shranjujte v originalni ovojnini za zaščito pred svetlobo in vlago.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Pretisni omot iz aluminija / poliamida / aluminija / PVC, ki vsebuje 10 tablet.
Afinitor 2,5 mg tablete
Pakiranja po 30 ali 90 tablet.
Afinitor tablete 5 mg
Pakiranja po 10, 30 ali 90 tablet
Afinitor 10 mg tablete
Pakiranja vsebujejo 10, 30 ali 90 tablet
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Neuporabljena zdravila in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Novartis Europharm Limited
Poslovni park Frimley
Camberley GU16 7SR
UK
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
Afinitor 2,5 mg tablete
EU/1/09/538/009
039398096
EU/1/09/538/010
039398108
Afinitor tablete 5 mg
EU/1/09/538/001
039398019
EU/1/09/538/003
039398033
EU/1/09/538/007
Afinitor 10 mg tablete
EU/1/09/538/004
039398045
EU/1/09/538/006
039398060
EU/1/09/538/008
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 03. avgust 2009
Datum zadnje obnove: 03. avgust 2014
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
D.CCE maj 2016