Depresija in nevrotransmiterji
Depresija je resno psihiatrično stanje, ki prizadene veliko ljudi. Vključuje razpoloženje, um in telo bolnikov, ki se počutijo brezupne in občutijo brezupnost, neuporabnost in nemoč.
Nevrotransmiterji se sintetizirajo v presinaptičnem živčnem zaključku, shranijo v vezikule in končno sprostijo v sinaptični steni (prostor med presinaptičnimi in postsinaptičnimi živčnimi končnicami) kot odziv na določene dražljaje.
Ko se monoamini sprostijo iz usedlin, medsebojno delujejo z lastnimi receptorji - presinaptičnimi in postsinaptičnimi - za izvajanje svoje biološke aktivnosti.
Na ta način je omogočen prenos živčnega impulza z enega nevrona na drugega.
Po opravljanju svoje funkcije monoamine poberejo posebni transporterji in jih vrnejo nazaj v presinaptično živčno končnico.
Na tej točki se vmeša monoaminooksidaza (ali MAO), ki so encimi, odgovorni za presnovo in razgradnjo monoaminov.
Zaviralci monoaminooksidaze (ali MAOI) lahko blokirajo te encime; na ta način povečajo koncentracijo - in posledično aktivnost - monoaminergičnih nevrotransmiterjev, kar povzroči izboljšanje depresivne patologije.
Zgodovina
Odkritje MAOI se je zgodilo po naključju, zahvaljujoč razvoju derivatov zdravila, ki se uporablja za zdravljenje tuberkuloze, izoniazida (hidrazida nikotinske kisline).
Hiproniazid - Kemična sestava
Prvi sintetizirani analog izoniazida je bil "iproniazid. V fazah kliničnih preskušanj tega derivata je bilo pri bolnikih s tuberkulozo opaženo znatno izboljšanje razpoloženja, vendar je bilo ugotovljeno, da je iproniazid hepatotoksičen v terapevtskih odmerkih, potrebnih za pridobitev "protituberkuloznega delovanja in" antidepresiva.
Odkritje antidepresivnega delovanja iproniazida pa je dalo zagon iskanju novih zaviralcev monoaminooksidaze. Ta impulz je privedel do sinteze derivatov hidrazina in derivatov nehidrazina z manjšo toksičnostjo kot iproniazid.
Razvrstitev
Klasifikacijo zaviralcev monoaminooksidaze lahko v osnovi izvedemo na dva načina.
Prva podrazdelka je tista, ki deli MAOI na:
- Derivati hidrazina, kot je fenelzin;
- Nehidrazinski derivati, kot so tranicilpromin, klorgilin in selegilin.
Druga razvrstitev je ta, ki se izvaja na podlagi selektivnosti ali ne glede na različne izoforme monoaminooksidaze.
Pravzaprav sta znani dve izoformi MAO, monoaminooksidaza tipa A (MAO-A) in tista tipa B (MAO-B).
MAO-A in MAO-B se razlikujeta po svoji specifičnosti glede na določene substrate in različni porazdelitvi v tkivih organizma. Na podlagi te razdelitve lahko torej ločimo:
- Neselektivni in ireverzibilni zaviralci MAO, kot sta fenelzin in tranicilpromin;
- Selektivni zaviralci MAO-A, kot je moklobemid;
- Selektivni zaviralci MAO-B, kot je selegilin. Vendar se to zdravilo ne uporablja toliko pri zdravljenju depresije, ampak pri zdravljenju Parkinsonove bolezni, za katero je značilen zmanjšan dopaminergični prenos centralno, na nigrostriatalnih območjih.
Mehanizem delovanja
Monoaminooksidaze so encimi, ki jih večinoma najdemo v živčnih tkivih, jetrih in pljučih.
Njihova naloga je katalizirati oksidativno deaminacijo (tj. Izločanje amino skupin) nekaterih endogenih substratov (monoaminov), vključno z adrenalinom, noradrenalinom, serotoninom, dopaminom, tiraminom in feniletilaminom.
Kot je omenjeno, sta znani dve izoformi monoaminooksidaze, MAO-A in MAO-B, ki se razlikujeta po svoji specifičnosti za določene monoamine in po porazdelitvi v različnih tkivih.
- MAO-A so bolj selektivni za presnovo norepinefrina in serotonina.
- MAO-B pa kaže večjo selektivnost pri presnovi tiramina in dopamina.
Druge monoamine presnavljata obe izoformi brez posebne selektivnosti.
Ne glede na vrsto encimske izooblike, ki je zavirana, je mehanizem delovanja MAOI vedno enak. Ta zdravila lahko zavirajo monoaminooksidazo, kar preprečuje presnovo in razgradnjo endogenih monoaminov.
Če se monoamini ne presnavljajo, se njihova koncentracija poveča; zato se poveča tudi njihova biološka aktivnost. To vodi k izboljšanju depresivne patologije.
Vendar pa lahko MAOI pred izvajanjem farmakološkega delovanja potrebujejo prvo latentno obdobje od nekaj dni do nekaj mesecev.
Po drugi strani pa lahko po sprožitvi antidepresivni učinek traja celo tedne po prekinitvi zdravljenja.
