Shizofrenija: vključeni geni in spremembe na ravni centralnega živčnega sistema

Uredila dr. Sarah Beggiato

Geni, vključeni v shizofrenijo

Trenutno so pri shizofreniji vključeni geni COMT (katekol-O-metiltransferaza; NRG1 (neuregulin 1) in DISC 1 (moten pri shizofreniji 1). Nekatere glavne značilnosti, povezane z geni, bodo na kratko pojasnjene v nadaljevanju).

• COMT je gen, ki kodira encim, ki razgrajuje kateholamine. Izraža se pri visokih koncentracijah v prefrontalni skorji in v hipokampusu, natančneje v ekstra-sinaptičnem prostoru. dopamin v skorji. Predfrontalne študije so pokazale tudi, da en sam nukleotidni polimorfizem na genu COMT povzroči zmanjšanje aktivnosti encimov v možganih in limfocitih. To zmanjšanje encimske aktivnosti povzroči višjo raven dopamina v prefrontalni skorji.
• NRG1 in njegov receptor ERB4 igrata zelo pomembno vlogo pri razvoju centralnega živčnega sistema. Zdi se, da so pomembni zlasti za obliko GABAergičnih internevronov, ki vsebujejo parvalbumin. Ne samo, da je bilo v postnatalnem obdobju NRG1 pomembno vlogo pri plastičnosti v glutamatergični sinapsi in je vključen tudi v diferenciacijo oligodendrocitov.
• DISC1 je sidrni protein z več funkcijami. Vključen je v procese, kot so proliferacija živčnih prednikov, diferenciacija in dendritična arborizacija, na ravni prefrontalne skorje pa vpliva na verbalno tekočnost.

Nenormalnosti v centralnem živčnem sistemu

Poleg opisanih genetskih sprememb je bilo ugotovljeno tudi, da imajo posamezniki, ki jih prizadene shizofrenija, spremembe v strukturi in delovanju možganov.

Na primer, ugotovljeno je bilo, da se pri bolnikih s shizofrenijo možganska masa in velikost zmanjšata. Pojavile so se tudi spremembe v velikosti ventrikularnega sistema ali čelnih rež. Zlasti eno od možganskih področij, ki so najbolj dovzetna za shizofrenijo, je hrbtna-latero-prefrontalna skorja, ki v pogojih patologije kaže spremembe. Natančneje, nevronske populacije, prizadete na tem področju možganov, so predvsem tri: piramidni nevroni, GABAergični internevroni in aksoni, ki prihajajo iz nevronov v talamusu in iz dopaminergičnih nevronov.

• Piramidni nevroni predstavljajo približno 75% nevronov v skorji. So nevroni, ki uporabljajo glutamat, vznemirljivi nevrotransmiter, pomemben za pravilno izvajanje kognitivnih funkcij. Številne študije so pokazale prisotnost anatomskih sprememb na ravni teh nevronov; na primer, bolniki s shizofrenijo so imeli zmanjšane dendritične bodice, krajše dendrite in slabšo arborizacijo kot zdrav subjekt. To je pripeljalo do hipoteze, da ima posameznik, ki ga prizadene shizofrenija, zmanjšanje ekscitatornih vložkov in zato spremembo v sistemu glutamata.
• GABAergični internevroni z uporabo GABA, zaviralnega nevrotransmiterja, predstavljajo približno 25% nevronov v skorji. Uravnavajo aktivnost piramidnih nevronov. Zdaj je znano, da pri shizofreniji pride do spremembe GABAergičnih zaviralnih nevronov v skorji. Zlasti je dokumentirano znižanje ravni GAD67, glavnega encima, ki sintetizira GABA.
• Aksoni, ki izvirajo iz nevronov v talamusu, in dopaminergični nevroni v srednjih možganih modulirajo aktivnost piramidnih nevronov in GABAergičnih internevronov. ali zmanjšana sinteza dopamina.Prav tako so domnevali, da je zmanjšana razpoložljivost dopamina lahko posledica spremembe v genu COMT, ki je odgovoren za raven dopamina v skorji.

Ker se zdi, da so primanjkljaji, povezani z delovnim spominom, posebna značilnost pregledane patologije, je logično, da bi bil poskus razumevanja narave sprememb v nevronskih vezjih v skorji koristen za identifikacijo novih ciljnih molekul.
Nedavno se je poleg zgoraj omenjenih klasičnih nevrotransmiterskih sistemov pokazalo, da se lahko pri shizofreniji spremenijo tudi drugi signalni sistemi. Zdi se, da ima med njimi pomembno vlogo kinureninska pot, odgovorna za sintezo kinurenske kisline.Dejansko je bilo dokazano, da je kinurenska kislina v velikih koncentracijah prisotna v možganih posameznikov s shizofrenijo.

Kinurenska kislina

Kinurenska kislina je produkt, ki izhaja iz presnove aminokisline triptofana, ima nevroinhibitorno delovanje na ravni centralnega živčnega sistema in je vpleten v nekatere nevrodegenerativne bolezni. Številne študije kažejo, da bi lahko zdravila, ki lahko zmanjšajo visoke ravni kinurenske kisline v možganih shizofrenih bolnikov, kombinirali s sedanjim antipsihotičnim režimom za zdravljenje kognitivnih motenj te motnje. blodnje, vendar ne morejo delovati na kognitivni primanjkljaj. Na to novo terapevtsko strategijo, ki vključuje kinurensko kislino, obstaja veliko upanj. Dejansko obstajajo študije, izvedene na živalskih modelih, v katerih so bile po zdravljenju s kinurensko kislino preizkušene kognitivne sposobnosti. Iz teh študij se je izkazalo, da le 28% živali, pri katerih povzročena je prekomerna proizvodnja kinurenske kisline, ki ni mogla rešiti težav, ki so jih mirno rešile kontrolne živali.