Zdravilne učinkovine: pioglitazon
Actos 15 mg tablete
Paketi Actos so na voljo za velikosti pakiranj:- Actos 15 mg tablete
- Actos 30 mg tablete
- Actos 45 mg tablete
Zakaj se uporablja zdravilo Actos? Za kaj je to?
Actos vsebuje pioglitazon. Je zdravilo proti sladkorni bolezni, ki se uporablja za zdravljenje diabetesa mellitusa tipa 2 (ki ni odvisen od insulina), kadar metformin ni primeren ali ni deloval pravilno. Ta vrsta sladkorne bolezni se običajno pojavi pri odraslih.
Actos pomaga nadzorovati raven sladkorja v krvi pri sladkorni bolezni tipa 2, saj pomaga telesu bolje izkoristiti proizvedeni insulin. Zdravnik bo preveril, ali zdravilo Actos deluje 3-6 mesecev po začetku zdravljenja.
Zdravilo Actos se lahko uporablja samostojno pri bolnikih, ki ne morejo jemati metformina in pri katerih dieta in vadbena terapija nista privedli do uravnavanja krvnega sladkorja, ali pa ga je mogoče dodati drugim terapijam (na primer metforminu, sulfonilsečnini inzulina), kar je ne zagotavljajo ustreznega nadzora glukoze v krvi.
Kontraindikacije Kadar zdravila Actos ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila Actos
- če ste preobčutljivi (alergični) na pioglitazon ali katero koli sestavino zdravila Actos.
- če imate srčno popuščanje ali ste v preteklosti že imeli srčno popuščanje.
- če imate težave z jetri
- če ste imeli diabetično ketoacidozo (zaplet sladkorne bolezni, ki povzroča hitro hujšanje, slabost ali bruhanje).
- če imate ali ste kdaj imeli rak mehurja (rak mehurja).
- če imate kri v urinu, ki je zdravnik še ni preveril.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Actos
Bodite posebno pozorni pri uporabi zdravila Actos
Preden začnete jemati to zdravilo, povejte svojemu zdravniku
- če zadržujete vodo (zadrževanje tekočine) ali imate težave s srčnim popuščanjem, zlasti če ste starejši od 75 let. Zdravniku morate povedati tudi, če jemljete protivnetna zdravila, ki lahko povzročijo tudi zastajanje tekočine in otekanje,
- če imate posebno vrsto očesne bolezni s sladkorno boleznijo, imenovano makularni edem (otekanje očesnega ozadja).
- če imate ciste na jajčnikih (sindrom policističnih jajčnikov). Verjetnost zanositve se lahko poveča, saj se lahko ovulacija ob jemanju zdravila Actos nadaljuje. V tem primeru uporabite ustrezno kontracepcijo, da se izognete nevarnosti nenačrtovane nosečnosti.
- če imate težave z jetri ali srcem Preden začnete jemati zdravilo Actos, boste opravili krvni test za preverjanje delovanja jeter. Ta preskus se lahko občasno ponovi. Nekateri bolniki z dolgotrajno sladkorno boleznijo tipa 2 in srčno boleznijo ali predhodno kapjo, ki so bili zdravljeni z zdravilom Actos in insulinom, so doživeli srčno popuščanje. Čim prej obvestite svojega zdravnika, če opazite znake srčnega popuščanja, na primer nenavadno težko dihanje ali hitro povečanje telesne mase ali lokalizirano otekanje (edem).
Če jemljete zdravilo Actos skupaj z drugimi zdravili za sladkorno bolezen, je verjetnost, da bo krvni sladkor padel pod normalno (hipoglikemija). Lahko se zmanjša tudi število krvnih celic (anemija).
Zlomi kosti
Pri bolnikih so ugotovili večje število zlomov kosti, zlasti pri ženskah, ki so jemale pioglitazon. Zdravnik bo to upošteval pri zdravljenju sladkorne bolezni.
Otroci
Uporaba pri otrocih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Actos
Jemanje zdravila Actos z drugimi zdravili
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta.
Med zdravljenjem z zdravilom Actos lahko običajno nadaljujete z jemanjem drugih zdravil.
Nekatera zdravila pa bodo verjetno vplivala na količino sladkorja v krvi:
- gemfibrozil (uporablja se za zniževanje ravni holesterola)
- rifampicin (uporablja se za zdravljenje tuberkuloze in drugih okužb)
Obvestite svojega zdravnika ali farmacevta, če jemljete katero od teh zdravil. Preverjali boste raven sladkorja v krvi in morda boste morali spremeniti odmerek zdravila Actos.
Jemanje zdravila Actos s hrano in pijačo
Tablete lahko vzamete s hrano ali brez nje. Tablete morate vzeti s kozarcem vode.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Povejte svojemu zdravniku, če
- ste noseči, če mislite, da bi lahko bili ali načrtujete nosečnost.
- če dojite ali nameravate dojiti svojega otroka.
Zdravnik vam bo svetoval, da prenehate jemati to zdravilo.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Pioglitazon ne vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, vendar bodite previdni, če imate motnje vida.
Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila Actos
To zdravilo vsebuje laktozo monohidrat. Če vam je zdravnik povedal, da ne prenašate nekaterih sladkorjev, se pred jemanjem zdravila Actos posvetujte z zdravnikom.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati Actos: Odmerjanje
Enkrat na dan je treba vzeti eno 15 mg tableto pioglitazona. Po potrebi vam bo zdravnik morda naročil, da vzamete drugačen odmerek. Če menite, da je učinek zdravila Actos prešibek, se posvetujte z zdravnikom.
Ko se tablete Actos jemljejo v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni (kot so insulin, klorpropamid, glibenklamid, gliklazid, tolbutamid), vam bo zdravnik povedal, ali morate vzeti manjši odmerek drugih zdravil.
Zdravnik vas bo med zdravljenjem z zdravilom Actos redno pregledoval. To je za preverjanje normalnega delovanja jeter.
Če sledite diabetični dieti, jo morate nadaljevati med jemanjem zdravila Actos.
Težo je treba redno preverjati; če se vaša teža poveča, povejte svojemu zdravniku.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Actos
Če ste vzeli več tablet zdravila Actos, kot bi smeli
Če pomotoma vzamete preveč tablet ali če kdo ali otrok vzame vaše tablete, se nemudoma posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom. Raven sladkorja v krvi se lahko zniža pod normalno raven in se lahko poveča zaradi "vnosa sladkorja".Priporočljivo je, da s seboj nosite kocke sladkorja, sladkarije, piškote ali sladke sadne sokove.
Če ste pozabili vzeti tablete Actos
Poskusite jemati zdravilo Actos vsak dan, kot je predpisano. Če pa ste pozabili vzeti odmerek, nadaljujte z naslednjim odmerkom kot običajno. Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti eno tableto.
Če ste prenehali jemati zdravilo Actos
Za pravilno delovanje je treba vsak dan uporabljati Actos. Če prenehate uporabljati zdravilo Actos, se vam lahko krvni sladkor zviša. Pred prekinitvijo zdravljenja se posvetujte s svojim zdravnikom.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Neželeni učinki Kakšni so stranski učinki zdravila Actos
Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo Actos neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Zlasti so se pri nekaterih bolnikih pojavili naslednji resni neželeni učinki:
Srčno popuščanje se je pogosto pojavilo (1 do 10 uporabnikov na 100) pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Actos v kombinaciji z insulinom. Simptomi so nenavadna zasoplost ali hitro povečanje telesne mase ali lokalizirana oteklina (edem). Če opazite katerega od teh simptomov, še posebej, če ste starejši od 65 let, takoj poiščite zdravniško pomoč.
Občasni primeri raka na mehurju (rak mehurja) so se pojavili (pri 1 do 10 od 1000 bolnikov) pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Actos. Znaki in simptomi vključujejo kri v urinu, bolečine pri uriniranju ali nenadno potrebo po uriniranju. Če opazite katerega od teh simptomov, se čim prej posvetujte z zdravnikom.
Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Actos v kombinaciji z insulinom, so bili zelo pogosti primeri lokaliziranega otekanja (edema). Če opazite ta neželeni učinek, čim prej obvestite svojega zdravnika.
Pogosto so poročali (od 1 do 10 uporabnikov na 100) o zlomih kosti pri ženskah, ki so jemale zdravilo Actos. Če opazite ta neželeni učinek, čim prej obvestite svojega zdravnika.
Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Actos, so poročali tudi o zamegljenem vidu zaradi otekanja (ali tekočine) očesnega zadnjika (pogostnost ni znana). Če prvič opazite te simptome, čim prej obvestite svojega zdravnika. čim prej, tudi če že imate zamegljen vid in se simptom poslabša.
Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Actos, so poročali o alergijskih reakcijah (pogostnost ni znana). Če imate hudo alergijsko reakcijo, vključno s koprivnico in otekanjem obraza, ustnic, jezika ali grla, ki lahko povzroči težave pri dihanju ali požiranju, prenehajte jemati to zdravilo in se čim prej posvetujte z zdravnikom.
Drugi neželeni učinki, ki so se pojavili pri nekaterih bolnikih, ki so jemali zdravilo Actos, so:
pogosti (pojavijo se pri 1 do 10 od 100 bolnikov)
- okužbe dihal
- nenormalen vid
- povečanje telesne mase
- odrevenelost
občasni (pojavijo se pri 1 do 10 uporabnikih na 1.000)
- vnetje sinusov (sinusitis)
- težave s spanjem (nespečnost)
neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
- povečani jetrni encimi.
- alergijske reakcije
Drugi neželeni učinki, ki so se pojavili pri nekaterih bolnikih, ko so jemali zdravilo Actos skupaj z drugimi antidiabetiki, so:
zelo pogosti (pojavijo se pri več kot enem bolniku od 10)
- znižan krvni sladkor (hipoglikemija)
pogosti (pojavijo se pri 1 do 10 od 100 bolnikov)
- glavobol
- omotica
- bolečine v sklepih
- impotenca
- bolečine v hrbtu
- kratka sapa
- majhno zmanjšanje števila rdečih krvnih celic v krvi
- napenjanje
občasni (pojavijo se pri 1 do 10 uporabnikih na 1.000)
- sladkor v urinu, beljakovine v urinu
- povečani encimi
- vrtenje (vrtoglavica)
- potenje
- utrujenost
- povečan apetit
Če katerikoli neželeni učinek postane resen ali če opazite kateri koli neželeni učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika ali farmacevta.
Potek in hramba
Hranite nedosegljivo otrokom!
Zdravila Actos ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli in na pretisnem omotu za besedo "EXP". Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan v mesecu.
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Sestava in farmacevtska oblika
Kaj vsebuje zdravilo Actos
- Zdravilna učinkovina v zdravilu Actos je pioglitazon. Ena tableta vsebuje 15 mg pioglitazona (v obliki hidroklorida).
- Pomožne snovi so laktoza monohidrat, hiproloza, karmeloza kalcij in magnezijev stearat.
Izgled zdravila Actos in vsebina pakiranja
Tablete Actos so bele do umazano bele, okrogle, izbočene, z vtisnjeno oznako "15" na eni strani in "ACTOS" na drugi. Tablete so na voljo v pretisnih omotih, v pakiranjih po 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 ali 196 tablet Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
Tablete ACTOS 15 mg
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena tableta vsebuje 15 mg pioglitazona (v obliki hidroklorida).
Pomožne snovi:
Ena tableta vsebuje 92,87 mg laktoze monohidrata (glejte poglavje 4.4).
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Tableta.
Tablete so bele do sivobele, okrogle, izbočene in z oznako "15" na eni strani in "ACTOS" na drugi.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Pioglitazon je indiciran kot druga ali tretja linija zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2, kot je opisano spodaj:
pri monoterapiji
• pri odraslih bolnikih (zlasti pri bolnikih s prekomerno telesno težo), ki niso ustrezno nadzorovani s prehrano in telesno vadbo, za katere zdravljenje z metforminom ni primerno zaradi kontraindikacij ali nestrpnosti.
Pri dvojni peroralni terapiji v kombinaciji z
• metformin pri odraslih bolnikih (zlasti pri bolnikih s prekomerno telesno težo) z nezadostnim nadzorom glikemije kljub največjemu dovoljenemu odmerku monoterapije z metforminom
• sulfonilsečnino, samo pri odraslih bolnikih, ki kažejo intoleranco za metformin ali pri katerih je metformin kontraindiciran, z nezadostno uravnavanjem glikemije kljub največjemu dovoljenemu odmerku monoterapije s sulfonilsečnino
Pri trojni peroralni terapiji v kombinaciji z
• metformin in sulfonilsečnina pri odraslih bolnikih (zlasti pri bolnikih s prekomerno telesno težo) z nezadostnim nadzorom glikemije kljub dvojni peroralni terapiji
• Pioglitazon je v kombinaciji z insulinom indiciran tudi pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki z insulinom ne dosežejo zadostne glikemične kontrole, pri katerih uporaba metformina zaradi kontraindikacij ali intolerance ni primerna (glejte poglavje 4.4).
Po začetku zdravljenja s pioglitazonom je treba bolnike po 3-6 mesecih ponovno pregledati, da se preveri ustreznost odziva na zdravljenje (npr. Zmanjšanje HbA1c). Pri bolnikih, ki se ne odzovejo ustrezno, je treba zdravljenje s pioglitazonom prekiniti.Glede na možna tveganja podaljšanega zdravljenja morajo predpisovalci na naslednjih obiskih potrditi, da se koristi zdravljenja s pioglitazonom ohranijo (glejte poglavje 4.4).
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje
Zdravljenje s pioglitazonom se lahko začne z začetnim odmerkom 15 mg ali 30 mg enkrat na dan. Odmerek se lahko postopoma poveča na 45 mg enkrat na dan.
V kombinaciji z insulinom lahko trenutni odmerek insulina ohranimo na začetku zdravljenja s pioglitazonom.Če bolniki poročajo o hipoglikemiji, je treba odmerek insulina zmanjšati.
Posebne populacije
Upokojenci
Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Zdravniki morajo začeti zdravljenje z najmanjšim razpoložljivim odmerkom in ga postopoma povečevati, zlasti kadar se pioglitazon uporablja v kombinaciji z insulinom (glejte poglavje 4.4 Zadrževanje tekočine in srčno popuščanje).
Odpoved ledvic
Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina> 4 ml / min) prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Podatkov o bolnikih na dializi ni, zato se pioglitazona pri teh bolnikih ne sme uporabljati.
Jetrna insuficienca
Pioglitazona se ne sme uporabljati pri bolnikih z jetrno insuficienco (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Actos pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista ugotovljeni.
Podatki niso na voljo.
Način dajanja
Tablete pioglitazona se jemljejo peroralno enkrat na dan s hrano ali brez nje. Tablete je treba pogoltniti s kozarcem vode.
04.3 Kontraindikacije
Pioglitazon je kontraindiciran pri bolnikih z:
• preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov.
• srčno popuščanje ali anamneza srčnega popuščanja (stopnje NYHA od I do IV)
• odpoved jeter
• diabetična ketoacidoza
• aktivni rak mehurja ali zgodovina raka na mehurju
• huda hematurija nedoločene narave
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Zadrževanje vode in srčno popuščanje
Pioglitazon lahko povzroči zastajanje tekočine, kar lahko poslabša ali povzroči srčno popuščanje. Pri zdravljenju bolnikov, pri katerih obstaja vsaj en dejavnik tveganja za razvoj kongestivnega srčnega popuščanja (npr. Prejšnji miokardni infarkt, simptomatska koronarna arterijska bolezen ali starejši), bi morali zdravniki začeti zdravljenje z najmanjšim razpoložljivim odmerkom in postopoma povečevati odmerek. Bolnike je treba opazovati glede znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase ali edema; zlasti tisti z zmanjšano srčno rezervo.
Po trženju so poročali o srčnem popuščanju, ko so pioglitazon uporabljali v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih s srčnim popuščanjem v anamnezi. Pri uporabi pioglitazona v kombinaciji z insulinom je treba bolnike opazovati glede znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase in edemov. Ker sta insulin in pioglitazon povezana z zadrževanjem tekočine, lahko sočasno dajanje poveča tveganje za edem. Po trženju so poročali tudi o perifernem edemu in srčnem popuščanju pri bolnikih s sočasno uporabo pioglitazona in nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2. Če pride do poslabšanja srčnega stanja, je treba uporabo pioglitazona prekiniti.
Študijo srčno-žilnega izida pioglitazona so izvedli pri bolnikih, mlajših od 75 let, s sladkorno boleznijo tipa 2 in že obstoječo večjo makrovaskularno boleznijo. Pioglitazon ali placebo so dodajali stalni antidiabetični in kardiovaskularni terapiji do 3,5 leta. Ta študija je pokazala povečanje poročil o srčnem popuščanju, vendar to v tej študiji ni povzročilo povečanja smrtnosti.
Upokojenci
Pri kombinirani uporabi pioglitazona in insulina je treba pri starejših previdno razmišljati zaradi povečanega tveganja za hudo srčno popuščanje.
Glede na starostna tveganja (zlasti raka mehurja, zlome in srčno popuščanje) je treba pred in med zdravljenjem s pioglitazonom skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji pri starejših.
Rak mehurja
V metaanalizi kontroliranih kliničnih preskušanj so s pioglitazonom pogosteje poročali o primerih raka mehurja (19 primerov od 12.506 bolnikov, 0,15%) kot v kontrolnih skupinah (7 primerov od 10.212 bolnikov, 0,07%) HR = 2,64 (95 % CI; 1,11-6,31; P = 0,029). Po izključitvi bolnikov, pri katerih je bila izpostavljenost študijskim zdravilom v času diagnoze raka mehurja manj kot eno leto, je bilo primerov pioglitazona 7 (0,06%), v kontrolnih skupinah pa 2 (0,02%). Razpoložljivi epidemiološki podatki kažejo tudi na nekoliko povečano tveganje za nastanek raka mehurja pri bolnikih s sladkorno boleznijo, zdravljenih s pioglitazonom, zlasti pri bolnikih, ki se zdravijo dlje časa in z večjimi kumulativnimi odmerki.možno tveganje po kratkotrajnem zdravljenju je izključeno.
Pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom je treba oceniti dejavnike tveganja za nastanek raka mehurja (tveganja vključujejo starost, kajenje, izpostavljenost nekaterim snovem, ki se uporabljajo na delovnem mestu, ali kemoterapijo, kot je ciklofosfamid ali prejšnjo radioterapijo z izpostavljenostjo v medeničnem predelu.). Pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom je treba raziskati vse hude hematurije.
Bolniki se morajo nemudoma posvetovati z zdravnikom, če se med zdravljenjem pojavijo simptomi, kot so huda hematurija, disurija ali nujnost uriniranja.
Spremljanje delovanja jeter
V obdobju trženja so redko poročali o hepatocelularni disfunkciji (glejte poglavje 4.8) .Zato je priporočljivo, da bolnike, zdravljene s pioglitazonom, redno spremljajo jetrne encime. Pred začetkom zdravljenja je treba jetrne encime preveriti. zdravljenja se ne sme uvesti pri bolnikih z zvišano izhodiščno koncentracijo jetrnih encimov (ALT> 2,5 -kratna ZMN) ali s kakršnimi koli znaki bolezni jeter.
Po začetku zdravljenja s pioglitazonom je priporočljivo redno klinično spremljati jetrne encime. Ravni ALT ostanejo> 3 -kratnik zgornje meje normale, zdravljenje je treba prekiniti.Če kateri od bolnikov doživi simptome, ki kažejo na disfunkcijo jeter, kar lahko vključuje nepojasnjeno slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, utrujenost, anoreksijo in / ali temen urin, je treba jetrne encime Odločitev o nadaljevanju zdravljenja bolnika s pioglitazonom mora temeljiti na klinični presoji do laboratorijskih preiskav. Če se pojavi zlatenica, je treba zdravljenje z zdravilom prekiniti.
Povečanje telesne mase
V kliničnih študijah s pioglitazonom so bili dokazi o povečanju telesne mase, povezanem z odmerkom, kar je lahko posledica kopičenja maščob in v nekaterih primerih povezano z zastajanjem tekočine. V nekaterih primerih je lahko povečanje telesne mase simptom srčnega popuščanja, zato je treba telesno težo skrbno spremljati. Nadzor prehrane je del zdravljenja sladkorne bolezni. Bolnikom je treba opozoriti, da morajo strogo upoštevati kalorično nadzorovano prehrano.
Hematologija
Med zdravljenjem s pioglitazonom, ki ga sestavlja hemodilucija, so opazili rahlo znižanje povprečnega hemoglobina (relativno zmanjšanje za 4%) in hematokrita (relativno zmanjšanje za 4,1%). Podobne spremembe so opazili pri bolnikih, zdravljenih z metforminom (relativno znižanje hemoglobina za 3-4% in hematokrita 3,6-4,1%), v manjši meri pa pri bolnikih, zdravljenih s sulfonilsečnino in insulinom (relativno znižanje hemoglobina za 1-2% in hematokrita 1 -3,2%) v primerjalno nadzorovanih študijah s pioglitazonom.
Hipoglikemija
Zaradi povečane občutljivosti na inzulin so lahko bolniki, ki prejemajo pioglitazon pri dvojnem ali trojnem peroralnem zdravljenju s sulfonilsečnino ali dvojnem zdravljenju z insulinom, izpostavljeni hipoglikemiji, povezani z odmerkom, in morda bo treba zmanjšati odmerek sulfonilsečnine. .
Motnje vida
Po trženju so pri tiazolidindionih, vključno s pioglitazonom, poročali o novih pojavih ali poslabšanju diabetičnega makularnega edema z zmanjšano ostrino vida. Mnogi od teh bolnikov so imeli sočasne periferne edeme.Ni jasno, ali obstaja neposredna povezava med pioglitazonom in edemom makule, vendar bi morali biti zdravniki pozorni na možnost makularnega edema, če bolniki poročajo o motnjah ostrine vida; razmisliti je treba o ustreznem oftalmološkem pregledu.
Drugo
V "kumulativni analizi neželenih učinkov zlomov kosti, o katerih so poročali iz randomiziranih, kontroliranih, dvojno slepih kliničnih preskušanj pri več kot 8.100 bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom, in 7.400, zdravljenih s primerjalnikom več kot 3,5 leta," se je povečala incidenca zlomov kosti pri ženskah.
Zlome so opazili pri 2,6% žensk, zdravljenih s pioglitazonom, v primerjavi s 1,7% žensk, zdravljenih s primerjalnim sredstvom. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom (1,3%), niso opazili povečanja incidence zlomov
Izračunana incidenca zlomov je bila 1,9 zloma na 100 bolniških let pri ženskah, zdravljenih s pioglitazonom, in 1,1 zloma na 100 bolniških let pri ženskah, zdravljenih s primerjalnim sredstvom. 100 bolnikovih let.
V 3,5-letni študiji kardiovaskularnega tveganja PROactive je pri zlomih 44/870 (5,1%; 1,0 zlom na 100 bolnikov-let) bolnic, zdravljenih s pioglitazonom, v primerjavi z 23 /905 (2,5%; 0,5 zloma na 100 bolnikov-let) bolnice, zdravljene s primerjalnikom. Incidenca zlomov pri moških, zdravljenih s pioglitazonom (1,7%), se ni povečala v primerjavi s tistimi, ki so bili zdravljeni s primerjalnim zdravilom (2,1%).
Nekatere epidemiološke študije so pokazale podobno povečano tveganje zlomov pri moških in ženskah.
Pri dolgotrajnem zdravljenju pri bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom, je treba upoštevati tveganje zlomov.
Zaradi povečanega delovanja insulina lahko zdravljenje s pioglitazonom pri bolnikih s sindromom policističnih jajčnikov povzroči ponovitev ovulacije. Te bolnice so lahko ogrožene zaradi nosečnosti. Bolnice se morajo zavedati tveganja nosečnosti in če bolnica želi zanositi ali če pride do nosečnosti, je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.6).
Pioglitazon je treba pri sočasni uporabi zaviralcev (npr. Gemfibrozila) ali induktorjev (npr. Rifampicina) citokroma P450 2C8 uporabljati previdno. Nadzor glikemije je treba skrbno spremljati. Upoštevati je treba prilagoditev odmerka pioglitazona v okviru priporočenega odmerjanja ali spremembe pri zdravljenju sladkorne bolezni (glejte poglavje 4.5).
Tablete Actos vsebujejo laktozo monohidrat, zato jih ne smemo dajati bolnikom z redkimi dednimi težavami intolerance za galaktozo, pomanjkanjem laktaze Lapp ali malabsorpcijo glukoze in galaktoze.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Študije medsebojnega delovanja so pokazale, da pioglitazon nima pomembnega vpliva niti na farmakokinetiko niti na farmakodinamiko digoksina, varfarina, fenprokumona in metformina. Zdi se, da sočasna uporaba pioglitazona s sulfonilsečninami ne vpliva na farmakokinetiko sulfonilsečnine. Študije na ljudeh kažejo, da ni indukcije glavnega inducibilnega citokroma P450, 1A, 2C8 / 9 in 3A4. in vitro ni zaviral nobenega podtipa citokroma P450. Med zdravili, ki jih presnavljajo ti encimi, npr. peroralni kontraceptivi, ciklosporin, zaviralci kalcijevih kanalčkov in zaviralci reduktaze HMGCoA.
Sočasna uporaba pioglitazona z gemfibrozilom (zaviralcem citokroma P450 2C8) je povzročila trikratno povečanje AUC pioglitazona. Ker je možno povečanje neželenih učinkov, povezanih z odmerkom, bo morda treba pri uporabi gemfibrozila zmanjšati odmerek pioglitazona Upoštevati je treba natančno spremljanje glikemičnega nadzora (glejte poglavje 4.4) .Sočasna uporaba pioglitazona z rifampicinom (induktorjem citokroma P450 2C8) je povzročila 54-odstotno zmanjšanje AUC pioglitazona. Pri sočasni uporabi rifampicina bo morda treba odmerek pioglitazona povečati. Treba je skrbno spremljati nadzor glikemije (glejte poglavje 4.4).
04.6 Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Ni ustreznih podatkov za ljudi, ki bi določali varnost pioglitazona med nosečnostjo.Študije na živalih s pioglitazonom so pokazale upočasnjen razvoj ploda. To opazovanje pripisujejo delovanju pioglitazona pri zmanjševanju hiperinzulinemije pri materi in povečani odpornosti proti insulinu, ki se pojavi med nosečnostjo, s čimer se zmanjša razpoložljivost presnovnih substratov za rast ploda.
Čas hranjenja
Pioglitazon so našli v mleku doječih podgan. Ni znano, ali pioglitazon prehaja v materino mleko. Zato se pioglitazon ne sme dajati doječim ženskam.
Plodnost
V študijah plodnosti živali niso opazili učinkov na kopulacijo, oploditev ali indeks plodnosti.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Actos nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar morajo biti bolniki z motnjami vida previdni pri vožnji ali upravljanju strojev
04.8 Neželeni učinki
Neželeni učinki, o katerih so poročali v večji meri (> 0,5%) kot pri placebu in v več kot enem izoliranem primeru pri bolnikih, ki so v dvojno slepih študijah prejemali pioglitazon, so navedeni spodaj v terminologiji MedDRA po organskih sistemih in absolutni pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100,
1 Pri bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom po trženju, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, ki vključujejo anafilaksijo, angioedem in urtikarijo.
2 O motnjah vida so poročali predvsem na začetku zdravljenja in so povezani s spremembami glukoze v krvi zaradi začasne spremembe turgidnosti in lomnega indeksa leče, kot so opazili pri drugih hipoglikemičnih zdravilih
3 O edemu so poročali pri 6-9% bolnikov, ki so se v kontroliranih kliničnih preskušanjih eno leto zdravili s pioglitazonom. Stopnje edema v primerjalnih skupinah (sulfonilsečnina, metformin) so bile 2-5%.Primeri edema so bili na splošno blagi do zmerni in običajno niso zahtevali prekinitve zdravljenja.
4 V kontroliranih kliničnih preskušanjih je bila incidenca poročil o srčnem popuščanju, o katerih so poročali pri zdravljenju s pioglitazonom, enaka kot v skupini, ki je prejemala placebo, metformin in sulfonilsečnino, vendar se je povečala pri uporabi pioglitazona v kombinaciji z insulinom. obstoječa velika makrovaskularna bolezen je bila incidenca hudega srčnega popuščanja pri pioglitazonu za 1,6% večja kot pri placebu, če je bila dodana terapiji, ki je vključevala insulin, vendar to v tej študiji ni povzročilo povečanja smrtnosti. V tej študiji so pri bolnikih, ki so prejemali pioglitazon in insulin, je bil pri tistih, starih ≥ 65 let, opažen večji odstotek bolnikov s srčnim popuščanjem v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let (9 (7% v primerjavi s 4,0%). Pri bolnikih na insulinski terapiji brez pioglitazona je bila incidenca srčno popuščanje je bilo 8 , 2% pri bolnikih, starih ≥ 65 let, v primerjavi s 4,0% pri bolnikih, mlajših od 65 let. Med trženjem pioglitazona in pogosteje pri uporabi pioglitazona v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih s srčnim popuščanjem v anamnezi so poročali o srčnem popuščanju.
5 "Kumulativna analiza neželenih učinkov zlomov kosti, o kateri so poročali iz randomiziranih, s primerjalnikom nadzorovanih, dvojno slepih kliničnih preskušanj, je bila izvedena pri več kot 8.100 bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom, in pri 7.400, zdravljenih s primerjalnikom, v obdobju več kot 3,5 A večja incidenca zlomov. opazili pri ženskah, zdravljenih s pioglitazonom (2,6%), kot pri tistih, ki so se zdravile s primerjalnim zdravilom (1,7%). Incidenca zlomov pri moških, zdravljenih s pioglitazonom (1,3%), se ni povečala v primerjavi s tistimi, ki so bili zdravljeni s primerjalcem (1,5%).
V 3,5-letni študiji PROactive je bilo pri zlomih 44/870 (5,1%) bolnic, zdravljenih s pioglitazonom, v primerjavi s 23/905 (2,5%) bolnic, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Incidenca zlomov pri moških, zdravljenih s pioglitazonom (1,7%), se ni povečala v primerjavi s tistimi, ki so bili zdravljeni s primerjalnim zdravilom (2,1%).
6 V aktivno nadzorovanih študijah je bilo povprečno povečanje telesne mase pri pioglitazonu, uporabljenem kot monoterapijo, 2 do 3 kg v enem letu. Ta rezultat je bil podoben tistemu, ki so ga opazili v primerjalni skupini s sulfonilsečnino. z metforminom in 2,8 kg v študijah, v katerih so pioglitazon kombinirali s sulfonilsečnino več kot eno leto. V primerjalnih skupinah je dodajanje sulfonilsečnine metforminu povzročilo povprečno povečanje telesne mase za 1,3 kg, dodajanje metformina sulfonilsečnini pa je povzročilo povprečno izgubo teže 1,0 kg.
7 V kliničnih preskušanjih s pioglitazonom je bila incidenca 3 -kratne zgornje meje normalne vrednosti ALT enaka placebu, vendar nižja od tiste, ki so jo opazili v primerjalnih skupinah z metforminom ali sulfonilsečnino. v obdobju trženja je prišlo do zvišanja jetrnih encimov in hepatocelularne disfunkcije. Čeprav so v zelo redkih primerih poročali o usodnih dogodkih, vzročna zveza ni bila ugotovljena.
04.9 Preveliko odmerjanje
V kliničnih preskušanjih so bolniki jemali pioglitazon v odmerku, ki je višji od največjega priporočenega odmerka 45 mg na dan. Največji prijavljeni odmerek 120 mg / dan štiri dni in nato 180 mg / dan sedem dni ni bil povezan s simptomi.
V kombinaciji s sulfonilsečninami ali insulinom se lahko pojavi hipoglikemija. V primeru prevelikega odmerjanja je treba sprejeti simptomatske in splošne podporne ukrepe.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sladkorno bolezen, zdravila za zniževanje glukoze v krvi, razen insulinov; Oznaka ATC: A10BG03.
Učinki pioglitazona so lahko posredovani z zmanjšanjem odpornosti proti insulinu.Zdi se, da pioglitazon deluje tako, da aktivira specifične receptorje v jedru (aktivirani gama receptor za proliferacijo peroksisoma), kar vodi v povečanje občutljivosti na insulin v jetrih, maščobnih in skeletnih mišičnih celicah pri živalih. Pokazalo se je, da zdravljenje s pioglitazonom zmanjšuje proizvodnjo glukoze v jetrih in povečuje razpoložljivost periferne glukoze v primeru insulinske rezistence.
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. je izboljšan nadzor glikemije na tešče in po obroku. Ta izboljšana kontrola glikemije je povezana z zmanjšanjem koncentracije insulina v plazmi na tešče in po obroku. Klinična študija s pioglitazonom vs Monoterapijo z gliklazidom so podaljšali na dve leti, da bi ocenili čas do neuspeha zdravljenja (opredeljen kot HbA1c ≥ 8,0% po prvih šestih mesecih zdravljenja). Kaplan-Meierjeva analiza je pokazala krajši čas do neuspeha zdravljenja pri bolnikih, zdravljenih z gliklazidom, kot pri tistih, ki so se zdravili s pioglitazonom.
V s placebom kontrolirani študiji so bili bolniki z neustreznim nadzorom glikemije kljub 3-mesečnemu obdobju optimiziranega zdravljenja z insulinom 12 mesecev randomizirani na pioglitazon ali placebo. Pri bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom, je bilo povprečno znižanje HbA1c za 0,45% v primerjavi s tistimi, ki so prejemali samo insulin, v skupini s pioglitazonom pa se je zmanjšal odmerek insulina.
Analiza HOMA kaže, da pioglitazon izboljša delovanje beta celic in poveča občutljivost za insulin. Klinične študije, ki so trajale dve leti, so pokazale ohranitev tega učinka.
V enoletnih kliničnih preskušanjih je pioglitazon dosledno povzročil statistično pomembno zmanjšanje razmerja albumin / kreatinin od izhodišča.
Učinek pioglitazona (monoterapija 45 mg vs placebo) so ovrednotili v majhni 18-tedenski študiji pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Pioglitazon je bil povezan s pomembnim povečanjem telesne mase. Visceralna maščoba se je znatno zmanjšala, hkrati pa je prišlo do povečanja maščobe zunaj trebuha. Te spremembe v porazdelitvi telesne maščobe s pioglitazonom je spremljalo povečanje občutljivosti na insulin. V večini kliničnih študij so v primerjavi s placebom opazili znižanje skupnih koncentracij trigliceridov in prostih maščobnih kislin v plazmi ter zvišanje ravni HDL holesterola z majhnimi, vendar ne klinično pomembnimi povišanji ravni holesterola LDL.
V kliničnih preskušanjih, ki so trajala do dve leti, je pioglitazon zmanjšal skupne plazemske trigliceride in proste maščobne kisline ter zvišal raven HDL holesterola v primerjavi s placebom, metforminom in gliklazidom. Pioglitazon ni povzročil statistično značilnega zvišanja ravni holesterola LDL v primerjavi s placebom, medtem ko so metformin in gliklazid zmanjšali. V 20-tedenski študiji je pioglitazon poleg zmanjšanja trigliceridov na tešče zmanjšal postprandialno hipertrigliceridemijo z učinkom tako na absorbirane kot na jetrno sintetizirane trigliceride. Ti učinki so bili neodvisni od učinkov pioglitazona na glukozo v krvi in so statistično značilno drugačna stanja kot glibenklamid.
V študiji kardiovaskularnega izida PROactive je bilo 5238 bolnikov z diabetesom mellitusom tipa 2 in že obstoječo večjo makrovaskularno boleznijo randomizirano na pioglitazon ali placebo poleg stalne antidiabetične in kardiovaskularne terapije do 3,5 leta. Študijska populacija je imela povprečno starost 62 let; povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo 9,5 let. Približno tretjina bolnikov je jemala insulin v kombinaciji z metforminom in / ali sulfonilsečnino. Če so bili upravičeni, so morali imeti enega ali več bolnikov naslednjih stanj: miokardni infarkt, možganska kap, perkutana operacija srca ali koronarni obvodni presadek, akutni koronarni sindrom, koronarna arterijska bolezen ali periferna obstruktivna arterijska bolezen. Skoraj polovica bolnikov je imela predhodni miokardni infarkt in približno 20% jih je imelo Približno polovica študijske populacije je imela vsaj dva merila za vključitev v srčno -žilno anamnezo. Skoraj vsi preiskovanci (95%) so jemali zdravila za srce in ožilje (zaviralci beta, zaviralci ACE, antagonisti angiotenzina II, zaviralci kalcijevih kanalčkov, nitrati, diuretiki, aspirin, statini, fibrati).
Čeprav študija ni dosegla primarne končne točke, ki je bila sestavljena končna točka smrtnosti zaradi vseh vzrokov, miokardnega infarkta brez smrti, kapi, akutnega koronarnega sindroma, velike amputacije noge, koronarne in revaskularizacije nog, rezultati kažejo, da obstajajo brez dolgotrajnih srčno-žilnih težav z uporabo pioglitazona. Vendar so se povečale pojavnosti edemov, povečanja telesne mase in srčnega popuščanja. Povečanja umrljivosti zaradi srčnega popuščanja niso opazili.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je imetniku dovoljenja za promet z zdravilom oprostila obveznosti predložitve rezultatov študij z zdravilom Actos v vseh podskupinah pediatrične populacije s sladkorno boleznijo tipa 2. Za informacije o uporabi pri otrocih glejte poglavje 4.2.
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija
Po peroralni uporabi se pioglitazon hitro absorbira, najvišje plazemske koncentracije nespremenjenega pioglitazona pa običajno dosežemo 2 uri po odmerku. Pri odmerkih od 2 do 60 mg so opazili sorazmerno povečanje plazemske koncentracije. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo po 4-7 dneh uporabe. Ponavljajoče se odmerjanje ne povzroči kopičenja zdravila ali njegovih presnovkov. Vnos hrane ne vpliva na absorpcijo. Absolutna biološka uporabnost je večja od 80%.
Distribucija
Ocenjeni volumen porazdelitve pri ljudeh je 0,25 l / kg.
Pioglitazon in vsi aktivni presnovki so v veliki meri vezani na beljakovine v plazmi (> 99%).
Biotransformacija
Pioglitazon se v jetrih obsežno presnavlja s hidroksilacijo alifatskih metilenskih skupin. To se pojavlja predvsem prek citokroma P450 2C8, čeprav so lahko v manjši meri vključene tudi druge izooblike. Trije od šestih identificiranih presnovkov so aktivni (M-II, M-III in M-IV). Ko upoštevamo aktivnost, koncentracije in vezavo na beljakovine, pioglitazon in presnovek M-III enako prispevajo k učinkovitosti. Na tej podlagi je prispevek M-IV k učinkovitosti približno trikrat večji od prispevka pioglitazona, medtem ko je relativna učinkovitost M-II minimalna.
Izobraževanje in vitro niso pokazali, da pioglitazon zavira kateri koli podtip citokroma P450. Pri ljudeh ni indukcije glavnih inducibilnih izoencimov P450, 1A, 2C8 / 9 in 3A4.
Študije medsebojnega delovanja so pokazale, da pioglitazon nima pomembnega vpliva niti na farmakokinetiko niti na farmakodinamiko digoksina, varfarina, fenprokumona in metformina. Sočasna uporaba pioglitazona z gemfibrozilom (zaviralcem citokroma P450 2C8) ali rifampicinom (induktorjem citokroma P450 2C8) je povzročila zvišanje ali zmanjšanje plazemske koncentracije pioglitazona (glejte poglavje 4.5).
Odprava
Po peroralnem dajanju radioaktivno označenega pioglitazona pri ljudeh je bil večji del označene snovi izločen v blatu (55%), manjši del pa v urinu (45%). Pri živalih je mogoče zaznati le majhno količino nespremenjenega pioglitazona v urinu ali blatu Povprečni razpolovni čas izločanja iz plazme pri človeku je 5-6 ur za nespremenjeni pioglitazon in 16-23 ur za njegove skupne aktivne presnovke.
Upokojenci
Farmakokinetika v stanju dinamičnega ravnovesja je pri bolnikih, starih 65 let ali več, in pri mladih osebah podobna.
Bolniki z ledvično insuficienco
Pri bolnikih z ledvično insuficienco so plazemske koncentracije pioglitazona in njegovih presnovkov nižje od tistih pri osebah z normalnim delovanjem ledvic, vendar s podobnim peroralnim očistkom za matično zdravilo. Tako je koncentracija prostega (nevezanega) pioglitazona nespremenjena.
Bolniki z jetrno insuficienco
Celotna plazemska koncentracija pioglitazona je nespremenjena, vendar s povečanim volumnom porazdelitve. Posledično se notranji očistek zmanjša, kar je povezano z večjim deležem nevezanega pioglitazona.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
V toksikoloških študijah se je po večkratni uporabi pri miših, podganah, psih in opicah dosledno pojavilo povečanje volumna plazme s hemodilucijo, anemijo in reverzibilno ekscentrično hipertrofijo srca. Poleg tega so opazili povečano odlaganje maščob in infiltracijo. Te rezultate so opazili pri različnih vrstah pri plazemskih koncentracijah. ≤ 4 -kratna klinična izpostavljenost. V študijah s pioglitazonom na živalih so opazili zmanjšano rast ploda. To je posledica delovanja pioglitazona pri zmanjševanju materinske hiperinzulinemije in povečane odpornosti na inzulin, ki se pojavi med nosečnostjo, kar zmanjšuje razpoložljivost presnovnih substratov za rast ploda.
Pioglitazon ni imel genotoksičnega potenciala v obsežni seriji opravljenih testov genotoksičnosti in vivo in in vitro. Pri podganah, zdravljenih s pioglitazonom do 2 leti, so opazili povečano pojavnost hiperplazije (samci in samice) in tumorjev (samci) epitelija sečnega mehurja.
Domnevali so, da je nastanek in prisotnost sečnih kamnov s poznejšim draženjem in hiperplazijo mehanična osnova tumorskega odziva, opaženega pri samcih podgan.
24-mesečna mehanistična študija pri samcih podgan je pokazala, da je uporaba pioglitazona povzročila povečano pojavnost hiperplastičnih sprememb v mehurju. Zakisljevanje s hrano je znatno zmanjšalo, a ni odpravilo pojavnosti tumorjev. Prisotnost mikrokristalov je poslabšalo hiperplastični odziv, vendar je ne velja za glavni vzrok hiperplastičnih sprememb.Pomembnosti tumorigenih učinkov, opaženih pri samcih podgan pri ljudeh, za ljudi ni mogoče izključiti.
Pri obeh spolih miši ni bilo tumorigenskega odziva. Hiperplazije mehurja pri psih ali opicah, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili do 12 mesecev.
V živalskem modelu družinske adenomatozne polipoze (FAP) je zdravljenje z dvema drugima tiazolidindionom povečalo množico raka debelega črevesa. Pomen te ugotovitve ni znan.
Ocena okoljskega tveganja: Pričakuje se, da klinična uporaba pioglitazona ne bo vplivala na okolje.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Kalcijeva karmeloza
Hiproloza
Laktoza monohidrat
Magnezijev stearat.
06.2 Nezdružljivost
Se ne uporablja.
06.3 Obdobje veljavnosti
3 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Pretisni omoti iz aluminija / aluminija v pakiranjih po 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 in 196 tablet.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Brez posebnih navodil.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Takeda Pharma A / S
Langebjerg 1
DK-4000 Roskilde
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU/1/00/150/001
034946018
EU/1/00/150/002
034946020
EU/1/00/150/003
034946032
EU/1/00/150/007
034946071
EU/1/00/150/009
034946095
EU/1/00/150/016
034946160
EU/1/00/150/017
034946172
EU/1/00/150/018
034946184
EU/1/00/150/025
EU/1/00/150/026
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 13.10.2000
Datum zadnje obnove: 31.8.2010
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
D.CCE november 2013