Aktivne sestavine: Dronedaron
MULTAQ 400 mg filmsko obložene tablete
Zakaj se uporablja zdravilo Multaq? Za kaj je to?
Zdravilo MULTAQ vsebuje zdravilno učinkovino, imenovano dronedaron. Spada v skupino zdravil, imenovanih antiaritmiki, ki pomagajo uravnavati srčni utrip.
Zdravilo MULTAQ se uporablja, če imate težave s srčnim utripom, kot je utripanje srca z nepravilnim ritmom (atrijska fibrilacija), in zdravljenje, imenovano kardioverzija, je vaš srčni utrip normaliziralo.
MULTAQ preprečuje ponovitev težave z nepravilnim srčnim utripom. Zdravnik bo predpisal vse razpoložljive možnosti zdravljenja, preden vam bo predpisal zdravilo MULTAQ.
Kontraindikacije Ko se zdravila Multaq ne sme uporabljati
Ne jemljite zdravila MULTAQ:
- če ste alergični na dronedaron ali katero koli sestavino tega zdravila
- če imate težave s srčnimi živci (srčni blok). Srce vam lahko utripa zelo počasi ali pa imate omotico. Če so vam za to vrsto težave vsadili srčni spodbujevalnik, lahko vzamete zdravilo MULTAQ
- če imate zelo počasen srčni utrip (manj kot 50 utripov na minuto),
- EKG (elektrokardiogram) je pokazal srčno težavo, imenovano "raztegnjeni interval QTc" (ta interval je večji od 500 milisekund)
- če imate vrsto atrijske fibrilacije (AF), imenovano trajna atrijska fibrilacija. Pri trajni atrijski fibrilaciji je AF prisoten že dolgo (vsaj 6 mesecev) in zdravnik se je odločil, da srčnega ritma ne bo obnovil v normalni atrijski ritem z zdravljenjem, imenovanim kardioverzija
- če imate ali ste imeli težave, zaradi katerih vaše srce ne črpa krvi po telesu, kot bi moralo (stanje, imenovano srčno popuščanje). Morda boste imeli otekanje stopal ali nog, težave z dihanjem med ležanjem ali spanjem ali težko dihanje pri gibanju
- če je odstotek krvi, ki črpa srce vsakič, ko se skrči, prenizek (stanje, imenovano disfunkcija levega prekata)
- če ste že jemali amiodaron (drugo antiaritmično zdravilo) in ste imeli težave s pljuči ali jetri
- če jemljete zdravila za "okužbo (vključno z glivičnimi okužbami ali aidsom)", za alergije, za težave s srčnim utripom, za depresijo ali po presaditvi (glejte "Druga zdravila in zdravilo MULTAQ" spodaj. vam bo omogočilo več podrobnosti o vrsti zdravil, ki jih ne morete jemati skupaj z zdravilom MULTAQ)
- če imate hude težave z jetri
- če imate hude težave z ledvicami
- če jemljete dabigatran (glejte poglavje "Druga zdravila in zdravilo MULTAQ" spodaj).
Če kar koli od naštetega velja za vas, ne jemljite zdravila MULTAQ.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Multaq
Preden vzamete zdravilo MUTAQ, se posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom, če:
- imate težave, ki povzročajo nizke ravni kalija ali magnezija v krvi. To težavo je treba odpraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom MULTAQ
- je star več kot 75 let
- imajo stanje, ko se koronarne, ki oskrbujejo srce s krvjo, strdijo in se skrčijo po širini (koronarna bolezen).
Med zdravljenjem z zdravilom MULTAQ povejte svojemu zdravniku, če
- med jemanjem zdravila MULTAQ atrijska fibrilacija postane trajna. Morate prenehati jemati zdravilo MULTAQ
- imate otekanje stopal ali nog, težave z dihanjem med ležanjem ali spanjem, zasoplost pri gibanju ali povečanje telesne mase (ki so znaki in simptomi srčnega popuščanja)
- nemudoma obvestite svojega zdravnika, če se pri vas pojavi kateri od teh znakov in simptomov jetrnih težav: bolečine v trebuhu (trebuhu), izguba apetita, slabost, bruhanje, porumenelost kože ali beljakovin (zlatenica), nenavadno obarvan temen urin utrujenost (zlasti v povezavi z drugimi zgoraj opisanimi simptomi), srbenje
- imate zasoplost ali suh kašelj. Povejte svojemu zdravniku, ki vam bo pregledal pljuča.
Če kaj od naštetega velja za vas (ali če niste prepričani), se pred jemanjem zdravila MULTAQ posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom.
Srčni, pljučni in krvni testi
Med jemanjem zdravila MULTAQ vam bo zdravnik morda opravil teste, da preveri vaše zdravstveno stanje in delovanje zdravila za vas.
- Zdravnik lahko preveri električno aktivnost srca z EKG (elektrokardiogram).
- Zdravnik vam bo pred začetkom jemanja zdravila MULTAQ in med zdravljenjem naročil krvne preiskave za preverjanje delovanja jeter.
- Če jemljete nekatera zdravila, ki preprečujejo nastanek krvnih strdkov, kot je varfarin, vam bo zdravnik predpisal krvni test, imenovan INR, da preveri, ali zdravilo deluje dobro
- Zdravnik lahko opravi tudi druge krvne preiskave. Rezultati enega od krvnih preiskav za preverjanje delovanja ledvic (ravni kreatinina v krvi) se lahko po dajanju zdravila MULTAQ spremenijo. Zdravnik bo to upošteval pri preverjanju krvnih preiskav in uporabil drugo merilo "normalne" ravni kreatinina v krvi.
- Zdravnik vam bo morda opravil klinično oceno pljuč.
V nekaterih primerih bo morda treba prekiniti zdravljenje z zdravilom MULTAQ.
Vsaki osebi, ki preveri krvne preiskave, povejte, da jemlje zdravilo MULTAQ.
Otroci in mladostniki
MULTAQ ni priporočljiv za otroke in mladostnike, mlajše od 18 let.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Multaq
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo.
Glede na vaše stanje vam bo zdravnik morda priporočil uporabo zdravila proti nastanku krvnih strdkov (antikoagulant).
Zdravilo MULTAQ in nekatera druga zdravila lahko medsebojno delujejo in povzročajo resne neželene učinke. Zdravnik se bo morda odločil spremeniti odmerek katerega koli drugega zdravila, ki ga jemljete.
Skupaj z zdravilom MULTAQ ne smete jemati nobenega od naslednjih zdravil:
- druga zdravila za nadzor nerednega ali hitrega srčnega utripa, kot so flekainamid, propafenon, kinidin, disopiramid, dofetilid, sotalol, amiodaron
- nekatera zdravila za zdravljenje glivičnih okužb, kot so ketokonazol, vorikanozol, itrakonazol ali posakonazol
- nekatera zdravila za depresijo, imenovana triciklični antidepresivi
- nekatera pomirjujoča zdravila, imenovana fenotiazini
- bepridil za bolečine v prsih zaradi bolezni srca
- telitromicin, eritromicin ali klaritromicin (antibiotiki za okužbe)
- terfenadin (zdravilo za alergije)
- nefazodon (zdravilo za depresijo)
- cisaprid (zdravilo za regurgitacijo hrane ali kisle tekočine iz želodca v usta)
- ritonavir (zdravilo proti aidsu)
- dabigatran (zdravilo za preprečevanje nastajanja krvnih strdkov).
Zdravniku ali farmacevtu morate povedati, če jemljete katero od naslednjih zdravil:
- druga zdravila, ki se uporabljajo za visok krvni tlak, bolečine v prsih zaradi bolezni srca ali drugih težav s srcem, kot so verapamil, diltiazem, nifedipin, metoprolol, propranolol ali digoksin
- nekatera zdravila za zniževanje ravni holesterola v krvi (na primer simvastatin, lovastatin, atorvastatin ali rosuvastatin)
- nekatera zdravila proti nastanku krvnih strdkov, na primer varfarin
- nekatera zdravila za epilepsijo, imenovana fenobarbital, karbamazepin ali fenitoin
- sirolimus, takrolimus, everolimus in ciklosporin (uporabljajo se po presaditvi)
- Šentjanževka (šentjanževka) - zeliščno zdravilo za depresijo
- rifampicin - za tuberkulozo.
MULTAQ s hrano in pijačo
Med jemanjem zdravila MULTAQ ne pijte grenivkinega soka, ki lahko poveča raven dronedarona v krvi in verjetnost neželenih učinkov.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Če ste noseči ali dojite, menite, da bi lahko bili noseči ali načrtujete zanositev, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
- MULTAQ ni priporočljiv, če ste noseči ali mislite, da ste noseči.
- Ne jemljite zdravila MULTAQ, če ste ženska, ki ima otroke in ne uporabljate učinkovite kontracepcije.
- Nehajte jemati tablete in se takoj posvetujte z zdravnikom, če med jemanjem zdravila MULTAQ zanosite.
- Če ste mama, ki doji otroka, je priporočljivo, da se pred jemanjem zdravila MULTAQ posvetujete s svojim zdravnikom.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Zdravilo MULTAQ običajno ne vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa lahko vašo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji poslabšajo neželeni učinki, kot je utrujenost (če obstaja).
MULTAQ vsebuje laktozo
Laktoza je vrsta sladkorja. Če vam je zdravnik povedal, da ne prenašate nekaterih vrst sladkorja, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Odmerjanje in način uporabe Kako uporabljati Multaq: Odmerjanje
Zdravljenje z zdravilom MULTAQ bo pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju bolezni srca.
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Če morate z amiodarona (drugega zdravila za nepravilen srčni utrip) preiti na zdravilo MULTAQ, bo zdravnik to spremembo obravnaval previdno.
Koliko zdravila jemati
Običajni odmerek je ena 400 mg tableta dvakrat na dan. Vzemite:
- ena tableta med zajtrkom e
- ena tableta med večerjo.
Če menite, da je učinek zdravila premočan ali prešibak, obvestite svojega zdravnika ali farmacevta.
Kako jemati to zdravilo
Tableto pogoltnite celo z vodo, med obrokom, tablete ne smete razdeliti na enake odmerke.
Če ste pozabili vzeti zdravilo MULTAQ
Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti eno tableto. Naslednji odmerek vzemite ob dnevu, ko ga običajno vzamete.
Če ste prenehali jemati zdravilo MULTAQ
Ne prenehajte jemati tega zdravila, ne da bi se prej posvetovali z zdravnikom ali farmacevtom.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Multaq
Takoj se obrnite na svojega zdravnika ali najbližjo enoto za nujno pomoč ali bolnišnico.
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Multaq
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Pri uporabi tega zdravila so poročali o naslednjih neželenih učinkih: Takoj obvestite svojega zdravnika, če opazite katerega od naslednjih resnih neželenih učinkov - morda boste potrebovali nujno zdravniško pomoč
Zelo pogosti (pojavijo se pri več kot 1 od 10 bolnikov)
- bolezen, ki jo povzroča srce, ki ne črpa krvi po telesu, kot bi moralo (kongestivno srčno popuščanje). V kliničnih študijah so ta neželeni učinek s podobno pogostnostjo opažali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MULTAQ, in pri nezdravljenih bolnikih. Znaki motnje vključujejo otekanje stopal ali nog, težave z dihanjem med ležanjem ali spanjem, zasoplost med gibanjem ali povečanje telesne mase.
Pogosti (pojavijo se pri največ 1 od 10 bolnikov)
- Driska, bruhanje, kadar je pretirano, saj lahko povzroči težave z ledvicami.
- Počasen srčni utrip.
Občasni (pojavijo se pri največ 1 od 100 bolnikov)
- Vnetje pljuč (vključno z brazgotinjenjem in odebelitvijo pljuč). Znaki vključujejo zasoplost ali neproduktiven kašelj.
Redki (pojavijo se pri največ 1 od 1.000 bolnikov)
- Težave z jetri, vključno z življenjsko nevarno odpovedjo jeter. Znaki vključujejo bolečine ali nelagodje v želodcu (trebušno področje), izgubo apetita, slabost, bruhanje, porumenelost kože ali beljakovin oči (zlatenica), nenormalno potemnitev urina, utrujenost (zlasti v povezavi z drugimi simptomi, naštetimi zgoraj) , srbi.
- Alergijske reakcije, vključno z otekanjem obraza, ustnic, ust, jezika ali grla.
Drugi neželeni učinki vključujejo:
Zelo pogosti (pojavijo se pri več kot 1 od 10 bolnikov)
- spremembe rezultatov krvnega testa: raven kreatinina v krvi
- spremembe EKG (elektrokardiogram), po Bazettu imenovane podaljšani QTc.
Pogosti (pojavijo se pri največ 1 od 10 bolnikov)
- prebavne težave, kot so driska, slabost, bruhanje in bolečine v želodcu
- občutek utrujenosti
- kožne težave, kot so izpuščaj ali srbenje
- spremembe v rezultatih krvnih preiskav za preverjanje delovanja jeter.
Občasni (pojavijo se pri največ 1 od 100 bolnikov)
- druge kožne težave, kot so pordelost kože ali ekcem (pordelost, srbenje, pekoč občutek ali mehurji)
- koža bolj občutljiva na sonce
- sprememba okusa.
Redki (pojavijo se pri največ 1 od 1.000 bolnikov)
- izguba okusa
- vnetje krvnih žil (vaskulitis, vključno z levkocitoklastičnim vaskulitisom).
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu.
Neželene učinke lahko prijavite tudi neposredno prek nacionalnega sistema za poročanje.
S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila
Potek in zadržanje
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na pretisnem omotu in škatli poleg oznake "EXP". Datum poteka veljavnosti na zadnji dan navedenega meseca.
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
Ne uporabljajte tega zdravila, če opazite vidne znake poslabšanja (glejte poglavje 6 "Opis videza zdravila MULTAQ in vsebina pakiranja").
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Druge informacije
Kaj vsebuje zdravilo MULTAQ
- Zdravilna učinkovina je dronedaron. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 400 mg dronedarona (v obliki hidroklorida).
- Druge sestavine v jedru tablete so: hipromeloza (E464), koruzni škrob, krospovidon (E1202), poloksamer 407, laktoza monohidrat, brezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat (E572).
- Druge sestavine, ki jih vsebuje obloga tablete, so: hipromeloza (E464), makrogol 6000, titanov dioksid (E171), karnaubski vosek (E903).
Opis izgleda MULTAQ in vsebina pakiranja
MULTAQ je bela, ovalna, filmsko obložena tableta (tableta) z vtisnjenim dvojnim valom na eni strani in številko "4142" na drugi strani.
Filmsko obložene tablete MULTAQ so na voljo v neprozornih PVC in aluminijastih pretisnih omotih po 20, 50, 60 tablet in v pakiranjih po 100 x 1 v neprozornih PVC in aluminijastih perforiranih pretisnih omotih za eno dozo.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
MULTAQ 400 MG TABLETE, OBLAGANE S FILMOM
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena tableta vsebuje 400 mg dronedarona (v obliki hidroklorida).
Pomožne snovi z znanimi učinki:
Ena tableta vsebuje tudi 41,65 mg laktoze (v obliki monohidrata).
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložena tableta (tableta).
Bele, podolgovate tablete z vgraviranim dvojnim valom na eni strani in številko "4142" na drugi strani.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Zdravilo MULTAQ je indicirano za vzdrževanje sinusnega ritma po uspešni kardioverziji pri klinično stabilnih odraslih bolnikih s paroksizmalno ali vztrajno atrijsko fibrilacijo (AF). Glede na njegov varnostni profil (glejte poglavji 4.3 in 4.4) je treba zdravilo MULTAQ predpisati šele po oceni alternativnih možnosti zdravljenja.
Zdravila MULTAQ se ne sme dajati bolnikom s sistolično disfunkcijo levega prekata ali bolnikom s prejšnjim ali trenutnim srčnim popuščanjem.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Zdravljenje z zdravilom MULTAQ se lahko začne in spremlja le pod nadzorom zdravnika specialista (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenje z zdravilom MULTAQ se lahko začne ambulantno.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom MULTAQ je treba prekiniti zdravljenje z antiaritmičnimi zdravili razreda I ali III (kot so flekainid, propafenon, kinidin, disopiramid, dofetilid, sotalol, amiodaron).
Podatki o optimalnem času za prehod z amiodarona na zdravilo MULTAQ so omejeni. Upoštevati je treba, da ima lahko amiodaron dolgotrajno delovanje po prekinitvi zaradi dolge razpolovne dobe. Če je načrtovana zamenjava, je treba to narediti pod nadzorom zdravnika specialista (glejte poglavji 4.3 in 5.1).
Odmerjanje
Pri odraslih je priporočeni odmerek 400 mg dvakrat na dan. Priporočljivo je jemati
• ena tableta med zajtrkom e
• ena tableta med večerjo
Grenivkinega soka ne smete jemati hkrati z zdravilom MULTAQ (glejte poglavje 4.5).
Če je odmerek izpuščen, mora bolnik naslednji odmerek vzeti ob običajnem času dneva in ne sme vzeti dvojnega odmerka.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila MULTAQ pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili ugotovljeni.
Upokojenci
Učinkovitost in varnost zdravila sta bila pri starejših bolnikih, ki niso trpeli za drugimi srčno-žilnimi motnjami, in pri mlajših bolnikih primerljiva. Pri bolnikih, starih ≥ 75 let, je treba biti previden (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.1) Čeprav je bila v farmakokinetični študiji pri zdravih osebah izpostavljenost plazmi pri starejših ženskah večja, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Jetrna insuficienca
Zaradi pomanjkanja podatkov je zdravilo MULTAQ kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Odpoved ledvic
MULTAQ je kontraindiciran pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco (očistek kreatinina (CrCl))
Način dajanja
Peroralna uporaba
Priporočljivo je, da tableto med obrokom pogoltnete celo s kozarcem vode, ki je ni mogoče razdeliti na enake odmerke.
04.3 Kontraindikacije
• Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
• Atrioventrikularni blok druge ali tretje stopnje, popoln blok veje, distalni blok, disfunkcija sinusnega vozla, okvare atrijske prevodnosti ali bolezen sinusnega vozla (razen če se zdravilo uporablja v kombinaciji s srčnim spodbujevalnikom).
• Bradikardija na minuto (bpm)
• Trajna atrijska fibrilacija (trajanje AF ≥ 6 mesecev ali neznana) in poskusi obnovitve sinusnega ritma, za katere zdravnik meni, da niso več izvedljivi
• Nestabilna hemodinamska stanja
• Prejšnje ali trenutno srčno popuščanje ali disfunkcija levega prekata
• Toksičnost za jetra in pljuča, povezana s prejšnjo uporabo amiodarona
• Sočasna uporaba močnih zaviralcev citokroma P 450 (CYP) 3A4, kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, telitromicin, klaritromicin, nefazodon in ritonavir (glejte poglavje 4.5)
• zdravila, ki lahko povzročijo "torsades de pointes", kot so fenotiazin, cisaprid, bepridil, triciklični antidepresivi, terfenadin in nekateri peroralni makrolidi (kot je eritromicin), antiaritmična zdravila razreda I in III (glejte poglavje 4.5)
• interval QTc (Bazettova formula) ≥ 500 milisekund
• Huda jetrna insuficienca
• Huda ledvična insuficienca (CrCl
• Sočasna uporaba dabigatrana
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Med dajanjem dronedarona je priporočljivo skrbno spremljanje z rednim ocenjevanjem delovanja srca, jeter in pljuč (glejte spodaj). Če se atrijska fibrilacija ponovi, je treba razmisliti o ukinitvi dronedarona. Zdravljenje z dronedaronom je treba prekiniti, če se pri bolniku pojavi katero od stanj, ki lahko povzročijo katero od kontraindikacij, omenjenih v poglavju 4.3. Spremljati je treba sočasno uporabo zdravil, kot so digoksin in antikoagulanti.
Bolniki, pri katerih se med zdravljenjem razvije trajna atrijska fibrilacija
Klinična študija pri bolnikih s trajno atrijsko fibrilacijo (trajanje atrijske fibrilacije najmanj 6 mesecev) in s kardiovaskularnimi dejavniki tveganja je bila predčasno zaključena zaradi presežka smrti zaradi srčno -žilnih vzrokov, možganske kapi in srčnega popuščanja pri bolnikih, ki so prejemali MULTAQ (glejte poglavje 5.1). Priporočljivo je, da redno izvajate EKG, vsaj vsakih 6 mesecev.Če se pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MULTAQ, razvije trajna atrijska fibrilacija, je treba zdravljenje z zdravilom MULTAQ prekiniti.
Bolniki s preteklim ali trenutnim srčnim popuščanjem ali sistolično disfunkcijo levega prekata.
Zdravilo MULTAQ je kontraindicirano pri bolnikih s hemodinamsko nestabilnimi stanji, s predhodnim ali trenutnim srčnim popuščanjem ali sistolično disfunkcijo levega prekata (glejte poglavje 4.3).
Bolnike je treba skrbno pregledati glede simptomov kongestivnega srčnega popuščanja. Med zdravljenjem z zdravilom MULTAQ so spontano poročali o novih epizodah srčnega popuščanja ali poslabšanju. Bolnikom je treba svetovati, naj se posvetujejo s svojim zdravnikom, če se pri njih pojavijo ali pojavijo znaki ali simptomi srčnega popuščanja, na primer povečanje telesne mase, edem, odvisen od srčnega popuščanja, ali povečana dispneja.Če se razvije srčno popuščanje, je treba zdravljenje z zdravilom MULTAQ prekiniti.
Bolnike je treba med zdravljenjem spremljati glede razvoja sistolične disfunkcije levega prekata. Če se pojavi sistolična disfunkcija levega prekata, je treba zdravljenje z zdravilom MULTAQ prekiniti.
Bolniki s koronarno arterijsko boleznijo
Pri bolnikih s koronarno boleznijo je potrebna previdnost.
Upokojenci
Previdnost je potrebna pri starejših bolnikih ≥ 75 let z več sočasnimi obolenji (glejte poglavji 4.2 in 5.1).
Poškodbe jeter
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MULTAQ, so poročali o primerih hepatocelularne poškodbe, vključno z življenjsko nevarno akutno odpovedjo jeter. Pred začetkom zdravljenja z dronedaronom, po enem tednu in po enem mesecu od začetka zdravljenja je treba opraviti teste delovanja jeter. nato ponavljajte mesečno šest mesecev, 9. in 12. mesec in nato občasno.
Če so ravni alanin aminotransferaze (ALT) enake ali večje od 3 -kratne zgornje meje normale (ZMN), je treba vrednosti ALT ponovno izmeriti v 48 do 72 urah. Če se potrdi, da so vrednosti ALT 3 -kratne ZMN ali višje, je treba zdravljenje z dronedaronom prekiniti.
Ustrezne preiskave in skrbno opazovanje bolnikov je treba nadaljevati, dokler se ravni ALT ne normalizirajo.
Bolniki morajo vse simptome možne okvare jeter (na primer novo nastale hude bolečine v trebuhu, anoreksijo, slabost, bruhanje, zvišano telesno temperaturo, slabo počutje, utrujenost, zlatenico, temno obarvan urin ali srbenje) zdravniku.
Obvladovanje "povečanja kreatininemije"
Pri zdravih osebah in bolnikih so po uporabi 400 mg dronedarona dvakrat na dan opazili zvišanje kreatinina v krvi (povprečno povečanje za 10 μmol / L). Pri večini bolnikov se to povečanje pojavi kmalu po začetku zdravljenja in doseže plato po 7 dneh.Priporočamo, da se vrednosti kreatinina v plazmi izmerijo pred in 7 dni po začetku zdravljenja z dronedaronom. Če opazimo zvišanje serumskega kreatinina, ga je treba po nadaljnjih 7 dneh ponovno izmeriti.Če ni opaziti nadaljnjega povečanja serumskega kreatinina, je treba to vrednost uporabiti kot novo izhodiščno referenčno vrednost, pri čemer je treba upoštevati, da je to povišanje mogoče pričakovati po uporabi dronedarona. Če se serumski kreatinin še naprej povečuje, je treba razmisliti o nadaljnjih preiskavah in prekinitvi zdravljenja.
Povečanje kreatinina v krvi ne vodi nujno do prekinitve zdravljenja z zaviralci ACE ali antagonisti receptorjev angiotenzina II (sartani).
Po začetku trženja dronedarona so poročali o večjem zvišanju ravni kreatinina po začetku njegove uporabe. Nekateri primeri poročajo tudi o povečanju dušika sečnine v krvi, ki je verjetno posledica hipoperfuzije, ki je posledica razvoja kongestivnega srčnega popuščanja (dušik sečnine v krvi v pretekli fazi). Ledvice) . V takih primerih je treba uporabo dronedarona prekiniti (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Priporočljivo je, da redno spremljate delovanje ledvic in po potrebi razmislite o nadaljnjih preiskavah.
Neravnovesje elektrolitov
Ker so lahko antiaritmična zdravila pri bolnikih s hipokaliemijo neučinkovita ali aritmogena, je treba pred začetkom in med zdravljenjem z dronedaronom odpraviti pomanjkanje kalija ali magnezija.
Podaljšanje segmenta QT
Farmakološka aktivnost dronedarona lahko povzroči zmerno podaljšanje QTc, izračunano po Bazettovi formuli (približno 10 milisekund), povezano s podaljšano repolarizacijo. Te razlike so povezane s terapevtskim učinkom dronedarona in ne odražajo njegove toksičnosti. Med zdravljenjem je priporočljivo spremljanje, vključno z EKG (elektrokardiogram). Če je interval QTc (Bazettova formula) ≥ 500 milisekund (glejte poglavje 4.3), je treba zdravljenje z dronedaronom prekiniti.
Na podlagi kliničnih izkušenj je dronedaron v študiji ATHENA pokazal nizek proaritmični učinek in zmanjšanje aritmične smrti (glejte poglavje 5.1).
Vendar se lahko pojavijo proaritmični učinki v posebnih situacijah, na primer pri sočasni uporabi zdravil, ki spodbujajo aritmijo in / ali motnje elektrolitov (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
V obdobju trženja so poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni, vključno s pljučnico in pljučno fibrozo. Pojav dispneje ali neproduktivnega kašlja je lahko povezan s pljučno toksičnostjo in bolnike je treba skrbno oceniti. Pljučno toksičnost je treba prekiniti. .
Interakcije (glejte poglavje 4.5)
Digoksin.
Uporaba dronedarona pri bolnikih, ki se zdravijo z digoksinom, lahko povzroči zvišanje koncentracije digoksina v plazmi in s tem poslabšanje simptomov in znakov, povezanih s toksičnostjo digoksina.
Priporoča se klinično, biološko in EKG spremljanje, odmerek digoksina pa se prepolovi. Poleg tega se lahko pojavi sinergijski učinek na srčni utrip in atrioventrikularno prevodnost.
So-uprava zaviralci beta ali zaviralci kalcijevih kanalov ki imajo depresiven učinek na sinusno vozlišče in atrioventrikularno vozlišče, je treba jemati previdno. Ta zdravila je treba na začetku dajati v majhnih odmerkih, o povečanju odmerka pa se je treba odločiti šele po oceni EKG -ja. .
Antikoagulanti
Bolnike je treba ustrezno zdraviti z antikoagulantno terapijo, kot kažejo klinične smernice za zdravljenje AF. Med bolniki, ki jemljejo antagoniste vitamina K, je treba po začetku zdravljenja z dronedaronom pozorno spremljati mednarodno normalizirano razmerje (INR), kot je navedeno v tiskanih izdelkih za te izdelke.
Uporaba induktorjev ni priporočljiva močan CYP 3A4 kot so rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin ali šentjanževka (šentjanževka).
Zaviralci monoaminooksidaze (MAO) lahko zmanjša očistek aktivnega presnovka dronedarona, zato ga je treba uporabljati previdno.
Statini je treba uporabljati previdno. Upoštevati je treba nižje začetne in vzdrževalne odmerke za statine, bolnike pa je treba spremljati glede kliničnih znakov mišične toksičnosti.
Bolnikom je treba svetovati, naj se izogibajo pijačam, ki vsebujejo grenivkin sok med dajanjem dronedarona.
Laktoza
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, pomanjkanjem laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Dronedaron se v glavnem presnavlja s CYP 3A4 (glejte poglavje 5.2). Zato lahko zaviralci in induktorji CPY 3A4 medsebojno delujejo z dronedaronom.
Dronedaron je zmeren zaviralec CYP 3A4, CYP 2D6 in močan zaviralec Pglikoproteinov (P-gp). Zato lahko dronedaron medsebojno deluje z zdravili, ki so substrati Pgp, CYP 3A4 ali CYP 2D6. Pokazali so tudi dronedaron in / ali njegove presnovke in vitro za zaviranje transportnih beljakovin, ki pripadajo družinam prenašalcev organskih anionov (OAT), transportnih polipeptidov organskih anionov (OATP) in transporterjev organskih kationov (OCT).
Dronedaron nima pomembnega potencialnega učinka na zaviranje substratov CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 in CYP 2B6.
Pričakujemo lahko tudi možno farmakodinamično interakcijo z zaviralci beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov in digitalisom.
Zdravila, ki lahko povzročijo "torsades de pointes"
Zdravila, ki lahko povzročijo "torsades de pointes", kot so fenotiazini, cisaprid, bepridil, triciklični antidepresivi, nekateri peroralni makrolidi (kot je eritromicin), terfenadin in antiaritmiki razreda I ali III, so kontraindicirana zaradi možnega tveganja za razvoj proaritmije (glej odstavek 4.3). Pri sočasni uporabi zaviralcev beta ali digitalisa je potrebna previdnost.
Učinek drugih zdravil na zdravilo MULTAQ
Močni zaviralci CYP 3A4
Ponavljajoči se dnevni odmerki 200 mg ketokonazola so povzročili 17-kratno povečanje izpostavljenosti dronedaronu, zato je sočasna uporaba ketokonazola in drugih močnih zaviralcev CYP 3A4, kot so itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ritonavir, telitromicin, klaritromicin ali nefazodon, kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Zmerni / šibki zaviralci CYP 3A4
• Eritromicin
Eritromicin, peroralni makrolid, lahko povzroči torsades de pointes in je kot taka kontraindicirana (glejte poglavje 4.3) .Ponavljajoči se odmerki eritromicina (500 mg trikrat na dan 10 dni) so povečali izpostavljenost dronedaronu v stanju dinamičnega ravnovesja za 3,8 -krat .
• Kalcijevi antagonisti
Zaviralci kalcijevih kanalov, diltiazem in verapamil, so zmerni substrati in / ali zaviralci CYP 3A4. Poleg tega lahko verapamil in diltiazem zaradi njihovega bradikardirajočega delovanja medsebojno delujejo z dronedaronom s farmakodinamičnega vidika.
Ponavljajoči se odmerki diltiazema (240 mg dvakrat na dan), verapamila (240 mg enkrat na dan) in nifedipina (20 mg dvakrat na dan) so povečali izpostavljenost dronedaronu za 1,7 - 1,4 oziroma 1,2 -krat. Dronedaron (400 mg dvakrat na dan) povzročila povečano izpostavljenost zaviralcem kalcijevih kanalčkov (1,4 -krat verapamil in 1,5 -krat nisoldipin) .V kliničnih preskušanjih je 13% bolnikov prejemalo zaviralce kalcijevih kanalčkov v kombinaciji z dronedaronom. Ni bilo povečanega tveganja za hipotenzijo, bradikardijo in srčno popuščanje.
Na splošno je treba zaradi farmakokinetičnih interakcij in možnih farmakodinamičnih interakcij previdno uporabljati sočasno s dronedaronom zaviralce kalcijevih kanalčkov, ki zavirajo sinusno vozlišče in atrioventrikularno vozlišče, kot sta verapamil in diltiazem. Ta zdravila je treba na začetku dajati v majhnih odmerkih, povečanje odmerka pa je treba opraviti šele po oceni EKG -ja. zdravljenja z dronedaronom (glejte poglavje 4.4).
• Drugi šibki / zmerni zaviralci CYP 3A4
Tudi drugi zmerni zaviralci CYP3A4 bodo verjetno povečali izpostavljenost dronedaronu.
Induktorji CYP 3A4
Rifampicin (600 mg enkrat na dan) zmanjša izpostavljenost dronedaronu za 80%, ne da bi bistveno spremenil izpostavljenost njegovemu aktivnemu presnovku, zato sočasna uporaba rifampicina in drugih močnih induktorjev CYP 3A4, kot so fenobarbital, karbamazepin, fenitoin ali šentjanževka, ni priporočljiva. saj zmanjšujejo izpostavljenost dronedaronu.
Zaviralci MAO
V studiu in vitro MAO so prispevali k presnovi aktivnega presnovka dronedarona.
Klinični pomen tega opazovanja ni znan (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Učinek zdravila MULTAQ na druga zdravila
Medsebojno delovanje z zdravili, ki se presnavljajo s CYP 3A4
• Statini
Dronedaron lahko poveča izpostavljenost statinom, ki je substrat CYP 3A4 in / ali P-gp.
Dronedaron (400 mg dvakrat na dan) poveča izpostavljenost simvastatinu in simvastatinski kislini 4-krat oziroma 2-krat. Pričakuje se tudi, da bo dronedaron povečal izpostavljenost lovastatinu v istem območju kot simvastatin kislina. Med dronedaronom in atorvastatinom so opazili šibko interakcijo (kar je povzročilo 1,7-kratno povečanje povprečne izpostavljenosti atorvastatinu). Med dronedaronom in statini, ki jih prenaša OATP, kot je rovustatin, so opazili šibko interakcijo (kar je povzročilo povprečno 1,4-kratno povečanje izpostavljenosti rovustatinu).
Klinične študije niso pokazale pomislekov glede varnosti pri uporabi dronedarona v kombinaciji s statini, ki se presnavljajo s CYP 3A4. Vendar pa so pri uporabi dronedarona v kombinaciji s statinom (zlasti simvastatinom) spontano poročali o primerih rabdomiolize, zato je treba sočasno uporabo statinov izvajati previdno.
Upoštevati je treba nižje začetne in vzdrževalne odmerke v skladu s SmPC posameznih statinov, bolnike pa je treba spremljati glede kliničnih znakov mišične toksičnosti (glejte poglavje 4.4).
• Kalcijevi antagonisti
Medsebojno delovanje dronedarona z zaviralci kalcijevih kanalov je opisano zgoraj (glejte poglavje 4.4).
• Imunosupresivi
Dronedaron lahko poveča plazemske koncentracije imunosupresivov (takrolimus, sirolimus, everolimus in ciklosporin). Pri sočasni uporabi z dronedaronom je priporočljivo spremljati plazemske koncentracije in ustrezno prilagoditi odmerek.
• peroralni kontraceptivi
Pri zdravih osebah, ki so prejemale dronedaron (800 mg dvakrat na dan) v kombinaciji s peroralnimi kontraceptivi, niso opazili znižanja ravni etinilestradiola in levonorgestrela.
Medsebojno delovanje z zdravili, ki se presnavljajo s CYP 2D6: zaviralci beta, antidepresivi
• Zaviralci beta
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom MULTAQ je treba zdravljenje s sotalolom prekiniti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Izpostavljenost zaviralcem adrenergičnih receptorjev beta, ki se presnavljajo s CYP 2D6, lahko poveča dronedaron, poleg tega pa lahko zaviralci beta medsebojno delujejo z dronedaronom s farmakodinamičnega vidika. Dronedaron v odmerku 800 mg na dan poveča izpostavljenost. metoprolola in 1,3-kratnega propranolola (tj. veliko manj kot 6-kratna razlika, opažena med slabimi presnavljalci in obsežnimi presnavljalci CYP 2D6). V kliničnih preskušanjih so pogosteje opažali epizode bradikardije, ko so dronedaron dajali v kombinaciji z zaviralci beta.
Zaradi farmakokinetičnih interakcij in možnih farmakodinamičnih interakcij je treba zaviralce beta pri uporabi v kombinaciji z dronedaronom uporabljati previdno. Ta zdravila je treba sprva dajati v majhnih odmerkih, povečanje odmerka pa je treba opraviti šele po oceni EKG -ja.Priporočamo, da opravite EKG in po potrebi prilagodite odmerek zaviralcev beta pri bolnikih, ki že jemljejo beta. začetek zdravljenja z dronedaronom (glejte poglavje 4.4).
• Antidepresivi
Ker je dronedaron šibek zaviralec CYP 2D6 pri ljudeh, se domneva, da je interakcija z antidepresivi, ki se presnavljajo s CYP 2D6, omejena.
Interakcije substrata P-gp
• Digoksin
Dronedaron (400 mg dvakrat na dan) poveča za 2,5-krat izpostavljenost digoksinu z zaviranjem transportne funkcije P-gp. Poleg tega lahko digitalis s farmakodinamičnega vidika sodeluje z dronedaronom. Ugotovimo lahko. Sinergistični učinek na srčni utrip in atrioventrikularno prevodnost . V kliničnih študijah so pri dajanju dronedarona v kombinaciji z digitalisom opazili povečano raven indikatorjev toksičnosti za digitalis in / ali gastrointestinalne motnje.
Priporoča se zmanjšanje odmerka digoksina za približno 50%, natančno spremljanje serumskih ravni digoksina ter klinično in EKG spremljanje.
• Dabigatran
Pri sočasni uporabi 150 mg dabigatran eteksilata in 400 mg dronedarona dvakrat na dan sta se AUC 0–24 in Cmax dabigatrana povečali za 100% oziroma Cmax za 70%. Kliničnih podatkov o sočasni uporabi teh zdravil ni na voljo. pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo je sočasna uporaba kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Interakcije z varfarinom in losartanom (substrati CYP 2C9)
• Varfarin in drugi antagonisti vitamina K
Dronedaron (600 mg dvakrat na dan) poveča izpostavljenost S-varfarinu za 1,2-krat brez sprememb R-varfarina in le zvišanje mednarodnega normaliziranega razmerja (INR) le za 1,07-krat.
Vendar so pri bolnikih, ki so jemali peroralne antikoagulante, poročali o klinično pomembnem zvišanju INR (≥ 5), običajno v enem tednu po začetku zdravljenja z dronedaronom. Zato je treba po začetku zdravljenja z dronedaronom pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti vitamina K, skrbno spremljati INR v skladu z odobreno literaturo.
• Losartan in drugi AIIRA (antagonisti receptorjev angiotenzina-II)
Med dronedaronom in losartanom niso opazili nobenih interakcij, med dronedaronom in drugimi AIIRA pa ni pričakovati interakcij.
Interakcije s teofilinom (substrat CYP 1A2)
Dronedaron v odmerku 400 mg dvakrat na dan ne poveča izpostavljenosti teofilinu v stanju dinamičnega ravnovesja.
Interakcije z metforminom (podstanje OCT1 in OCT2)
Med dronedaronom in metforminom, substratom OCT1 in OCT2, niso opazili interakcije.
Medsebojno delovanje z omeprazolom (substratom citokroma CYP 2C19)
Dronedaron ne vpliva na farmakokinetiko omeprazola, substrata citokroma CYP 2C19.
Interakcije s klopidogrelom
Dronedaron ne vpliva na farmakokinetiko klopidogrela in njegovega aktivnega presnovka.
Druge informacije
Pantoprazol (40 mg enkrat na dan), zdravilo, ki poveča želodčni pH, ne da bi to vplivalo na CYP, ne vpliva bistveno na farmakokinetiko dronedarona.
Grenivkin sok (zaviralec CYP 3A4)
Ponavljajoči se odmerki 300 ml soka grenivke trikrat na dan so trikrat povečali izpostavljenost dronedaronu, zato je treba bolnikom svetovati, naj se pri dajanju dronedarona izogibajo pijačam iz grenivkinega soka (glejte poglavje 4.4).
04.6 Nosečnost in dojenje
Ženske v rodni dobi in nosečnost
Podatki o uporabi dronedarona pri nosečnicah ne obstajajo ali pa so omejeni.
Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3).
MULTAQ ni priporočljiv med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcijskih sredstev.
Čas hranjenja
Ni znano, ali se dronedaron in njegovi presnovki izločajo v mleko. Razpoložljivi farmakodinamični / toksikološki podatki pri živalih so pokazali izločanje dronedarona in njegovih presnovkov v mleko. Tveganja za novorojenčke / dojenčke ni mogoče izključiti.
Ob upoštevanju koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko je treba sprejeti odločitev, ali prekiniti dojenje ali prenehati / se vzdržati zdravljenja z zdravilom MULTAQ.
Plodnost
Študije na živalih so pokazale, da dronedaron ne prizadene plodnosti.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Zdravilo Multaq nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Vendar pa lahko sposobnost vožnje in upravljanja s stroji poslabšajo neželeni učinki, kot je utrujenost.
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Ocena notranjih dejavnikov, kot sta spol ali starost, na pojavnost kakršnih koli neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem, je pokazala interakcijo s spolom (bolnice) glede pojavnosti kakršnih koli neželenih učinkov in resnih neželenih učinkov.
V kliničnih preskušanjih je prišlo do zgodnje prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov pri 11,8% bolnikov, zdravljenih z dronedaronom, in 7,7% v skupini, ki je prejemala placebo. Najpogostejši razlogi za prekinitev zdravljenja z zdravilom MULTAQ so bile prebavne motnje (3,2% bolnikov, zdravljenih z dronedaronom, v primerjavi z 1,8% bolnikov, ki so prejemali placebo).
Najpogosteje opaženi neželeni učinki v petih študijah z dronedaronom v odmerku 400 mg dvakrat na dan so bili: driska, slabost in bruhanje, utrujenost in astenija.
Tabela neželenih učinkov
Varnostni profil dronedarona v odmerku 400 mg dvakrat na dan pri bolnikih s atrijsko fibrilacijo (AF) ali atrijskim trepetanjem (FLA) temelji na 5 s placebom nadzorovanih študijah, v katerih je bilo naključno izbranih 6.285 bolnikov (3.282 bolnikov, zdravljenih z dronedaronom 400 mg dvakrat na dan in 2.875 bolnikov, zdravljenih s placebom). Povprečna izpostavljenost v študijah je bila 13 mesecev. V študiji ATHENA je bilo največje spremljanje 30 mesecev. Nekateri neželeni učinki so bili ugotovljeni med postmarketinškim nadzorom.
Neželeni učinki so razvrščeni po sistemih in organih.
Pogostnosti so opredeljene na naslednji način: zelo pogosto (≥ 1/10); pogosti (≥1 / 100,
Preglednica 1: Neželeni učinki
* (≥ 10%) 5 dni po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4)
** (> 450 ms. Moški> 470 ms. Samica) (glejte poglavje 4.4)
Opis izbranih neželenih učinkov
V 5 s placebom nadzorovanih študijah so ugotovili kongestivno srčno popuščanje v skupini z dronedaronom s primerljivo incidenco v skupini s placebom (zelo pogosto, 11,2% v primerjavi z 10,9%). Ta odstotek je treba upoštevati v kontekstu osnovne visoke pojavnosti kongestivnega srčnega popuščanja pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo. V obdobju trženja so poročali tudi o primerih kongestivnega srčnega popuščanja (pogostnost ni znana) (glejte poglavje 4.4).
V 5 s placebom nadzorovanih študijah so se pljučni dogodki pojavili pri 0,6% bolnikov v skupini z dronedaronom v primerjavi z 0,8% bolnikov na placebu. V obdobju trženja so poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni, vključno s pljučnico in pljučno fibrozo (pogostnost ni znana) .Več bolnikov je bilo prej izpostavljenih amiodaronu (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno. Omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Zdravstvene delavce prosimo, da o vsakem sumu na neželene učinke poročajo prek nacionalnega sistema poročanja. "Priloga V.
04.9 Preveliko odmerjanje
Ni znano, ali je dronedaron in / ali njegove presnovke mogoče odstraniti z dializo (hemodializo, peritonealno dializo ali hemofiltracijo).
Specifičnega protistrupa ni. V primeru prevelikega odmerjanja se priporoča simptomatska podporna terapija za lajšanje simptomov.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: srčna terapija, antiaritmik razreda III.
Oznaka ATC: C01BD07.
Mehanizem delovanja
Pri živalih dronedaron preprečuje atrijsko fibrilacijo ali obnavlja normalen sinusni ritem, odvisno od uporabljenega modela. Dronedaron preprečuje tudi tahikardijo in ventrikularno fibrilacijo pri več živalskih modelih. Ti učinki so najverjetneje posledica njegovih elektrofizioloških lastnosti, ki pripadajo vsem štirim. Vaughan-Williams razredi Dronedarone so večkanalni blokator, ki zavira kalijeve tokove (vključno z IK (Ach), IKur, IKr, IK) in s tem podaljša srčni akcijski potencial in refraktorna obdobja (razred III). Prav tako zavira tok natrija (razred Ib) in kalcija (razred IV). Dronedaron na nekonkurenčen način antagonizira adrenergično aktivnost (razred II).
Farmakodinamične lastnosti
Pri živalskih modelih dronedaron zmanjšuje srčni utrip. Podaljša dolžino Wenckebachovega cikla in intervalov AH, -PQ in -QT, ne da bi povzročil izrazit učinek ali povzročil rahlo povečanje intervalov QTc in brez spreminjanja intervalov HV in -QRS. Dronedaron povečuje efektivna refraktorna obdobja (PRE) atrija, atrioventrikularnega vozlišča in se ventrikularni PRE nekoliko podaljša z minimalno stopnjo - obratno odvisnostjo.
Dronedaron znižuje krvni tlak in kontraktilnost miokarda (dP / dTmax), ne da bi spremenil iztisni delež levega prekata in zmanjša porabo miokardnega kisika.
Dronedaron ima vazodilatacijske lastnosti v koronarnih arterijah (povezanih z aktivacijo poti dušikovega oksida) in v perifernih arterijah.
Dronedaron ima posredne antiadrenergične učinke in delni antagonizem do adrenergične stimulacije. Zmanjšuje odziv tlaka alfa-adrenergičnih receptorjev na adrenalin in odzive receptorjev beta1 in beta2 na izoproterenol.
Klinična učinkovitost in varnost
Zmanjšanje tveganja hospitalizacije zaradi AF
Učinkovitost dronedarona pri zmanjševanju tveganja hospitalizacije zaradi AF je bila dokazana pri bolnikih z AF ali z anamnezo AF in z dodatnimi dejavniki tveganja v študiji ATHENA, multicentrični, večnacionalni, dvojno slepi, randomizirani, kontrolirani študiji s placebom .
Bolniki so morali imeti vsaj en dejavnik tveganja (vključno s starostjo, hipertenzijo, sladkorno boleznijo, predhodnim cerebrovaskularnim dogodkom, premerom levega atrija ≥ 50 mm ali LVEF
Štiri tisoč šeststo osemindvajset (4.628) bolnikov je bilo naključno izbranih in zdravljenih do 30 mesecev (povprečno spremljanje: 22 mesecev) z dronedaronom, 400 mg dvakrat na dan (2.301 bolnikov) ali s placebom (2.327 bolnikov). ter prejemanje običajne terapije, ki je vključevala zaviralce beta (71%), zaviralce ACE ali AIIRA (69%), digitalis (14%), zaviralce kalcijevih kanalov (14%), statine (39%), peroralne antikoagulante (60) %), kronično antiagregacijsko zdravljenje (6%) in / ali diuretike (54%).
Primarni cilj študije je bil čas do prve hospitalizacije zaradi bolezni srca in ožilja ali smrti zaradi katerega koli vzroka.
Bolniki so bili stari od 23 do 97 let, 42% jih je bilo starejših od 75 let. 47 odstotkov bolnikov je bilo žensk, večina pa belcev (89%).
Večina bolnikov je imela hipertenzijo (86%) in strukturno bolezen srca (60%) (vključno s koronarno boleznijo srca: 30%; kongestivno srčno popuščanje (CHF): 30%; LVEF
Petindvajset odstotkov (25%) bolnikov je imelo na začetku atrijsko fibrilacijo.
Dronedaron je zmanjšal incidenco hospitalizacije ali smrti zaradi kakršnega koli vzroka za srčno -žilne bolezni za 24,2% v primerjavi s placebom (p.
Zmanjšanje srčno -žilne hospitalizacije ali smrti zaradi katerega koli vzroka je bilo primerljivo v vseh podskupinah, ne glede na začetne značilnosti ali zdravilo (zaviralci ACE ali AIIRA; zaviralci beta, digitalis, statini, zaviralci kalcijevih kanalčkov, diuretiki).
Vzdrževanje sinusnega ritma
V študijah EURIDIS in ADONIS je bilo skupaj 1237 bolnikov s prejšnjo epizodo AF ali FLA randomiziranih v ambulantnem okolju in zdravljenih z dronedaronom 400 mg dvakrat na dan (n = 828) ali s placebom (n = 409) poleg konvencionalne terapije (vključno s peroralnimi antikoagulanti, zaviralci beta, zaviralci ACE ali AIIRA, antiagregacijskimi zdravili, ki se uporabljajo pri kroničnih, diuretiki, statini, digitalisu in zaviralci kalcijevih kanalčkov). Bolnike, ki so imeli v zadnjih 3 mesecih vsaj eno epizodo AF / FLA, dokumentirano z EKG in ki so bili v sinusnem ritmu vsaj eno uro, so spremljali 12 mesecev. Bolnike na amiodaronu so morali opraviti EKG približno 4 ure po prvo dajanje zdravila, da bi preverili njegovo dobro prenašanje. Druga antiaritmična zdravila je bilo treba pred prvo uporabo dajati vsaj 5 plazemskih razpolovnih časov.
Starost bolnikov se je gibala od 20 do 88 let, pretežno belcev (97%), moških (69%). Najpogosteje opažene sočasne bolezni so bile: hipertenzija (56,8%) in strukturna srčna bolezen (41,5%), vključno s koronarnim srcem bolezni (21,8%).
Zbrani podatki iz študij EURIDIS in ADONIS ter tisti iz posameznih študij so pokazali, da dronedaron dosledno odloži prvi ponovitev AF / FLA (primarni cilj).
Dronedaron je v obdobju 12-mesečne študije zmanjšal tveganje za prvi ponovitev AF / FLA za 25% (p = 0,00007) v primerjavi s placebom. Mediana časa od randomizacije do prvega relapsa AF / FLA v skupini z dronedaronom je bila 116 dni, kar je 2,2 -krat daljše od tistega, ki so ga opazili v skupini s placebom (53 dni).
Študija DIONYSOS je primerjala učinkovitost in varnost dronedarona (400 mg dvakrat na dan) z amiodaronom (600 mg na dan 28 dni in nato 200 mg na dan) v obdobju 6 mesecev. Skupaj 504 bolnikov z dokumentirano AF, 249 zdravljenih z dronedaronom in 255 zdravljenih z amiodaronom.Bolniki so bili stari med 28 in 90 let, 49% jih je bilo starejših od 65 let. Incidenca primarne končne točke učinkovitosti, opredeljene kot prvi relaps AF ali prezgodnja prekinitev študijskega zdravila zaradi intolerance ali pomanjkanja učinkovitosti po 12 mesecih, je bila 75% v skupini z dronedaronom in 59% v skupini z dronedaronom. Zdravljena z amiodaronom (nevarnost razmerje = 1,59, vrednost log-rank p
Ponovitve AF (vključno z odsotnostjo kardioverzije) so bile pogostejše v skupini, ki je prejemala dronedaron, medtem ko je bila v skupini z amiodaronom pogostejša prezgodnja ukinitev študijskega zdravila zaradi intolerance. , pljučni, nevrološki, kožni, očesni ali gastrointestinalni dogodki ali prezgodnja ukinitev študijskega zdravila po katerem koli neželenem dogodku so se v skupini z dronedaronom zmanjšali za 20% v primerjavi s skupino, zdravljeno z amiodaronom (p = 0,129). To zmanjšanje je bilo predvsem posledica začetka manj ščitničnih in nevroloških dogodkov, nagnjenosti k manj kožnim in očesnim motnjam ter manjšemu prezgodnjemu prenehanju zdravljenja z neželenimi učinki v primerjavi s skupino, zdravljeno z amiodaronom.
V skupini z dronedaronom so opazili več neželenih učinkov na prebavilih, predvsem drisko (12,9% v primerjavi s 5,1%).
Bolniki s simptomi srčnega popuščanja v mirovanju ali z minimalnim naporom v enem mesecu pred hospitalizacijo ali pacienti, hospitalizirani zaradi srčnega popuščanja v enem mesecu prejšnji.
Študija ANDROMEDA je bila izvedena pri 627 bolnikih z disfunkcijo levega prekata, hospitaliziranih z novim ali poslabšanim srčnim popuščanjem in ki so imeli vsaj eno epizodo dispneje z minimalnim naporom ali v mirovanju (razred III ali IV po NYHA) ali paroksizmalno nočno dispnejo do enega meseca pred tem. na sprejem. Bolniki so bili stari od 27 do 96 let, 68% jih je bilo starejših od 65 let. Študija je bila predčasno zaključena zaradi neravnovesja v številu smrti, opaženih v skupini dronedarona [n = 25 v primerjavi z 12 (placebo), p = 0,027] (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Bolniki s trajno atrijsko fibrilacijo:
Študija PALLAS je bila randomizirana, s placebom kontrolirana študija, ki je ocenjevala klinično korist 400 mg dvakrat na dan dronedarona kot dodatek k standardni terapiji pri bolnikih s trajno atrijsko fibrilacijo in dodatnimi dejavniki tveganja (bolniki s kongestivnim srčnim popuščanjem? 69%, koronarna bolezen srca ? 41%, predhodna kap ali TIA? 27%, LVEF ≤ 40%? 20,7%in bolniki ≥ 75 let s hipertenzijo in sladkorno boleznijo? 18%). Študija je bila predčasno zaključena po randomizaciji 3.149 bolnikov (placebo = 1.577; dronedaron = 1.572) zaradi znatnega povečanja srčnega popuščanja (placebo = 33; dronedaron = 80; HR = 2.49 (1.66-3, 74)]; možganske kapi [placebo = 8; dronedaron = 17; HR = 2,14 (0,92-4,96)] in smrt zaradi srčno-žilnih bolezni [placebo = 6; dronedaron = 15; HR = 2, 53 (0,98-6,53)] (glejte poglavji 4.3 in 4.4) .
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija
Po peroralni uporabi se dronedaron v nahranjenem stanju dobro absorbira (vsaj 70%). Vendar pa je absolutna biološka uporabnost dronedarona (zaužitega s hrano) 15% zaradi presnove prvega prehoda zdravila. Sočasni vnos hrane poveča biološko uporabnost dronedarona približno 2-4-krat. Najvišje plazemske koncentracije dronedarona in glavnega aktivnega presnovka v obtoku (presnovek N-debutil) so dosežene v 3-6 urah po peroralnem dajanju. 8 dni zdravljenja po ponavljajočih se odmerkih 400 mg dvakrat na dan, povprečno kopičenje dronedarona pa se giblje od 2,6 do 4,5. Povprečna Cmax dronedarona v stanju dinamičnega ravnovesja je 84-147 ng / ml, izpostavljenost glavnemu presnovku N-debutilu pa je podobno kot pri matični spojini. Tako farmakokinetika dronedarona kot njegovega presnovka N-debutila zmerno odstopata od sorazmernosti odmerka: 2-kratno povečanje odmerka povzroči približno 2,5-3,0-kratno povečanje Cmax in "AUC".
Distribucija
In vitro, vezava dronedarona na plazemske beljakovine in njegovega presnovka N-debutila je 99,7% oziroma 98,5% in ni nasičena. Obe spojini se vežeta predvsem na albumin, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) pa se giblje od 1.200 do 1.400 L po intravenskem (iv) dajanju.
Biotransformacija
Dronedaron se obsežno presnavlja predvsem s CYP 3A4 (glejte poglavje 4.5). Najpomembnejša presnovna pot vključuje postopek N-debutilacije za tvorbo glavnega krožečega aktivnega presnovka, ki mu sledi oksidacija, oksidativna deaminacija, da nastane neaktiven presnovek propanojske kisline, čemur sledi oksidacija in neposredna oksidacija. MAO deloma prispevajo k presnovi aktivnega presnovka dronedarona (glejte poglavje 4.5).
Presnovek N-debutil kaže farmakodinamično aktivnost, ki je 3 do 10-krat manj močna kot dronedaron.Ta presnovek prispeva k farmakološki aktivnosti dronedarona pri ljudeh.
Odprava
Po peroralnem dajanju se približno 6% radioaktivno označenega odmerka izloči z urinom predvsem v obliki presnovkov (nobena spojina se v urinu ne izloči nespremenjena), 84% pa v blatu predvsem v obliki presnovkov. Plazemski očistek dronedarona se giblje od 130 do 150 l / h po intravenski uporabi Končni razpolovni čas izločanja dronedarona je približno 25-30 ur, njegovega presnovka N-debutila pa približno 20-25 ur. Pri bolnikih se dronedaron in njegov presnovek v 2 tednih po prekinitvi zdravljenja popolnoma izločijo iz plazme v odmerku 400 mg dvakrat na dan.
Posebne populacije
Farmakokinetika dronedarona pri bolnikih z AF je primerljiva s farmakokinetiko dronedarona pri bolnikih z AF. Spol, starost in telesna teža so dejavniki, ki vplivajo na farmakokinetiko dronedarona.
Vsak od teh dejavnikov ima omejen "vpliv na dronedaron.
Seks
Pri ženskah je izpostavljenost dronedaronu in njegovemu presnovku N-debutilu v povprečju 1,3-1,9-krat večja kot pri moških.
Upokojenci
Skupno število preiskovancev, ki so sodelovali v kliničnih preskušanjih dronedarona, je bilo 73% bolnikov, starih 65 let (in več), in 34% oseb, starih 75 let (in več). Izpostavljenost dronedaronu je bila pri bolnikih, starih 65 let (in več), 23% večja kot pri bolnikih, mlajših od 65 let.
Jetrna insuficienca
Pri osebah z zmerno okvaro jeter se je izpostavljenost prostemu deležu dronedarona povečala za 2-krat; izpostavljenost aktivnega presnovka se je zmanjšala za 47% (glejte poglavje 4.2).
Učinek hude okvare jeter na farmakokinetiko dronedarona ni bil ocenjen (glejte poglavje 4.3).
Odpoved ledvic
Vpliv ledvične insuficience na farmakokinetiko dronedarona ni bil ovrednoten v posebni študiji. Pričakuje se, da okvara ledvic ne bo spremenila farmakokinetike dronedarona, saj se nespremenjene spojine ne izločijo z urinom, le približno 6% odmerka pa se izloči z urinom v obliki presnovkov (glejte poglavje 4.2).
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Na podlagi testa mikronukleusa miši in vivo in štirih testov in vitro, dronedaron ni pokazal genotoksičnih učinkov.
V dveletnih študijah rakotvornosti je bil najvišji odmerek dronedarona, ki se je peroralno dajal v 24-mesečnem obdobju, 70 mg / kg / dan pri podganah in 300 mg / kg / dan pri podgani.
Povečano pojavnost tumorjev mlečnih žlez pri samicah miši, histiocitnega sarkoma pri miših in hemangioma mezenteričnih bezgavk pri podganah so opazili le pri najvišjih testiranih odmerkih (kar ustreza 5-10-krat večji izpostavljenosti v primerjavi s terapevtskim odmerkom pri ljudeh). ).
Hemangiomi niso predrakave spremembe in se ne razvijejo v maligne hemangiosarkome niti pri živalih niti pri ljudeh. Nobeno od teh opažanj ni veljalo za pomembno za ljudi.
V študijah kronične toksičnosti so opazili reverzibilno in blago fosfolipidozo (kopičenje penastih makrofagov) v mezenteričnih bezgavkah, predvsem pri podganah. Ta učinek velja za vrsto specifičen in ni pomemben za ljudi.
Dronedaron je po uporabi velikih odmerkov povzročil izrazite učinke na embriofetalni razvoj podgan, na primer povečano izgubo po implantaciji, zmanjšano težo ploda in posteljice ter zunanje, visceralne in skeletne malformacije.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Jedro tablet:
hipromeloza (E464),
koruzni škrob,
krospovidon (E1202),
poloksamer 407,
laktoza monohidrat,
brezvodni koloidni silicijev dioksid,
magnezijev stearat (E572).
Obloga tablet:
hipromeloza (E464),
makrogol 6000,
titanov dioksid (E171),
karnaubski vosek (E903).
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
3 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
• neprozorni pretisni omoti iz PVC / aluminija v pakiranjih, ki vsebujejo 20, 50, 60 filmsko obloženih tablet
• neprozoren PVC / aluminijast pretisni omot, perforiran za enotno dozo, v pakiranjih, ki vsebujejo 100 x 1 filmsko obložene tablete
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Neuporabljeno zdravilo in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
sanofi-aventis skupina
54, rue La Boétie
F-75008 Pariz
Francija
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU/1/09/591/001 - Škatla z 20 filmsko obloženimi tabletami
039589015
EU/1/09/591/002 - Škatla s 50 filmsko obloženimi tabletami
039589027
EU/1/09/591/003 - Škatla s 60 filmsko obloženimi tabletami
039589039
EU/1/09/591/004 - Škatla s filmsko obloženimi tabletami 100x1
039589041
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 26. november 2009
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
MNENJE 21.3.2017