Zdravilne učinkovine: Bevacizumab
Avastin 25 mg / ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Zakaj se zdravilo Avastin uporablja? Za kaj je to?
Avastin vsebuje zdravilno učinkovino bevacizumab, humanizirano monoklonsko protitelo (na splošno so protitelesa vrsta beljakovin, ki jih imunski sistem običajno proizvaja za pomoč pri obrambi telesa pred okužbami in rakom).
Bevacizumab se selektivno veže na beljakovino, imenovano "človeški endotelijski rastni faktor žil" (VEGF), ki je prisoten na sluznici telesnih krvnih in limfnih žil. Beljakovina VEGF določa rast krvnih žil v tumorju; te krvne žile oskrbujejo tumor s hranili in kisikom. Ko se bevacizumab veže na VEGF, se rast tumorja prepreči z blokiranjem razvoja krvnih žil, ki oskrbujejo tumor s kisikom. Avastin je zdravilo za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim rakom debelega črevesa, tj. Debelega črevesa ali danke. Avastin se daje v kombinaciji s kemoterapijo, ki vsebuje zdravilo na osnovi fluoropirimidina.
Avastin se uporablja tudi za zdravljenje odraslih bolnic z metastatskim rakom dojke. Pri bolnikih s to vrsto raka bo zdravilo Avastin dano s kemoterapijo na osnovi paklitaksela ali kapecitabina.
Avastin se uporablja tudi za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom. Avastin boste prejeli skupaj s kemoterapijo na osnovi platine.
Avastin se uporablja tudi za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim rakom ledvic. Pri bolnikih s to vrsto raka bodo zdravilo Avastin prejeli z drugo vrsto zdravila, imenovano interferon.
Avastin se uporablja tudi za zdravljenje odraslih bolnikov z epitelijskim rakom jajčnikov, rakom jajcevodov ali napredovalim primarnim rakom peritoneuma. Pri bolnikih s to vrsto raka bo zdravilo Avastin dano v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom.
Avastin se daje v kombinaciji s karboplatinom in gemcitabinom, če ga uporabljamo pri odraslih bolnikih z epitelijskim rakom jajčnikov, rakom jajcevodov ali napredovalim primarnim rakom peritoneuma, pri katerem se je bolezen ponovno pokazala vsaj 6 mesecev po zadnjem zdravljenju s kemoterapijo, ki je vsebovala sredstvo na osnovi platine.
Avastin bodo dajali v kombinaciji s paklitakselom, topotekanom ali pegiliranim liposomskim doksorubicinom pri odraslih bolnikih z epitelijskim rakom jajčnikov, rakom jajcevodov ali napredovalim primarnim rakom peritoneuma, pri katerem se je bolezen ponovno pojavila manj kot 6 mesecev po zadnjem. zdravimo s shemo kemoterapije, ki vsebuje sredstvo na osnovi platine.
Avastin se uporablja tudi za zdravljenje odraslih bolnikov s trajnim, ponavljajočim se ali metastatskim rakom materničnega vratu.Avastin bodo dajali v kombinaciji s paklitakselom in cisplatinom ali pa paklitakselom in topotekanom pri bolnikih, ki jih ni mogoče zdraviti s platino.
Kontraindikacije Kadar zdravila Avastin ne smete uporabljati
Ne uporabljajte zdravila Avastin:
- če ste alergični (preobčutljivi) na bevacizumab ali katero koli sestavino tega zdravila
- če ste alergični (preobčutljivi) na izdelke, pridobljene iz celic jajčnikov kitajskega hrčka (CHO) ali na druga človeška ali humanizirana rekombinantna protitelesa.
- če ste noseči.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Avastin
Pred uporabo zdravila Avastin se posvetujte s svojim zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro
- Možno je, da lahko Avastin poveča tveganje za nastanek perforacij v črevesni steni. Če imate stanja, ki povzročajo vnetje v trebuhu (npr. Divertikulitis, želodčne razjede, kolitis, povezan s kemoterapijo), se o tem pogovorite s svojim zdravnikom.
- Avastin lahko poveča tveganje za nastanek nenormalne povezave ali prehoda med dvema organoma ali žilami. Prisotnost trajnega, ponavljajočega se ali metastatskega raka materničnega vratu lahko poveča tveganje za nastanek povezav med nožnico in katerim koli oddelkom prebavil.
- To zdravilo lahko poveča tveganje za krvavitev ali poveča tveganje za težave pri celjenju ran po operaciji. Če boste imeli operacijo, če ste v zadnjih 28 dneh imeli večjo operacijo ali imate kirurško rano, ki še ni zaceljena, tega zdravila ne smete jemati.
- Avastin lahko poveča tveganje za nastanek hudih okužb kože ali globljih plasti pod kožo, še posebej, če imate perforacije v črevesni steni ali imate težave pri celjenju ran.
- Avastin lahko poveča pojavnost visokega krvnega tlaka. Če imate visok krvni tlak, ki ga zdravila za krvni tlak ne uravnavajo dobro, se o tem pogovorite s svojim zdravnikom. Pomembno je, da se pred začetkom zdravljenja z Avastin.
- To zdravilo poveča tveganje za pojav beljakovin v urinu, še posebej, če že imate visok krvni tlak.
- Tveganje za nastanek krvnih strdkov v arterijah (vrsta krvnih žil) se lahko poveča, če ste starejši od 65 let, imate sladkorno bolezen in ste že imeli krvne strdke v arterijah. Posvetujte se s svojim zdravnikom, ker lahko krvni strdki povzročijo srčne in možganske kapi.
- Avastin lahko poveča tudi tveganje za nastanek krvnih strdkov v venah (vrsta krvnih žil).
- To zdravilo lahko povzroči krvavitve, zlasti krvavitve, povezane s tumorji. Posvetujte se z zdravnikom, če imate vi ali drugi družinski člani težave s strjevanjem krvi ali če iz kakršnega koli razloga jemljete zdravila za redčenje krvi.
- Možno je, da lahko zdravilo Avastin povzroči krvavitev v možganih in okoli njih. Če imate metastatsko bolezen možganov, se posvetujte z zdravnikom.
- Možno je, da lahko Avastin poveča tveganje za krvavitev v pljučih, vključno s krvjo v kašlju ali slini. Pogovorite se s svojim zdravnikom, če ste v preteklosti opazili te dogodke.
- Avastin lahko poveča tveganje za razvoj "srčnega popuščanja. Pomembno je, da vaš zdravnik ve, če ste že prejemali antracikline (npr. Doksorubicin, posebno vrsto kemoterapije za zdravljenje nekaterih vrst raka) ali radioterapijo prsnega koša. Ali če imate srce bolezen.
- To zdravilo lahko povzroči okužbe in zmanjšanje števila nevtrofilcev (vrsta krvnih celic, pomembnih za zaščito pred bakterijami).
- Možno je, da lahko zdravilo Avastin povzroči preobčutljivost in / ali infuzijske reakcije (reakcije, povezane z injiciranjem zdravila). Povejte svojemu zdravniku, farmacevtu ali medicinski sestri, če ste po injekcijah že imeli težave, kot so omotica / omedlevica, pomanjkanje dihanje, otekanje ali izpuščaj.
- Redki nevrološki stranski učinek, imenovan sindrom zadnje reverzibilne encefalopatije, je bil povezan z zdravljenjem z zdravilom Avastin. Če imate glavobol, motnje vida, zmedenost ali napade z ali brez povišanega krvnega tlaka, se obrnite na svojega zdravnika.
Pogovorite se s svojim zdravnikom, tudi če se je zgoraj navedeno zgodilo šele v preteklosti.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Avastin ali med zdravljenjem z zdravilom Avastin:
- če ste imeli ali imate bolečine v ustih, zobeh in / ali čeljusti ali oteklino ali vnetje v ustih ali odrevenelost ali težo v čeljusti ali izgubo zoba, o tem nemudoma obvestite svojega zdravnika in zobozdravnika;
- če boste na invazivnem zobozdravstvenem posegu ali zobozdravstveni operaciji, povejte svojemu zobozdravniku, da se zdravite z zdravilom Avastin, še posebej, če ste prejeli ali prejemate "injekcijo bisfosfonata". Vaš zdravnik ali zobozdravnik vam lahko predlaga, da opravite zobozdravniški pregled -pred začetkom zdravljenja z zdravilom Avastin.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Avastin
Povejte svojemu zdravniku, farmacevtu ali medicinski sestri, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo.
Kombinacija zdravila Avastin z drugim zdravilom, imenovanim sunitinib malat (predpisano za raka ledvic in prebavil), lahko povzroči hude neželene učinke. Posvetujte se s svojim zdravnikom, da se prepričate, da teh zdravil ne kombinirate.
Povejte svojemu zdravniku, če za metastatski pljučni rak ali rak dojke uporabljate terapije na osnovi platine ali taksana. Te terapije v kombinaciji z Avastinom lahko povečajo tveganje za hude neželene učinke.
Povejte svojemu zdravniku, če ste pred kratkim prejemali ali trenutno prejemate radioterapijo.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Otroci in mladostniki
Terapija z Avastinom ni priporočljiva pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, saj pri tej skupini bolnikov nista bili ugotovljeni ne varnost ne koristi.
Ne dajajte zdravila Avastin otrokom, starim od 3 do 18 let, z malignimi tumorji možganov in hrbtenjače, ki po neuspešnem zdravljenju (recidiv ali progresivni gliom visoke stopnje) hitro rastejo in se razvijajo skozi možgansko tkivo, saj sta dve omejeni študiji pokazali neučinkovitost pri teh vrstah tumorji.
Nosečnost, dojenje in plodnost
Če ste noseči, zdravila Avastin ne smete uporabljati. Avastin lahko škoduje nerojenemu otroku, saj lahko ustavi nastanek novih krvnih žil. Zdravnik vam bo svetoval, da uporabite ustrezne kontracepcijske ukrepe med zdravljenjem z Avastinom in še najmanj 6 mesecev po zaužitju zadnjega odmerka zdravila Avastin.
Če ste noseči, če sumite, da ste med jemanjem tega zdravila noseči ali načrtujete nosečnost v bližnji prihodnosti, se nemudoma posvetujte z zdravnikom.
Med jemanjem zdravila Avastin in še najmanj 6 mesecev po zadnjem odmerku zdravila Avastin ne smete dojiti, saj lahko zdravilo Avastin ovira rast in razvoj vašega otroka.
Avastin lahko zmanjša plodnost žensk. Za več informacij se posvetujte s svojim zdravnikom.
Preden vzamete katerokoli zdravilo, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Ni bilo dokazano, da bi Avastin zmanjšal sposobnost vožnje in upravljanja z orodji ali stroji. Vendar pa so pri uporabi zdravila Avastin poročali o zaspanosti in sinkopi. Če imate simptome, ki vplivajo na vaš vid ali koncentracijo ali vašo sposobnost odzivanja, ne vozite in ne upravljajte strojev, dokler simptomi ne izginejo.
Odmerek, način in čas dajanja Kako uporabljati Avastin: Odmerjanje
Odmerjanje in pogostost dajanja
Odmerek zdravila Avastin, ki ga potrebujete, je odvisen od vaše telesne mase in vrste raka, ki ga zdravite. Priporočeni odmerek je 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ali 15 mg na kilogram telesne teže. Zdravnik vam bo predpisal zdravilo Avastin v ustreznem odmerku. Zdravljenje z zdravilom Avastin boste prejeli enkrat na 2 do 3 tedne. Število infuzij, ki jih boste prejeli, bo odvisno od vašega odziva na zdravljenje; vendar morate zdravljenje nadaljevati, dokler zdravilo Avastin ne more več ustaviti rasti tumorja. Vaš zdravnik ne bo govoril z vami.
Način in pot uporabe
Avastin je koncentrat za raztopino za infundiranje. Odvisno od odmerka, ki vam je predpisan, se del vsebine viale Avastin ali celotne viale pred uporabo razredči z raztopino natrijevega klorida. Zdravnik ali medicinska sestra vam bosta razredčeno raztopino Avastina dali kot intravensko infuzijo (kapalno v veno). Prva infuzija se daje več kot 90 minut, če se dobro prenaša, pa drugo infuzijo več kot 60 minut. Naknadne infuzije lahko dobite več kot 30 minut.
Dajanje zdravila Avastin je treba začasno prekiniti
- če se vam pojavijo hude težave z visokim krvnim tlakom, ki zahtevajo zdravljenje z zdravili za uravnavanje krvnega tlaka,
- če imate po operaciji težave z celjenjem ran,
- če boste imeli "operacijo".
Če se pojavi katera od naslednjih težav, je treba uporabo zdravila Avastin trajno prekiniti
- hud visok krvni tlak, ki ga ni mogoče nadzorovati z ustreznimi zdravili, ali nenadno in močno zvišanje krvnega tlaka,
- prisotnost beljakovin v urinu, povezanih z edemom (otekanjem telesa),
- perforacija črevesne stene,
- nenormalna povezava ali prehod med sapnikom in požiralnikom, notranjimi organi in kožo, nožnico in katerim koli delom prebavil ali med drugimi tkivi, ki običajno niso povezana (fistula) in za katere zdravnik oceni, da so hude,
- hude okužbe kože ali globljih plasti pod kožo,
- krvni strdki v arterijah,
- krvni strdki v pljučnih krvnih žilah,
- hude kakršne koli krvavitve.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Avastin
Če se daje preveč zdravila Avastin
- Lahko se pojavi hud glavobol. V tem primeru se nemudoma obrnite na svojega zdravnika, farmacevta ali medicinsko sestro.
Če ste pozabili vzeti odmerek zdravila Avastin
- Zdravnik se bo odločil, kdaj je najbolje, da vzamete naslednji odmerek zdravila Avastin. O tem se pogovorite s svojim zdravnikom.
Če ste prenehali jemati zdravilo Avastin
Prenehanje zdravljenja z zdravilom Avastin lahko ustavi delovanje tumorja. Ne prenehajte jemati zdravila Avastin, dokler se ne pogovorite s svojim zdravnikom.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Avastin
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu.
Spodaj našteti neželeni učinki so bili opaženi pri bolnikih, zdravljenih z Avastinom v kombinaciji s kemoterapijo. To ne pomeni, da je te neželene učinke nujno povzročil Avastin.
Alergijske reakcije
Če imate alergijsko reakcijo, o tem nemudoma obvestite svojega zdravnika ali člana zdravstvenega osebja. Znaki lahko vključujejo: težave z dihanjem ali bolečine v prsih. Lahko se pojavi tudi pordelost kože ali zardevanje ali izpuščaj, mrzlica in tresenje, slabost (slabost) ali bruhanje.
Če opazite katerega od spodaj opisanih stranskih učinkov, takoj poiščite pomoč.
Hudi neželeni učinki, ki so lahko zelo pogosti (pojavijo se pri več kot 1 od 10 bolnikov), vključujejo:
- visok krvni pritisk,
- občutek odrevenelosti ali mravljinčenja v rokah ali nogah,
- zmanjšanje števila krvnih celic, vključno z belimi krvničkami, ki delujejo proti okužbam (to lahko spremlja zvišana telesna temperatura), in v celicah, ki prispevajo k strjevanju krvi,
- občutek šibkosti in pomanjkanja energije,
- utrujenost,
- driska, slabost, bruhanje in bolečine v trebuhu.
Hudi neželeni učinki, ki so lahko pogosti (pojavijo se pri 1 do 10 na 100 bolnikov), vključujejo:
- črevesna perforacija,
- krvavitve, vključno s krvavitvami v pljuča pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom,
- arterije, ki jih blokira krvni strdek,
- žile, ki jih blokira krvni strdek,
- pljučne krvne žile, blokirane s krvnim strdkom,
- vene nog blokirane s krvnim strdkom,
- odpoved srca,
- težave pri celjenju ran po operaciji,
- pordelost, luščenje, bolečina, bolečina ali mehurji na prstih ali stopalih,
- zmanjšanje števila rdečih krvnih celic,
- pomanjkanje energije,
- želodčne in črevesne motnje,
- bolečine v mišicah in sklepih, mišična oslabelost,
- suha usta, povezana z žejo in / ali zmanjšanim ali temnim urinom,
- vnetje ustne sluznice, črevesja, pljuč in dihalnih poti, reproduktivnega in sečnega trakta,
- razjede v ustih in požiralniku, ki lahko povzročijo bolečino in težave pri požiranju,
- bolečine, vključno z glavobolom, bolečinami v hrbtu in bolečinami okoli medenice in anusa,
- lokalizirani abscesi,
- okužbe, zlasti okužbe v krvi ali mehurju,
- zmanjšana oskrba s krvjo v možganih ali možganska kap,
- zaspanost,
- krvavitve iz nosu,
- povečan srčni utrip (pulz),
- črevesna blokada,
- nenormalni testi urina (prisotnost beljakovin v urinu),
- zasoplost ali zmanjšana raven kisika v krvi,
- okužbe kože ali globljih plasti kože,
- fistule: nenormalna cevasta povezava med notranjimi organi in kožo ali drugimi tkivi, ki običajno niso med seboj povezana, vključno s povezavami med vagino in prebavili pri bolnikih z rakom materničnega vratu.
Hudi neželeni učinki z neznano pogostnostjo (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti) vključujejo:
- hude okužbe kože ali globljih plasti pod kožo, še posebej, če ste imeli perforacije v črevesni steni ali težave z celjenjem ran,
- alergijske reakcije (znaki lahko vključujejo težave z dihanjem, pordelost obraza, izpuščaj, nizek ali visok krvni tlak, nizek kisik v krvi, bolečine v prsih ali slabost / bruhanje),
- škodljiv učinek na sposobnost žensk, da imajo otroke (za nadaljnja priporočila glejte naslednje odstavke na seznamu stranskih učinkov),
- stanje možganov s simptomi, kot so napadi (napadi), glavobol, zmedenost in spremembe vida (sindrom zadnje reverzibilne encefalopatije (PRES)),
- simptomi, ki kažejo na spremembe v normalnem delovanju možganov (glavobol, motnje vida, zmedenost ali epileptični napadi) in visok krvni tlak,
- obstrukcija majhnih krvnih žil v ledvicah,
- "nenormalno visok krvni tlak v pljučnih žilah, zaradi česar desna stran srca deluje težje kot običajno,
- perforacija hrustančne stene, ki ločuje nosnice,
- perforacija želodca ali črevesja,
- odprta rana ali perforacija v sluznici želodca ali tankega črevesja (znaki lahko vključujejo bolečine v trebuhu, napihnjenost, črno katransko blato, kri v blatu ali kri v bruhanju),
- krvavitev iz spodnjega dela debelega črevesa,
- poškodba dlesni z izpostavljenostjo neozdravljive čeljustne kosti, ki je lahko povezana z bolečino in vnetjem okoliškega tkiva (za nadaljnja priporočila glejte naslednje odstavke na seznamu neželenih učinkov),
- perforacija žolčnika (simptomi in znaki lahko vključujejo bolečine v trebuhu, zvišano telesno temperaturo in slabost / bruhanje).
Če opazite katerega od spodaj opisanih stranskih učinkov, poiščite pomoč čim prej
Zelo pogosti neželeni učinki (pojavijo se pri več kot 1 od 10 bolnikov), ki niso bili hudi, vključujejo:
- zaprtje,
- izguba apetita,
- vročina,
- težave z očmi (vključno s povečanim solzenjem),
- govorne spremembe,
- spremenjen občutek okusa,
- izcedek iz nosu,
- suha koža, luščenje in vnetje kože, sprememba barve kože,
- izguba telesne teže.
Pogosti neželeni učinki (pojavijo se pri 1 do 10 na 100 bolnikov), ki niso bili hudi, vključujejo:
- glasovne spremembe in hripavost.
Bolniki, starejši od 65 let, imajo povečano tveganje za naslednje neželene učinke:
- krvni strdki v arterijah, kar lahko povzroči kap ali srčni napad
- zmanjšanje števila belih krvnih celic in celic, ki prispevajo k strjevanju krvi,
- driska,
- občutek slabosti,
- glavobol,
- občutek utrujenosti,
- visok krvni pritisk.
Avastin lahko povzroči tudi spremembe rezultatov laboratorijskih preiskav, ki vam jih je predpisal zdravnik. Ti vključujejo: zmanjšanje števila belih krvnih celic, zlasti nevtrofilcev (vrsta belih krvnih celic, ki ščitijo pred okužbo) v krvi, prisotnost beljakovin v urinu, zmanjšanje kalija, natrija ali fosforja (a mineral) v krvi, zvišan krvni sladkor, zvišana alkalna fosfataza (encim) v krvi, zmanjšan hemoglobin (najdemo ga v rdečih krvnih celicah in prenaša kisik), kar je lahko hudo.
Bolečine v ustih, zobeh in / ali čeljusti, oteklina ali mehurčki v ustih, odrevenelost ali občutek teže v čeljusti ali popuščanje zoba. To so lahko znaki in simptomi poškodbe kosti v čeljusti (osteonekroza).Če se pojavi kateri od teh učinkov, takoj obvestite svojega zdravnika in zobozdravnika.
Ženske pred menopavzo (ženske z menstrualnim ciklusom) lahko opazijo neredne menstrualne cikle, odsotnost menstruacije in imajo lahko negativne posledice za plodnost. Če razmišljate o otrocih, se o tem pred začetkom zdravljenja pogovorite s svojim zdravnikom.
Avastin je bil razvit in izdelan za zdravljenje raka z intravensko injekcijo.
Ni bil razvit ali izdelan za injiciranje v oko.
Zato uporaba te poti dajanja ni dovoljena.Če se Avastin injicira neposredno v oko (uporaba ni odobrena), se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki:
- okužba ali vnetje zrkla,
- pordelost očesa, pojav delcev ali plavajočih točk v vidnem polju ("leteče muhe"), bolečine v očesu,
- svetlobni utripi in "leteče muhe", ki napredujejo do izgube dela vidnega polja,
- povečan očesni tlak,
- krvavitev iz oči.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.To vključuje vse možne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu.
S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in hramba
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na zunanji ovojnini in nalepki viale za kratico EXP. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan v mesecu.
Shranjujte v hladilniku (2 ° C-8 ° C).
Ne zamrzujte
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini, da zdravilo zaščitite pred svetlobo.
Raztopine za infundiranje je treba uporabiti takoj po razredčenju. Ne uporabljajte zdravila Avastin, če opazite kakršne koli delce ali spremembo barve pred uporabo.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Vsebina pakiranja in druge informacije
Kaj vsebuje zdravilo Avastin
- Zdravilna učinkovina je bevacizumab.
Vsak ml koncentrata vsebuje 25 mg bevacizumaba, kar ustreza 1,4-16,5 mg / ml, če je razredčeno, kot je priporočeno.
Vsaka 4 -mililitrska viala vsebuje 100 mg bevacizumaba, kar ustreza 1,4 mg / ml, če je razredčeno, kot je priporočeno.
Vsaka 16 -mililitrska viala vsebuje 400 mg bevacizumaba, kar ustreza 16,5 mg / ml, če je razredčeno, kot je priporočeno.
- Pomožne snovi so trehaloza dihidrat, natrijev fosfat, polisorbat 20 in voda za injekcije.
Izgled zdravila Avastin in vsebina pakiranja
Avastin je koncentrat za raztopino za infundiranje. Koncentrat je bistra, brezbarvna do svetlo rjava tekočina v stekleni viali, zaprti z gumijastim zamaškom. Ena viala vsebuje 100 mg bevacizumaba v 4 ml raztopine ali 400 mg bevacizumaba v 16 ml raztopine. Vsako pakiranje Avastina vsebuje eno vialo.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
AVASTIN 25 mg / ml koncentrat za raztopino za infuzijo
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Vsak ml koncentrata vsebuje 25 mg bevacizumaba *.
Vsaka 4 -mililitrska viala vsebuje 100 mg bevacizumaba.
Vsaka 16 -mililitrska viala vsebuje 400 mg bevacizumaba.
Za redčenje in druga priporočila glede ravnanja glejte poglavje 6.6.
* Bevacizumab je humanizirano monoklonsko protitelo, proizvedeno s tehniko rekombinantne DNA v celicah jajčnikov kitajskega hrčka.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Koncentrat za raztopino za infundiranje.
Bistra do rahlo opalescentna in brezbarvna do svetlo rjava tekočina.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Bevacizumab v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina je indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim rakom debelega črevesa in danke.
Bevacizumab v kombinaciji s paklitakselom je indiciran za zdravljenje prve linije pri odraslih bolnikih z metastatskim rakom dojke. Za dodatne informacije o stanju receptorja človeškega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2) glejte poglavje 5.1.
Bevacizumab v kombinaciji s kapecitabinom je indiciran za zdravljenje prve izbire odraslih bolnikov z metastatskim rakom dojke, za katere zdravljenje z drugimi shemami kemoterapije, vključno s taksani ali antraciklini, ni primerno. Bolniki, ki so v preteklih 12 mesecih prejemali adjuvantno zdravljenje s taksanom ali antraciklini, se ne smejo zdraviti z Avastinom v kombinaciji s kapecitabinom. Za več informacij o statusu HER2 glejte poglavje 5.1.
Bevacizumab je kot dodatek kemoterapiji na osnovi platine indiciran za zdravljenje prve izbire odraslih bolnikov z neoperabilnim, napredovalim, metastatskim ali ponavljajočim se nedrobnoceličnim pljučnim rakom s pretežno ne-ploščatocelično histologijo.
Bevacizumab v kombinaciji z interferonom alfa-2a je indiciran za zdravljenje prve izbire odraslih bolnikov z napredovalim in / ali metastatskim karcinomom ledvičnih celic.
Bevacizumab je v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom indiciran za prvo linijo zdravljenja epitelijskega raka jajčnikov, raka jajcevodov ali napredovalega primarnega peritonealnega raka (stopnje III B, III C in IV, po podatkih Mednarodne zveze za ginekologijo in porodništvo (FIGO) )) pri odraslih bolnikih.
Bevacizumab je v kombinaciji s karboplatinom in gemcitabinom indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov s prvim ponovnim pojavom epitelijskega raka jajčnikov, raka jajcevodov ali primarnega peritonealnega raka, občutljivega na platino, ki niso bili predhodno zdravljeni z bevacizumabom ali drugimi zaviralci faktorjev. faktor (VEGF) ali druga sredstva, ki ciljajo na receptor VEGF.
Bevacizumab v kombinaciji s paklitakselom, topotekanom ali pegiliranim liposomskim doksorubicinom je indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim epitelijskim rakom jajčnikov, rakom jajcevodov ali primarno peritonealnim rakom, odpornim na platino, ki sta prejela največ dva predhodna režima kemoterapije in nista prejela predhodno zdravljenje z bevacizumabom ali drugimi zaviralci vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF) ali drugimi sredstvi za ciljanje na receptorje VEGF (glejte poglavje 5.1).
Bevacizumab v kombinaciji s paklitakselom in cisplatinom ali pa paklitakselom in topotekanom pri ženskah, ki jih ni mogoče zdraviti s platino, je indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov s trajnim, ponavljajočim se ali metastatskim rakom materničnega vratu (glejte poglavje 5.1).
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Avastin je treba dajati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo antineoplastičnih zdravil.
Odmerjanje
Metastatski rak debelega črevesa in danke (mCRC)
Priporočeni odmerek zdravila Avastin, danega z intravensko infuzijo, je 5 mg / kg ali 10 mg / kg telesne mase enkrat vsaka 2 tednaali 7,5 mg / kg ali 15 mg / kg telesne mase enkrat vsake 3 tedne.
Priporočljivo je, da zdravljenje nadaljujete do napredovanja bolezni ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost.
Metastatski rak dojke (mBC)
Priporočeni odmerek zdravila Avastin je 10 mg / kg telesne mase enkrat na 2 tedna ali 15 mg / kg telesne mase enkrat na 3 tedne kot intravenska infuzija.
Priporočljivo je, da zdravljenje nadaljujete do napredovanja bolezni ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost.
Nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC)
Avastin se daje kot dodatek kemoterapiji na osnovi platine za do 6 ciklov zdravljenja, nato pa samo z avastinom do napredovanja bolezni.
Priporočeni odmerek zdravila Avastin je 7,5 mg / kg ali 15 mg / kg telesne mase, ki se daje enkrat na 3 tedne z intravensko infuzijo.
Klinična korist je bila dokazana pri bolnikih z NSCLC tako pri 7,5 mg / kg kot pri 15 mg / kg (glejte poglavje 5.1).
Priporočljivo je, da zdravljenje nadaljujete do napredovanja bolezni ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost.
Napredni in / ali metastatski karcinom ledvičnih celic (mRCC)
Priporočeni odmerek zdravila Avastin je 10 mg / kg telesne mase, ki ga dajemo enkrat na 2 tedna z intravensko infuzijo.
Priporočljivo je, da zdravljenje nadaljujete do napredovanja bolezni ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost.
Epitelijski rak jajčnikov, rak jajcevodov in primarni rak peritoneuma
Frontline zdravljenje: Avastin se daje skupaj s karboplatinom in paklitakselom za največ 6 ciklov zdravljenja, čemur sledi samo zdravljenje z Avastinom do napredovanja bolezni ali do 15 mesecev ali dokler ne pride do nesprejemljive toksičnosti, kar nastopi prej.
Priporočeni odmerek zdravila Avastin je 15 mg / kg telesne mase, ki ga je treba dati enkrat na 3 tedne z intravensko infuzijo.
Zdravljenje ponovitve bolezni, občutljive na platino: Zdravilo Avastin se daje v kombinaciji s karboplatinom in gemcitabinom 6 ciklov do največ 10 ciklov, ki mu sledi samo zdravljenje z avastinom do napredovanja bolezni. Priporočeni odmerek zdravila Avastin je 15 mg / kg telesne mase, ki ga je treba dati enkrat na 3 tedne z intravensko infuzijo.
Zdravljenje ponovitve bolezni, odporne na platino : Avastin se daje v kombinaciji z enim od naslednjih zdravil: paklitakselom, topotekanom (daje se vsak teden) ali pegiliranim liposomskim doksorubicinom. Priporočeni odmerek zdravila Avastin je 10 mg / kg telesne mase, ki ga je treba dajati enkrat na 2 tedna z intravensko infuzijo. Če se zdravilo Avastin daje v kombinaciji s topotekanom (daje se 1. do 5. dan, vsake 3 tedne), je priporočeni odmerek Avastina 15 mg / kg telesne mase, ki se daje vsake 3 tedne kot intravenska infuzija. Priporočljivo je, da se zdravljenje nadaljuje do napredovanja bolezni ali razvoja nesprejemljive toksičnosti (glejte poglavje 5.1, študija MO22224).
Karcinom materničnega vratu
Avastin se daje v kombinaciji z eno od naslednjih shem kemoterapije: paklitaksel in cisplatin ali paklitaksel in topotekan.
Priporočeni odmerek zdravila Avastin je 15 mg / kg telesne mase, ki ga je treba dati enkrat na 3 tedne z intravensko infuzijo.
Priporočljivo je, da zdravljenje nadaljujete do napredovanja osnovne bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti (glejte poglavje 5.1).
Posebne populacije bolnikov
Starejši bolniki: Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka zdravila Avastin ni potrebno.
Bolniki z ledvično insuficienco: varnost in učinkovitost pri bolnikih z ledvično insuficienco nista bili raziskani (glejte poglavje 5.2).
Bolniki z jetrno insuficienco: varnost in učinkovitost pri bolnikih z jetrno insuficienco nista bili raziskani (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost bevacizumaba pri otrocih in mladostnikih nista bili ugotovljeni. V pediatrični populaciji ni ustrezne uporabe bevacizumaba v okviru dovoljenih indikacij. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1, 5.2 in 5.3, vendar nobeno priporočilo o odmerjanju ne more biti narejen.
Avastina se zaradi pomislekov glede učinkovitosti ne sme uporabljati pri otrocih, starih od 3 do 18 let, z recidivom ali napredovanjem glioma visoke stopnje (za rezultate študij pri pediatričnih bolnikih glejte poglavje 5.1).
Zmanjšanje odmerka, povezano z neželenimi učinki, ni priporočljivo. Če je indicirano, je treba zdravljenje trajno prekiniti ali začasno prekiniti, kot je opisano v poglavju 4.4.
Način dajanja
Začetni odmerek je treba dati v obliki 90 -minutne intravenske infuzije. Če prvo infuzijo dobro prenašamo, lahko drugo damo več kot 60 minut. Če 60 -minutno infuzijo dobro prenašate, lahko vse naslednje infuzije dajete v 30 minutah.
Ne smemo ga dajati s hitro intravensko infuzijo ali intravenskim bolusom.
Previdnostni ukrepi, ki jih je treba upoštevati pred rokovanjem ali dajanjem zdravila
Za navodila o redčenju zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6. Infuzije Avastina se ne sme dajati ali mešati z raztopinami glukoze. Tega zdravila ne smete mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
04.3 Kontraindikacije
• Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
• Preobčutljivost za celične izdelke jajčnikov kitajskega hrčka (CHO) ali druga človeška ali humanizirana rekombinantna protitelesa.
• Nosečnost (glejte poglavje 4.6).
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba trgovsko ime zdravila, ki se daje, jasno zabeležiti (ali navesti) v bolnikovem zdravstvenem kartonu.
Gastrointestinalne (GI) perforacije in fistule (glejte poglavje 4.8)
Bolniki imajo lahko med zdravljenjem z zdravilom Avastin povečano tveganje za razvoj perforacije prebavil in žolčnika. Pri bolnikih z metastatskim karcinomom debelega črevesa ali danke je lahko vnetni proces v trebušni votlini dejavnik tveganja za perforacijo prebavil, zato je pri zdravljenju teh bolnikov potrebna previdnost. Prejšnja radioterapija je dejavnik tveganja za perforacijo prebavil pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Avastin zaradi trajnega, ponavljajočega se ali metastatskega raka materničnega vratu, vsi bolniki s perforacijami prebavil pa so bili predhodno obsevani. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi perforacija prebavil, je treba zdravljenje trajno prekiniti.
Vagino-gastrointestinalne fistule v študiji GOG-0240
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Avastin zaradi obstojnega, ponavljajočega se ali metastatskega raka materničnega vratu, obstaja večje tveganje za nastanek fistul med nožnico in katerim koli oddelkom prebavil (vagino-gastrointestinalne fistule). Prejšnja radioterapija je eden glavnih dejavnikov tveganja za razvoj vagino-gastrointestinalnih fistul in vsi bolniki z vagino-gastrointestinalnimi fistulami so bili predhodno obsevani. Ponovitev raka na predhodno obsevanih območjih je pomemben dodaten dejavnik tveganja za nastanek vagino-gastrointestinalnih fistul.
Fistule, ki niso GI (glejte poglavje 4.8)
Bolniki imajo lahko med zdravljenjem z Avastinom povečano tveganje za nastanek fistul.
Pri bolnikih, pri katerih se razvije traheoezofagealna (TE) fistula ali katera koli fistula 4. stopnje [v skladu s Skupnimi terminološkimi merili za neželene dogodke ameriškega nacionalnega inštituta za raka (NCI-CTCAE v.3)], je treba zdravljenje z Avastinom vsekakor prekiniti. Podatki o nadaljnji uporabi zdravila Avastin pri bolnikih z drugimi fistulami so omejeni.
Zapleti v procesu zdravljenja (glejte poglavje 4.8)
Avastin lahko negativno vpliva na proces zdravljenja. V procesu zdravljenja s smrtnim izidom so poročali o resnih zapletih, vključno z anastomotičnimi zapleti. Terapije se ne sme začeti vsaj 28 dni po večji operaciji ali dokler se kirurška rana popolnoma ne zaceli.Pri bolnikih, ki imajo med zdravljenjem zaplete v procesu zdravljenja, je treba zdravljenje prekiniti, dokler brazgotina popolnoma ne zaceli. V primeru izbirnega kirurškega posega je treba terapijo prekiniti.
Pri bolnikih, zdravljenih z Avastinom, so redko poročali o primerih nekrotizirajočega fasciitisa, nekaj s smrtnim izidom. To stanje običajno povzročijo zapleti pri celjenju ran, perforacije prebavil ali nastanek fistule. Pri bolnikih, pri katerih se razvije nekrotizirajoči fasciitis, je treba zdravljenje z zdravilom Avastin prekiniti in nemudoma uvesti ustrezno zdravljenje.
Hipertenzija (glejte poglavje 4.8)
Pri bolnikih, zdravljenih z Avastinom, so opazili večjo pojavnost hipertenzije. Klinični podatki o varnosti kažejo, da je incidenca hipertenzije verjetno odvisna od odmerka. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Avastin je treba ustrezno obvladovati že obstoječo hipertenzijo. Podatkov o učinku zdravila Avastin pri bolnikih z nenadzorovano hipertenzijo v času začetka zdravljenja ni. Med zdravljenjem se na splošno priporoča spremljanje krvnega tlaka.
V večini primerov je bila hipertenzija ustrezno nadzorovana s standardnim antihipertenzivnim zdravljenjem, ki ustreza individualnemu položaju prizadetega bolnika. Uporaba diuretikov za zdravljenje hipertenzije ni priporočljiva pri bolnikih na kemoterapiji na osnovi cisplatina. Če je klinično, je treba zdravilo Avastin trajno prekiniti. pomembne hipertenzije ni mogoče ustrezno obvladati z antihipertenzivnim zdravljenjem ali če ima bolnik hipertenzivno krizo ali hipertenzivno encefalopatijo.
Sindrom zadnje reverzibilne encefalopatije (PRES) (glejte poglavje 4.8)
Redko so poročali o bolnikih, zdravljenih z zdravilom Avastin, ki so imeli znake in simptome, povezane s PRES, redko nevrološko motnjo, ki se lahko med drugim kaže z naslednjimi znaki in simptomi: epileptični napadi, glavobol, spremenjeno duševno stanje, motnje vida ali skorje slepota, povezana s hipertenzijo ali ne. Diagnoza PRES zahteva potrditev z radiologijo možganov, po možnosti z magnetno resonanco (MRI). Pri bolnikih s PRES je priporočljivo zdravljenje posebnih simptomov, vključno z nadzorom hipertenzije in prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Avastin. Varnost pri nadaljevanju zdravljenja z Avastinom pri bolnikih, ki so že imeli PRES, ni znana.
Proteinurija (glejte poglavje 4.8)
Pri bolnikih z anamnezo hipertenzije se lahko pri zdravljenju z Avastinom poveča tveganje za nastanek proteinurije. Nekateri podatki kažejo, da je lahko proteinurija vseh stopenj (v skladu s Skupnimi terminološkimi merili za neželene dogodke (NCI-CTCAE, v.3)), povezana z odmerkom. Pred začetkom terapije in med njo je priporočljivo opraviti spremljanje proteinurije z analizo urina s testnimi lističi. Pri bolnikih, pri katerih se razvije proteinurija 4. stopnje (nefrotski sindrom) (NCI-CTCAE v.3), je treba zdravljenje trajno prekiniti.
Arterijska trombembolija (glejte poglavje 4.8)
V kliničnih preskušanjih je bila incidenca arterijskih trombemboličnih reakcij, vključno s primeri možganske kapi (CVA), prehodnimi ishemičnimi napadi (TIA) in miokardnim infarktom (MI), večja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Avastin plus kemoterapijo, kot pri bolnikih, ki so bili na kemoterapiji. sam.
Bolniki, zdravljeni s kemoterapijo skupaj z zdravilom Avastin, z anamnezo arterijske trombembolije, sladkorno boleznijo ali starejšimi od 65 let, imajo povečano tveganje za razvoj arterijskih trombemboličnih reakcij med zdravljenjem. Pri zdravljenju teh bolnikov z zdravilom Avastin je potrebna previdnost.
Pri bolnikih, ki imajo arterijske trombembolične reakcije, je treba zdravljenje trajno prekiniti.
Venska tromboembolija (glejte poglavje 4.8)
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Avastin, obstaja tveganje za venske trombembolične dogodke, vključno s pljučno embolijo.
Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Avastin v kombinaciji s paklitakselom in cisplatinom za obstojen, ponavljajoč se ali metastatski rak materničnega vratu, imajo lahko povečano tveganje za venske trombembolične dogodke.
Pri bolnikih z življenjsko nevarnimi (stopnja 4) trombemboličnimi reakcijami, vključno s pljučno embolijo (NCI-CTCAE v.3), je treba zdravljenje z Avastinom prekiniti. Bolnike s trombemboličnimi reakcijami stopnje ≤ 3 je treba skrbno spremljati (NCI-CTCAE v.3).
Krvavitev
Bolniki, zdravljeni z zdravilom Avastin, imajo povečano tveganje za krvavitve, zlasti povezane z rakom. Pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem z Avastinom pojavi krvavitev 3. ali 4. stopnje (NCI-CTCAE v.3), je treba zdravljenje z Avastinom trajno prekiniti (glejte poglavje 4.8).
Bolniki z nezdravljenimi metastazami v osrednjem živčevju (CŽS) so bili rutinsko izključeni iz kliničnih preskušanj z zdravilom Avastin na podlagi radioloških pregledov ali znakov in simptomov. Zato tveganje za krvavitev v osrednjem živčevju pri tej kategoriji bolnikov ni bilo ocenjeno v randomiziranih kliničnih preskušanjih (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov krvavitve iz osrednjega živčevja, zdravljenje z zdravilom Avastin pa je treba prekiniti v primeru intrakranialne krvavitve.
Podatkov o varnostnem profilu zdravila Avastin pri bolnikih s prirojeno hemoragično diatezo, pridobljeno koagulopatijo ali pri bolnikih, zdravljenih s polnimi odmerki antikoagulantov za trombembolijo pred začetkom zdravljenja z zdravilom Avastin, ni, zato je potrebna previdnost. opazili pred začetkom zdravljenja pri teh bolnikih.Vendar pa pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem pojavi venska tromboza, ni povečanega tveganja za krvavitev 3. stopnje ali večjo, če se hkrati zdravijo s polnimi odmerki varfarina in Avastina (NCI-CTCAE v.3).
Pljučna krvavitev / hemoptiza
Bolnikom z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, zdravljenim z zdravilom Avastin, lahko grozi huda in v nekaterih primerih smrtna pljučna krvavitev / hemoptiza. Bolnikov z nedavno začeto pljučno krvavitvijo / hemoptizo (> 2,5 ml svetlo rdeče krvi) ne smete zdraviti z Avastinom.
Zastojno srčno popuščanje (ICC) (glejte poglavje 4.8)
V kliničnih študijah so poročali o reakcijah, ki so v skladu z diagnozo CHF. Pojavljeni simptomi so segali od asimptomatskega zmanjšanja iztisne frakcije levega prekata do simptomatske CHF, ki zahteva zdravljenje ali hospitalizacijo. Pri zdravljenju bolnikov s klinično pomembnimi srčno-žilnimi boleznimi, kot je že obstoječa koronarna bolezen srca ali CHF, je potrebna previdnost.
Večina bolnic, ki so doživele CHF, je imela metastatski rak dojke in je pred tem prejemala zdravljenje z antraciklini, sevalno terapijo leve prsne stene ali je imela druge dejavnike tveganja za CHF.
Pri bolnikih iz študije AVF3694g, ki so prejemali zdravljenje z antraciklini in ki prej niso prejemali antraciklinov, ni prišlo do povečanja incidence CHF vseh razredov v skupini z bevacizumabom + antraciklini v primerjavi samo z antraciklini. pogosteje pri bolnikih, zdravljenih z bevacizumabom in kemoterapijo, kot pri bolnikih, ki so prejemali samo kemoterapijo. To opažanje je v skladu z rezultati, opaženimi pri bolnikih iz drugih metastatskih študij raka dojke, ki niso prejemali sočasno zdravljenja z antraciklini (NCI-CTCAE v.3) (glejte poglavje 4.8).
Nevtropenija in okužbe (glejte poglavje 4.8)
Pri bolnikih, zdravljenih z mielotoksičnimi shemami kemoterapije skupaj z Avastinom, so opazili višjo stopnjo hude nevtropenije, febrilne nevtropenije ali okužbe s hudo nevtropenijo ali brez nje (vključno z nekaterimi s smrtnim izidom) v primerjavi s samo kemoterapijo. To so v glavnem opazili v kombinaciji s platinami ali terapijami na osnovi taksana pri zdravljenju NSCLC, mBC in v kombinaciji s paklitakselom in topotekanom pri trajnem, ponavljajočem se ali metastatskem raku materničnega vratu.
Preobčutljivostne reakcije / infuzijske reakcije (glejte poglavje 4.8)
Bolniki so lahko v nevarnosti za razvoj infuzijskih / preobčutljivostnih reakcij.Priporoča se natančno opazovanje bolnika med in po dajanju bevacizumaba za vsako infuzijo humaniziranih monoklonskih protiteles. Če pride do reakcije, je treba infuzijo prekiniti in dati ustrezno medicinsko terapijo. Sistematična premedikacija ni upravičena.
Osteonekroza čeljusti (ONM) (glejte poglavje 4.8)
Pri bolnikih z rakom, zdravljenih z Avastinom, so poročali o primerih ONM, od katerih je večina prej ali sočasno prejemala intravensko zdravljenje z bisfosfonati, za katero je znano tveganje ONM.
Pri sočasnem ali zaporednem dajanju Avastina in intravenskih bisfosfonatov je potrebna previdnost.
Kot dejavnik tveganja so opredeljeni tudi invazivni zobozdravstveni postopki. Pred zdravljenjem z zdravilom Avastin je treba razmisliti o oceni zoba in ustrezni zobozdravstveni preventivi, če je mogoče, se je treba izogibati invazivnim zobozdravstvenim posegom pri bolnikih, ki so že prejemali ali so na intravenskem zdravljenju z bisfosfonatom.
Intravitrealna uporaba
Avastin ni oblikovan za intravitrealno uporabo
Očesne motnje
Po nepooblaščeni intravitrealni uporabi zdravila Avastin, ki ga sestavljajo viale, odobrene za intravensko dajanje pri bolnikih z rakom, so poročali o resnih očesnih neželenih učinkih, ki vključujejo infekcijski endoftalmitis, intraokularno vnetje, kot je sterilni endoftalmitis, uveitis, vitreitis, mrežnica. odmik, trganje pigmentnega epitelija mrežnice, povečan očesni tlak, intraokularne krvavitve, kot so intravitrealne krvavitve ali krvavitve v mrežnici in krvavitve v veznici. Nekatere od teh reakcij so povzročile različne stopnje izgube vida, vključno s trajno slepoto.
Sistemski učinki po intravitrealni uporabi
Po intravitrealni terapiji proti VEGF je bilo dokazano zmanjšanje koncentracije VEGF v obtoku. Po intravitrealni injekciji zaviralcev VEGF so poročali o sistemskih neželenih učinkih, kot so neokularne krvavitve in arterijske trombembolične reakcije.
Odpoved jajčnikov / plodnost
Avastin lahko poslabša plodnost samic (glejte poglavji 4.6 in 4.8). Zato je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Avastin razpravljati o terapevtskih strategijah za ohranjanje plodnosti.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Učinek antineoplastičnih učinkovin na farmakokinetiko bevacizumaba
Na podlagi rezultatov populacijske farmakokinetične analize niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij sočasne kemoterapije pri farmakokinetiki zdravila Avastin.Ni statistično pomembnih ali klinično pomembnih razlik v očistku zdravila Avastin pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Avastin, v primerjavi z bolniki. ki so prejemali Avastin v kombinaciji z interferonom alfa-2a ali drugimi kemoterapijami (IFL, 5-FU / LV, karboplatin / paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ali cisplatin / gemcitabin).
Učinek bevacizumaba na farmakokinetiko drugih antineoplastičnih zdravil
Rezultati študije medsebojnega delovanja z zdravili niso pokazali pomembnega vpliva bevacizumaba na farmakokinetiko irinotekana in njegovega aktivnega presnovka SN38.
Rezultati študije pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom niso pokazali pomembnega vpliva bevacizumaba na farmakokinetiko kapecitabina in njegovih presnovkov ter na farmakokinetiko oksaliplatina, kot je določeno s preskusom proste in celotne platine.
Rezultati študije pri bolnikih z karcinomom ledvičnih celic niso pokazali pomembnega vpliva bevacizumaba na farmakokinetiko interferona alfa-2a.
Možni učinek bevacizumaba na farmakokinetiko cisplatina in gemcitabina so preučevali pri bolnikih z neskvamozno NSCLC. Rezultati študije so pokazali, da bevacizumab nima pomembnega vpliva na farmakokinetiko cisplatina. Glede na veliko variabilnost med bolniki in vzorci so omejeni. rezultati te študije ne omogočajo dokončnih zaključkov o vplivu bevacizumaba na farmakokinetiko gemcitabina.
Kombinacija bevacizumaba in bolnega sunitiniba
V dveh kliničnih študijah o metastatskem karcinomu ledvičnih celic so pri 7 od 19 bolnikov, zdravljenih s kombinacijo bevacizumaba (10 mg / kg vsaka dva tedna) in sunitiniba malata (50 mg / dan), poročali o mikroangiopatski hemolitični anemiji (MAHA).
MAHA je hemolitična bolezen, ki se lahko pojavi z drobljenjem rdečih krvnih celic, anemijo in trombocitopenijo. Poleg tega so pri nekaterih od teh bolnikov opazili hipertenzijo (vključno s hipertenzivno krizo), povišan kreatinin in nevrološke simptome. Vse te manifestacije so bile ob prekinitvi zdravljenja z bevacizumabom in bolnim sunitinibom reverzibilne (glejte Hipertenzija, proteinurija in PRES v odstavku 4.4).
Povezava s terapijami na osnovi platine ali taksana (glejte poglavji 4.4 in 4.8)
Večjo stopnjo hude nevtropenije, febrilne nevtropenije ali okužbe s hudo nevtropenijo ali brez nje (vključno z nekaterimi s smrtnim izidom) so opazili predvsem pri bolnikih, zdravljenih s terapijami na osnovi platine ali taksana pri zdravljenju NSCLC in mBC.
Radioterapija
Varnost in učinkovitost sočasne uporabe radioterapije in zdravila Avastin nista bili ugotovljeni.
Monoklonska protitelesa EGFR v kombinaciji s kemoterapevtskimi shemami, ki vsebujejo bevacizumab
Študije interakcij niso bile izvedene. Monoklonskih protiteles EGFR se ne sme dajati za zdravljenje mCRC v kombinaciji s kemoterapevtskimi shemami, ki vsebujejo bevacizumab. Rezultati randomiziranih preskušanj faze III, PACCE in CAIRO-2, pri bolnikih z mCRC kažejo, da je uporaba monoklonskih protiteles proti EGFR panitumumabu oziroma cetuksimabu v kombinaciji z bevacizumabom skupaj s kemoterapijo povezana z zmanjšanjem preživetja. brez napredovanja (PFS) in / ali celotnega preživetja (OS) ter večjo toksičnost kot bevacizumab skupaj s samo kemoterapijo.
04.6 Nosečnost in dojenje
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem (in do 6 mesecev po) uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Podatkov iz kliničnih študij o uporabi bevacizumaba pri nosečnicah ni.Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost, vključno z malformacijami (glejte poglavje 5.3). Znano je, da IgG prehaja skozi posteljico, Avastin pa naj bi zaviral angiogenezo ploda, zato naj bi med uporabo med nosečnostjo povzročil hude prirojene nepravilnosti. V obdobju trženja so pri ženskah, zdravljenih z bevacizumabom, kot monoterapijo ali med kombinacija z znanimi embriotoksičnimi kemoterapevtiki (glejte poglavje 4.8) Avastin je kontraindiciran med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).
Čas hranjenja
Ni znano, ali se bevacizumab izloča v materino mleko. Ker se materinski IgG izloča v mleko in lahko bevacizumab poslabša rast in razvoj otroka (glejte poglavje 5.3), bi morale ženske med zdravljenjem prenehati z dojenjem in se nato še najmanj šest mesecev izogibati dojenju.
Plodnost
Študije toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri živalih so pokazale, da lahko bevacizumab škodljivo vpliva na plodnost samic (glejte poglavje 5.3). V študiji adjuvantnega zdravljenja faze III pri bolnikih z rakom debelega črevesa je "vzporedna analiza pri bolnikih pred menopavzo pokazala" večjo pojavnost novih primerov odpovedi jajčnikov v skupini z bevacizumabom kot v kontrolni skupini. Večina bolnikov je po prekinitvi zdravljenja z bevacizumabom obnovila delovanje jajčnikov. Dolgoročni učinki zdravljenja z bevacizumabom na plodnost niso znani.
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Celoten varnostni profil zdravila Avastin temelji na podatkih, zbranih v kliničnih preskušanjih več kot 5200 bolnikov z različnimi vrstami raka, večinoma zdravljenih z zdravilom Avastin v kombinaciji s kemoterapijo.
Najhujši neželeni učinki so bili naslednji:
• perforacija prebavil (glejte poglavje 4.4),
• krvavitev, vključno s pljučno krvavitvijo / hemoptizo, ki je pogostejša pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom (glejte poglavje 4.4),
• arterijska trombembolija (glejte poglavje 4.4).
Najpogosteje opaženi neželeni učinki v kliničnih študijah pri bolnikih, zdravljenih z Avastinom, so bili hipertenzija, utrujenost ali astenija, driska in bolečine v trebuhu.
Analiza kliničnih podatkov o varnosti kaže, da je pojav hipertenzije in proteinurije, povezane z zdravljenjem z Avastinom, verjetno odvisen od odmerka.
Seznam neželenih učinkov v obliki tabele
Neželeni učinki, navedeni v tem poglavju, spadajo v naslednje kategorije pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 let
Tabeli 1 in 2 navajata neželene učinke, povezane z uporabo Avastina v kombinaciji z različnimi shemami kemoterapije pri več indikacijah.
V preglednici 1 so prikazani vsi neželeni učinki, razvrščeni po pogostnosti, katerih vzročna povezava z zdravilom Avastin je bila ugotovljena na podlagi:
• primerjalne incidence, ugotovljene med skupinami zdravljenja v kliničnih preskušanjih (z razliko vsaj 10% v primerjavi s kontrolno skupino za reakcije 1-5 stopnje NCI-CTCAE ali vsaj 2% razliko v primerjavi s kontrolo za razred 3-5 reakcije po "NCI-CTCAE",
• študije varnosti po pridobitvi dovoljenja za promet,
• spontano poročanje,
• epidemiološke / neintervencijske ali opazovalne študije,
• ali z oceno posameznih primerov.
Tabela 2 prikazuje pogostost hudih neželenih učinkov. Hude reakcije so opredeljene kot neželeni učinki z razliko vsaj 2% od kontrolne skupine v kliničnih preskušanjih za stopnje 3-5 po NCI-CTCAE. Tabela 2 vsebuje tudi neželene učinke, ki se po mnenju imetnikov MA štejejo za klinično pomembne ali hude.
Neželeni učinki po prihodu zdravila na trg so vključeni v preglednico 1 in tabelo 2, če obstaja. Podrobne informacije o teh reakcijah po prihodu zdravila na trg so v tabeli 3.
Neželeni učinki so razvrščeni v ustrezno kategorijo pogostnosti iz spodnjih preglednic glede na največjo pojavnost pri kateri koli indikaciji.
Znotraj vsake kategorije pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.
Nekateri neželeni učinki so reakcije, ki jih pogosto opazimo pri kemoterapiji; vendar lahko Avastin te reakcije poslabša v kombinaciji s kemoterapevtiki. Primeri vključujejo sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije s pegiliranim liposomskim doksorubicinom ali kapecitabinom, periferno senzorično nevropatijo s paklitakselom ali oksaliplatinom ter motnjo nohtov ali alopecijo s paklitakselom
Preglednica 1 Neželeni učinki, razvrščeni po pogostnosti
Ko so bili v kliničnih preskušanjih dogodki ugotovljeni kot neželeni učinki katere koli stopnje ali stopnje 3-5, so poročali o največji pogostnosti, opaženi pri bolnikih. Podatki niso prilagojeni za različno trajanje zdravljenja.
a Za dodatne informacije glejte preglednico 3 "Neželeni učinki, o katerih so poročali po prihodu zdravila na trg".
b Izrazi predstavljajo zbirko dogodkov, ki opisujejo medicinski koncept in ne eno samo stanje ali prednostne izraze MedDRA (Medicinski slovar za regulativne dejavnosti). Ta skupina medicinskih izrazov lahko pomeni isto osnovno patofiziologijo (npr. Arterijske trombembolične reakcije vključujejo cerebrovaskularno nesrečo, miokardni infarkt, prehodni ishemični napad in druge arterijske trombembolične reakcije).
c Na podlagi podštudije, ki je vključevala 295 bolnikov iz NSABP C-08.
d Za dodatne informacije glejte naslednje poglavje "Dodatne informacije o posebnih resnih neželenih učinkih".
e Rektovaginalne fistule so najpogostejše fistule GI.
Preglednica 2 Hudi neželeni učinki, razvrščeni po pogostnosti
Tabela 2 prikazuje pogostost hudih neželenih učinkov. Hude reakcije so opredeljene kot neželeni učinki z razliko vsaj 2% od kontrolne skupine v kliničnih preskušanjih reakcij stopnje 3-5 NCI-CTCAE. Preglednica 2 vključuje tudi neželene učinke, ki jih Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom je klinično pomemben ali hud. V kliničnih študijah so poročali o teh klinično pomembnih neželenih učinkih, vendar reakcije stopnje 3-5 niso dosegle praga razlike najmanj 2% v primerjavi s kontrolno roko. Tabela 2 vključuje tudi klinično pomembne neželene učinke, opažene le v obdobju trženja, zato pogostnost in stopnja po NCI-CTCAE nista znani. Zato so bile te klinično pomembne reakcije vključene v tabelo 2 v stolpec z naslovom "Pogostnost neznana".
a Pogoji predstavljajo zbirko dogodkov, ki opisujejo medicinski koncept in ne eno samo stanje ali prednostne izraze MedDRA (Medicinski slovar za regulativne dejavnosti). Ta skupina medicinskih izrazov lahko pomeni isto osnovno patofiziologijo (npr.arterijske trombembolične reakcije vključujejo cerebrovaskularno nesrečo, miokardni infarkt, prehodni ishemični napad in druge arterijske trombembolične reakcije).
b Za dodatne informacije glejte naslednje poglavje "Dodatne informacije o posebnih resnih neželenih učinkih".
c Za dodatne informacije glejte preglednico 3 "Neželeni učinki, o katerih so poročali po prihodu zdravila na trg"
d Rektovaginalne fistule so najpogostejše GI-vaginalne fistule.
Opis posebnih resnih neželenih učinkov
Gastrointestinalne (GI) perforacije in fistule (glejte poglavje 4.4)
Terapija z avastinom je bila povezana s hudimi epizodami perforacije prebavil.
V kliničnih preskušanjih so poročali o perforacijah prebavil z "incidenco manj kot 1% pri bolnikih z metastatskim rakom dojk ali z nedrobnoceličnim in ne-skvamoznim pljučnim rakom, do 2,0% pri bolnikih z metastatskim rakom ledvic ali pri bolnikih z bolniki z rakom jajčnikov, ki se zdravijo na prvi liniji, in do 2,7% (vključno s gastrointestinalno fistulo in abscesom) pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom. V klinični študiji bolnikov s trdovratnim, ponavljajočim se ali metastatskim rakom materničnega vratu (študija GOG-0240) so o perforacijah prebavil (vseh stopenj) poročali pri 3,2% bolnikov, od katerih so bili vsi predhodno obsevani v medenici.
Vrsta in resnost teh dogodkov sta bili različni: od prisotnosti prostega zraka, odkritega z neposredno radiografijo trebuha, ki je izginila brez kakršnega koli zdravljenja, do črevesne perforacije z abscesom v trebuhu in s smrtnim izidom. V nekaterih primerih je prišlo do vnetja trebuha zaradi želodčne razjede, tumorske nekroze, divertikulitisa ali kolitisa, povezanega s kemoterapijo.
Približno tretjina hudih primerov perforacije prebavil je bila usodna. Ta številka predstavlja 0,2% -1% vseh bolnikov, zdravljenih z Avastinom.
V kliničnih preskušanjih z zdravilom Avastin so poročali o gastrointestinalnih fistulah (katere koli stopnje) z "največjo incidenco 2% pri bolnikih z rakom jajčnikov in metastatskim kolorektalnim rakom. Vendar so bile pri takšnih fistulah pri bolnikih z drugimi vrstami raka manj pogoste.
Vagino-gastrointestinalne fistule v študiji GOG-0240
V študiji, izvedeni pri bolnikih s trajnim, ponavljajočim se ali metastatskim rakom materničnega vratu, je bila incidenca fistul GI 8,3% pri bolnikih, zdravljenih z Avastinom, in 0,9% pri bolnikih v kontrolni skupini. Vsi so bili predhodno obsevani v medenici fistule v skupini s kemoterapijo Avastin + so bile višje pri bolnikih z relapsom na predhodno obsevanih območjih (16,7%) kot pri bolnikih z relapsom na območjih, ki niso bila obsevana. do prejšnjega obsevanja (3,6%). Ustrezne frekvence v kontrolni skupini samo s kemoterapijo so bile 1,1% v primerjavi s 0,8% Bolniki, pri katerih se pojavijo GI-vaginalne fistule, imajo lahko tudi črevesno obstrukcijo in potrebujejo operacijo in pakiranje stome.
Fistule, ki niso GI (glejte poglavje 4.4)
Terapija z avastinom je bila povezana s hudimi epizodami fistul, od katerih so bile nekatere usodne.
V klinični študiji pri bolnikih s trdovratnim, ponavljajočim se ali metastatskim rakom materničnega vratu (GOG-240) so pri 1,8% bolnikov, zdravljenih z zdravilom Avastin, poročali o ne-gastrointestinalnih fistulah, ki so prizadele žensko vagino, mehur ali genitalni trakt. In pri 1,4% bolnikov. v krmilni roki.
Pri različnih indikacijah so opazili občasne manifestacije (≥ 0,1% - žolčne). V obdobju trženja so poročali tudi o fistulah.
O reakcijah so poročali v različnih časovnih obdobjih med zdravljenjem, od enega tedna do več kot 1 leto po začetku zdravljenja z zdravilom Avastin, večina reakcij pa se je pojavila v prvih 6 mesecih zdravljenja.
Zdravilni proces (glejte poglavje 4.4)
Ker lahko zdravljenje z Avastinom negativno vpliva na proces celjenja, so bili bolniki, ki so bili v zadnjih 28 dneh podvrženi večji operaciji, izključeni iz študij faze III.
V kliničnih preskušanjih metastatskega raka debelega črevesa ali danke ni bilo dokazov o povečanem tveganju pooperativne krvavitve ali zapletov v procesu zdravljenja pri bolnikih, ki so bili operirani 28 do 60 dni pred začetkom zdravljenja z zdravilom Avastin. "Povečana incidenca pri bolnikih, zdravljenih z Avastinom v času operacije, so opazili pooperativno krvavitev ali zaplete v procesu celjenja, ki so se pojavili v 60 dneh po večji operaciji. Incidenca se je gibala med 10% (4/40) in 20% (3/15).
Poročali so o resnih zapletih pri celjenju ran, vključno z anastomotičnimi zapleti, od katerih so bili nekateri usodni.
V metastatskih ali lokalno ponavljajočih se študijah raka dojke so pri do 1,1% bolnic, zdravljenih z zdravilom Avastin, opazili zaplete pri zdravljenju stopnje 3-5 v primerjavi z do 0,9% bolnikov kontrolne skupine (NCI-CTCAE v.3).
V kliničnih preskušanjih raka jajčnikov so pri do 1,2% bolnic v roki z bevacizumabom opazili zaplete pri celjenju ran stopnje 3-5. 0,1% kontrolne roke (NCI-CTCAE v.3).
Hipertenzija (glejte poglavje 4.4)
V kliničnih študijah so pri bolnikih, zdravljenih z Avastinom, opazili večjo pojavnost hipertenzije (vseh stopenj) do 42,1% v primerjavi s 14% pri tistih, ki so se zdravili s kontrolo. Hipertenzijo stopnje 3 in 4 (ki zahteva peroralna antihipertenzivna zdravila) so opazili pri 0,4% -17,9% bolnikov, zdravljenih z Avastinom. Hipertenzija 4. stopnje (hipertenzivna kriza) se je pojavila pri 1,0% bolnikov, zdravljenih z Avastinom in kemoterapijo, v primerjavi z 0,2% bolnikov, zdravljenih samo z isto kemoterapijo (NCI-CTCAE v.3).
Na splošno so hipertenzijo ustrezno uravnavali s peroralnimi antihipertenzivi, kot so zaviralci angiotenzinske konvertaze, diuretiki in zaviralci kalcijevih kanalčkov. Ta dogodek je redko povzročil prekinitev zdravljenja z zdravilom Avastin ali hospitalizacijo.
Poročali so o zelo redkih primerih hipertenzivne encefalopatije, od katerih so bili nekateri smrtni.
Tveganje za hipertenzijo, povezano z zdravljenjem z Avastinom, ni bilo povezano z izhodiščnimi značilnostmi bolnikov, osnovno boleznijo ali sočasnim zdravljenjem.
Sindrom zadnje reverzibilne encefalopatije "." (PRES) (glejte poglavje 4.4)
V redkih primerih so med zdravljenjem bolnikov z zdravilom Avastin poročali o znakih in simptomih, povezanih s PRES, redko nevrološko motnjo. Manifestacije lahko vključujejo epileptične napade, glavobol, spremenjeno duševno stanje, motnje vida ali kortikalno slepoto z ali brez povezane hipertenzije. Klinična slika PRES je pogosto nespecifična, zato diagnoza PRES zahteva potrditev s slikanjem možganov, po možnosti z magnetno resonanco (MRI).
Pri bolnikih s sumom na PRES je poleg prekinitve zdravljenja z bevacizumabom priporočljivo zgodnje prepoznavanje posebnih simptomov in njihovo zdravljenje, vključno z nadzorom hipertenzije (če je povezana s hudo nenadzorovano hipertenzijo). Simptomi običajno izzvenijo ali se izboljšajo v nekaj dneh po prekinitvi zdravljenja, čeprav so nekateri bolniki doživeli nekaj nevroloških posledic.
V vseh kliničnih preskušanjih so poročali o osmih primerih PRES. Dva od osmih primerov z MRI nista imela radiološke potrditve.
Proteinurija (glejte poglavje 4.4)
V kliničnih študijah so proteinurijo odkrili pri 0,7% do 38% bolnikov, zdravljenih z Avastinom.
Proteinurija se je pokazala z resnostjo, ki se je gibala od klinično asimptomatske, prehodne in sledovske proteinurije do nefrotskega sindroma; v večini primerov je šlo za proteinurijo 1. stopnje (NCI-CTCAE v.3). Proteinurijo stopnje 3 so poročali pri do 8,1% zdravljenih bolnikov, proteinurijo stopnje 4 (nefrotski sindrom) so opazili pri 1,4% zdravljenih bolnikov. Proteinurija, ki so jo opazili v kliničnih preskušanjih z zdravilom Avastin, ni bila povezana z odpovedjo ledvic in je le redko zahtevala trajno prekinitev zdravljenja. Avastin, dokler raven ni padla pod 2 g / 24 h.
Krvavitev (glejte poglavje 4.4)
V kliničnih preskušanjih za vse indikacije je bila skupna incidenca krvavitvenih reakcij NCI-CTCAE v.3 stopnje 3-5 od 0,4% do 6,9% pri bolnikih, zdravljenih z Avastinom, v primerjavi z največ 4,5% bolnikov v kontrolni skupini s kemoterapijo.
V klinični študiji pri bolnikih s trajnim, ponavljajočim se ali metastatskim rakom materničnega vratu (študija GOG-0240) so o hemoragičnih reakcijah stopnje 3-5 poročali pri do 8,3% bolnikov, zdravljenih z Avastinom v kombinaciji s paklitakselom in topotekanom v primerjavi z največ 4,6%. bolnikov, zdravljenih s paklitakselom in topotekanom.
Krvavitvene reakcije, opažene v kliničnih preskušanjih, so bile pretežno krvavitve, povezane s tumorji (glej spodaj), in manjše sluznice in sluznice (npr. Epistaksa).
Krvavitev, povezana s tumorjem (glejte poglavje 4.4)
Veliko ali veliko pljučno krvavitev / hemoptizo so opazili predvsem v študijah pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC). Možni dejavniki tveganja vključujejo: ploščatocelično histologijo, zdravljenje s protirevmatičnimi / protivnetnimi zdravili, zdravljenje z antikoagulanti, predhodno radioterapijo, zdravljenje z Avastinom, anamnezo ateroskleroze, osrednjo lokacijo tumorja in kavitacijo tumorja pred ali med zdravljenjem. Edine spremenljivke, ki so pokazale statistično pomembne korelacije s krvavitvami, so bile zdravljenje z Avastinom in histologija ploščatih celic.
Pri bolnikih z NSCLC, razen tistih s pretežno ploščatocelično histologijo, so bile odkrite reakcije vseh stopenj, pri zdravljenju z Avastinom in kemoterapijo pogostnost do 9%, v primerjavi s 5% pri bolnikih, zdravljenih samo s kemoterapijo. Pri več kot 2,3% bolnikov, zdravljenih z Avastinom in kemoterapijo, so opazili 3-5 reakcij
Pri bolnikih s kolorektalnim rakom so poročali o krvavitvah v prebavilih, vključno z rektalno krvavitvijo in melano, ki so bile ocenjene kot krvavitve, povezane s tumorji.
Krvavitev, povezana s tumorji, so redko poročali tudi pri drugih vrstah in lokacijah tumorjev, vključno s primeri krvavitve iz centralnega živčnega sistema (CNS) pri bolnikih z metastazami v CŽS (glejte poglavje 4.4).
Incidenca krvavitev v osrednjem živčevju pri bolnikih z neobdelanimi metastazami v osrednjem živčevju, ki so prejemali bevacizumab, v randomiziranih kliničnih preskušanjih ni bila ocenjena za naprej. v primerjavi z 1 primerom (stopnja 5) 96 bolnikov (1%), ki niso bili izpostavljeni bevacizumabu. V dveh nadaljnjih študijah pri bolnikih s predhodno zdravljenimi metastazami v možganih (vključenih približno 800 bolnikov) se je pri 83 bolnikih, zdravljenih z bevacizumabom (1,2%), v času analize pojavil en primer krvavitve v osrednjem živčevju 2. stopnje. vmesni (NCI-CTCAE, v.3).
V vseh kliničnih preskušanjih z zdravilom Avastin so "pri do 50% bolnikov, zdravljenih z zdravilom Avastin, opazili" sluznično kožno krvavitev. Večina teh je bila krvavitev iz nosu NCI-CTCAE v.3 stopnje 1. trajala je manj kot 5 minut in je minila brez zdravniškega posredovanja in brez spremeniti razpored odmerjanja Avastina. Klinični podatki o varnosti kažejo, da je lahko incidenca manjših sluzničnih krvavitev (npr. Epistaksa) odvisna od odmerka.
Manjše reakcije sluznice in kože na drugih mestih so bile zabeležene tudi manj pogosto; na primer krvavitev iz dlesni ali nožnice.
Tromboembolija (glejte poglavje 4.4)
Arterijska trombembolija: "Pri vseh indikacijah so pri bolnikih, zdravljenih z Avastinom, opazili" povečano pojavnost arterijskih trombemboličnih reakcij, vključno s cerebrovaskularnimi nesrečami, miokardnim infarktom, prehodnimi ishemičnimi napadi in drugimi arterijskimi trombemboličnimi reakcijami.
V kliničnih preskušanjih je bila skupna incidenca arterijskih trombemboličnih reakcij do 3,8% v krakih, ki vsebujejo Avastin, v primerjavi z do 1,7% v kontrolnih skupinah s kemoterapijo. O smrtnih dogodkih so poročali pri 0,8% bolnikov, zdravljenih z Avastinom, v primerjavi z 0,5% bolnikov, zdravljenih samo s kemoterapijo. O cerebrovaskularnih nesrečah (vključno s prehodnimi ishemičnimi napadi) so poročali pri do 2,3% bolnikov, zdravljenih z Avastinom v kombinaciji s kemoterapijo, v primerjavi z 0,5% bolnikov, zdravljenih samo s kemoterapijo. Miokardni infarkt so zabeležili pri 1,4% bolnikov, zdravljenih z zdravilom Avastin v kombinaciji s kemoterapijo, v primerjavi z 0,7% bolnikov, zdravljenih samo s kemoterapijo.
V klinični študiji, ki je ocenjevala zdravilo Avastin v kombinaciji s 5-fluorouracilom / folinsko kislino, AVF2192g, so bili vključeni bolniki z metastatskim kolorektalnim rakom, ki niso bili kandidati za zdravljenje z irinotekanom. V tej študiji so arterijske trombembolične reakcije opazili pri 11% (11/100) bolnikov v primerjavi s 5,8% (6/104) v kontrolni skupini s kemoterapijo.
Venska trombembolija: V kliničnih preskušanjih je bila incidenca venskih trombemboličnih reakcij pri bolnikih, zdravljenih z Avastinom v kombinaciji s kemoterapijo, podobna kot pri tistih, ki so se zdravili samo s kontrolno kemoterapijo.Venske trombembolične reakcije vključujejo globoko vensko trombozo, pljučno embolijo in tromboflebitis.
V kliničnih študijah za vse indikacije je bila skupna incidenca venskih trombemboličnih reakcij od 2,8% do 17,3% bolnikov, zdravljenih z Avastinom, v primerjavi s 3,2% -15,6% v kontrolnih skupinah.
O venskih tromboemboličnih reakcijah stopnje 3-5 (NCI-CTCAE v.3) so poročali pri do 7,8% bolnikov, zdravljenih s kemoterapijo in bevacizumabom, v primerjavi z do 4,9% bolnikov, zdravljenih samo s kemoterapijo (glede na različne indikacije, z razen trdovratnega, ponavljajočega se ali metastatskega raka materničnega vratu).
V klinični študiji pri bolnikih s trajnim, ponavljajočim se ali metastatskim rakom materničnega vratu (študija GOG-0240) so poročali o venskih trombemboličnih dogodkih stopnje 3-5 pri največ 15,6% bolnikov, zdravljenih z Avastinom v kombinaciji s paklitakselom in cisplatinom v primerjavi z največ 7,0. % bolnikov, zdravljenih s paklitakselom in cisplatinom.
Bolniki, pri katerih je prišlo do venske trombembolične reakcije, imajo lahko večje tveganje za ponovitev, če prejemajo zdravilo Avastin v kombinaciji s kemoterapijo kot samo s kemoterapijo.
Zastojno srčno popuščanje (ICC):
V kliničnih preskušanjih z zdravilom Avastin se je pri vseh do sedaj preučenih indikacijah raka pojavilo kongestivno srčno popuščanje (CHF), ki pa se je pojavljalo predvsem pri bolnikih z metastatskim rakom dojke. poročali so o raku dojke 3. stopnje (NCI-CTCAE v.3) ali višjem z "pojavnostjo do 3,5% bolnikov, zdravljenih z Avastinom v kombinaciji s kemoterapijo, v primerjavi z največ 0,9% v kontrolnih skupinah. Pri bolnikih, vključenih v študijo AVF3694g, zdravljenih z antraciklini hkrati z bevacizumabom, je bila incidenca stopnje CHF 3 ali višje za ustrezno bevacizumab in kontrolno skupino podobna kot pri drugih študijah metastatskega raka dojke: 2,9% v skupini z antraciklinom + bevacizumabom in 0 %v skupini z antraciklinom in placebom. Poleg tega je bila v študiji AVF3694g opažena incidenca katere koli stopnje CHF podobna za skupino antraciklin + avastin (6, 2%) in za skupino antraciklin + placebo (6,0%).
Večina bolnikov, pri katerih se je med kliničnimi preskušanji mBC pojavila CHF, je po ustrezni medicinski terapiji pokazala izboljšanje simptomov in / ali delovanja levega prekata.
V večini kliničnih preskušanj z zdravilom Avastin so bolniki s predhodno NYHA stopnjo II-IV CHF (New York Heart Association) so bili izključeni, zato ni na voljo nobenih informacij o tveganju za CHF pri tej populaciji.
Prejšnja izpostavljenost antraciklinom in / ali prejšnja radioterapija stene prsnega koša lahko predstavljata dejavnike tveganja za razvoj srčne popuščanja.
V klinični študiji so pri bolnikih z difuznim velikim limfomom B celic opazili povečano incidenco CHF pri zdravljenju z bevacizumabom v kombinaciji s kumulativnim odmerkom doksorubicina večjim od 300 mg / m2.Namen te študije faze III je bil primerjati rituksimab / ciklofosfamid / doksorubicin / vinkristin / prednizon (R-CHOP) v kombinaciji z bevacizumabom z R-CHOP brez bevacizumaba. z R-CHOP in bevacizumabom. Ti rezultati kažejo, da je treba pri bolnikih, ki so bili v kombinaciji z bevacizumabom izpostavljeni kumulativnim odmerkom doksorubicina več kot 300 mg / m2, skrbno klinično opazovati z ustrezno kardiološko oceno.
Preobčutljivostne reakcije / infuzijske reakcije (glejte poglavji 4.4 in Postmarketinške izkušnje Spodaj)
V nekaterih kliničnih preskušanjih pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Avastin v kombinaciji s kemoterapijo, so poročali o pogostejših anafilaktičnih ali anafilaktoidnih reakcijah kot pri tistih, ki so prejemali samo kemoterapijo. Incidenca teh reakcij v nekaterih kliničnih preskušanjih z zdravilom Avastin je pogosta (do 5% bolnikov, zdravljenih z bevacizumabom).
Okužbe
V klinični študiji pri bolnikih s trajnim, ponavljajočim se ali metastatskim rakom materničnega vratu (študija GOG-0240) so pri do 24% bolnikov, zdravljenih z Avastinom v kombinaciji s paklitakselom in topotekanom, poročali o okužbah stopnje 3-5 pri največ 13% bolniki, zdravljeni s paklitakselom in topotekanom.
Odpoved jajčnikov / plodnost (glejte poglavji 4.4 in 4.6)
V študiji faze III NSABP C-08 z zdravilom Avastin pri adjuvantnem zdravljenju pri bolnikih z rakom debelega črevesa je bila pojavnost novih primerov odpovedi jajčnikov, opredeljena kot amenoreja, ki traja 3 mesece ali več, s koncentracijo FSH v krvi ≥ 30 mIU / ml in negativno na serumski test nosečnosti β-HCG je bil analiziran pri 295 ženskah pred menopavzo.O novih primerih odpovedi jajčnikov so poročali pri 2,6% bolnic, zdravljenih z mFOLFOX-6, v primerjavi s 39% v skupini bolnic, zdravljenih z mFOLFOX-6 + bevacizumabom. ob koncu zdravljenja z bevacizumabom je funkcija jajčnikov okrevala pri 86,2% ocenjenih bolnic. Dolgoročni učinki bevacizumaba na plodnost niso znani.
Spremembe laboratorijskih parametrov
Zdravljenje z zdravilom Avastin je lahko povezano z zmanjšanjem števila nevtrofilcev in belih krvnih celic ter prisotnostjo beljakovin v urinu.
V vseh kliničnih študijah so pri bolnikih, zdravljenih z Avastinom, prišlo do naslednjih sprememb stopnje 3 in 4 (NCI-CTCAE v.3) z vsaj 2% razliko od ustreznih kontrolnih skupin: hiperglikemija, znižan hemoglobin, hipokaliemija, hiponatriemija , zmanjšano število belih krvnih celic, povečano mednarodno normalizirano razmerje (INR).
Druge posebne populacije
Starejši bolniki
V randomiziranih kliničnih preskušanjih je bila starost> 65 let povezana s povečanim tveganjem za razvoj arterijskih trombemboličnih reakcij, vključno s cerebrovaskularnimi nesrečami (ACV), prehodnimi ishemičnimi napadi (TIA) in miokardnim infarktom (MI). Druge reakcije so bile pogostejše pri bolniki, stari> 65 let, so imeli levkopenijo in trombocitopenijo 3-4 stopnje (NCI-CTCAE v.3), nevtropenijo, drisko, slabost, glavobol in utrujenost katere koli stopnje v primerjavi z bolniki, starimi ≤ 65 let, z zdravilom Avastin (glejte poglavji 4.4 in 4.8 pod naslovom Tromboembolija). V klinični študiji je bila incidenca hipertenzije stopnje ≥ 3 pri bolnikih, starejših od 65 let, dvakrat večja kot v mlajši starostni skupini (
Pri starejših bolnikih (> 65 let), zdravljenih z Avastinom, ni bilo večje incidence drugih reakcij, vključno s perforacijo prebavil, zapleti v procesu celjenja, CHF in krvavitvijo v primerjavi z bolniki, starimi ≤ 65 let, zdravljenimi z Avastinom.
Pediatrična populacija
Varnost zdravila Avastin pri otrocih in mladostnikih ni bila ugotovljena.
Postmarketinške izkušnje
Preglednica 3 Neželeni učinki, o katerih so poročali po prihodu zdravila na trg
* če je navedeno, je pogostnost izhajala iz podatkov kliničnih preskušanj
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Zdravstvene delavce prosimo, da o vsakem sumu na neželene učinke poročajo prek nacionalnega sistema za poročanje. "Naslov http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Preveliko odmerjanje
Največji odmerek pri ljudeh (20 mg / kg telesne mase, intravensko vsaka 2 tedna) je bil pri mnogih bolnikih povezan s hudo migreno.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: antineoplastična in imunomodulatorna zdravila, antineoplastična sredstva, druga antineoplastična zdravila, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01XC07.
Mehanizem delovanja
Bevacizumab z vezavo na rastni faktor endotelijskih celic žil (VEGF), ključni promotor vaskulogeneze in "angiogeneze", preprečuje, da bi se slednji vezal na svoje receptorje, Flt-1 (VEGFR-1) in KDR (VEGFR-2). površino endotelijskih celic. Blokiranje biološke aktivnosti VEGF zavira vaskularizacijo tumorjev, normalizira preostalo vaskularizacijo tumorja in zavira nastanek nove vaskularizacije ter tako prepreči rast tumorja.
Farmakodinamični učinki
Dajanje bevacizumaba ali njegovih ustreznih mišjih protiteles v modelih tumorskega ksenografta pri golih miših je pokazalo "obsežno protitumorsko delovanje pri raku pri človeku, vključno z rakom debelega črevesa, dojk, trebušne slinavke in prostate. Napredovanje metastatske bolezni je bilo blokirano in zmanjšana mikrovaskularna prepustnost.
Klinična učinkovitost
Metastatski rak debelega črevesa ali danke (mCRC)
Varnost in učinkovitost priporočenega odmerka (5 mg / kg telesne mase vsaka dva tedna) pri metastatskem karcinomu debelega črevesa ali danke so proučevali v treh randomiziranih, aktivno nadzorovanih kliničnih preskušanjih v kombinaciji s kemoterapijo prve linije na osnovi fluoropirimidinske baze Avastin je bil kombiniran z dvema shemama kemoterapije:
• Študija AVF2107g: tedensko dajanje irinotekana / bolusa 5-fluorouracila / folinske kisline (IFL) za skupno 4 tedne vsakega 6-tedenskega cikla (Saltzov režim).
• Študija AVF0780g: v kombinaciji z bolusnim 5-fluorouracilom / folinsko kislino (5-FU / FA) skupaj 6 tednov vsakega 8-tedenskega cikla (režim Roswell Park).
• Študija AVF2192g: v kombinaciji z bolusom 5-FU / FA skupaj 6 tednov vsakega 8-tedenskega cikla (režim Roswell Park) pri bolnikih, za katere velja, da niso optimalni kandidati za zdravljenje z irinotekanom prve linije.
Pri bolnikih z mCRC so bile izvedene tri dodatne študije z bevacizumabom: prva linija (NO16966), druga linija pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili z bevacizumabom (E3200), in druga linija pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z bevacizumabom prve linije, ki so napredovala (ML18147). V teh študijah so bevacizumab dajali v kombinaciji s FOLFOX-4 (5FU / LV / oksaliplatin), XELOX (kapecitabin / oksaliplatin) in fluoropirimidinom / irinotekanom ali fluoropirimidinom / oksaliplatinom v skladu z naslednjimi režimi odmerjanja:
• NO16966: Avastin 7,5 mg / kg telesne mase vsake 3 tedne v kombinaciji s peroralnim kapecitabinom in intravenskim oksaliplatinom (XELOX) ali Avastin 5 mg / kg vsaka 2 tedna v kombinaciji z levkovorinom plus bolus 5 -fluorouracil, nato pa 5 -fluorouracil kot infuzijo z intravenskim oksaliplatinom (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg / kg telesne mase vsaka 2 tedna v kombinaciji z levkovorinom in bolusnim 5-fluorouracilom, čemur sledi infuzija 5-fluorouracila z intravenskim oksaliplatinom (FOLFOX-4) pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili z bevacizumabom.
ML18147: Avastin 5,0 mg / kg telesne mase vsaka 2 tedna ali Avastin 7,5 mg / kg telesne mase vsake 3 tedne v kombinaciji s fluoropirimidinom / irinotekanom ali fluoropirimidinom / oksaliplatinom pri bolnikih z napredovanjem bolezni po zdravljenju s prvo linijo z bevacizumabom. Uporaba režima, ki vsebuje irinotekan ali oksaliplatin, se je spremenila glede na prvo uporabo oksaliplatina ali irinotekana.
AVF2107g
To randomizirano, dvojno slepo, v fazi III, dvojno slepo, aktivno kontrolirano klinično preskušanje je ovrednotilo kombinacijo zdravila Avastin z IFL pri zdravljenju metastatskega raka debelega črevesa ali danke prve izbire. (skupina 1) ali IFL + Avastin (5 mg / kg vsaka 2 tedna, skupina 2). Tretja skupina od 110 bolnikov je prejela bolus 5-FU / FA + Avastin (krak 3). , ko je bila ugotovljena in ocenjena kot sprejemljiva varnost zdravila Avastin v kombinaciji s shemo IFL. Vsa zdravljenja so se nadaljevala do napredovanja bolezni. Skupna povprečna starost je bila 59,4 leta; 56,6% bolnikov je imelo a stanje uspešnosti ECOG 0, 43% je imel raven 1 in 0,4% raven 2. 15,5% je bilo prej na radioterapiji, 28,4% pa na kemoterapiji.
Splošno preživetje je bil primarni cilj ocenjevanja učinkovitosti v študiji. Dodatek zdravila Avastin režimu IFL je povzročil statistično značilno povečanje skupnega preživetja, preživetja brez napredovanja bolezni in skupne stopnje odziva (glej tabelo 4). Klinično korist, merjeno s celotnim preživetjem, so opazili pri vseh podskupinah vnaprej določenih bolnikov. , vključno s tistimi, ki so določene glede na starost, spol, stanje uspešnosti, lokacijo primarnega tumorja, število vpletenih organov in trajanje metastatske bolezni.
Rezultati učinkovitosti zdravila Avastin v kombinaciji s kemoterapijo IFL so prikazani v tabeli 4.
Tabela 4 Rezultati učinkovitosti iz študije AVF2107g
do 5 mg / kg vsaka 2 tedna
b Glede na krmilno roko
Med 110 bolniki, ki so bili pred prekinitvijo te roke naključno izbrani v tretji del (5-FU / FA + Avastin), je bilo povprečno trajanje celotnega preživetja 18,3 meseca, mediano preživetje brez napredovanja pa 8,8 meseca.
AVF2192g
Ta randomizirana, dvojno slepa, aktivno nadzorovana klinična študija faze II je ocenila učinkovitost in varnost zdravila Avastin v kombinaciji s 5-FU / folinsko kislino pri zdravljenju metastatskega kolorektalnega raka prve stopnje pri bolnikih, ki niso optimalni. irinotekana prve izbire. Sto pet bolnikov je bilo naključno izbranih v skupino s placebom 5-FU / FA +, 104 bolnike pa v skupino 5-FU / FA + Avastin (5 mg / kg vsaka 2 tedna). Vsa zdravljenja so nadaljevali Do napredovanja bolezni.
AVF0780g
To randomizirano, odprto klinično preskušanje faze II, aktivno nadzorovano, je ocenjevalo zdravilo Avastin v kombinaciji s 5-FU / FA pri prvi liniji zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka. Srednja starost je bila 64 let. 19% bolnikov je prej prejemalo kemoterapijo, 14% pa radioterapijo. Enaindvajset bolnikov je bilo naključno izbranih tako, da so prejeli bodisi 5-FU / FA v bolusu bodisi kombinacijo 5-FU / FA. + Avastin (5 mg / kg vsaka 2 tedna). Tretja skupina od 33 bolnikov je prejemala bolus 5-FU / FA + Avastin (10 mg / kg vsaka 2 tedna). Bolnike so zdravili do napredovanja bolezni. končna točka primarni poudarek študije je bil na objektivni stopnji odziva in preživetju brez napredovanja bolezni. Dodajanje Avastina 5 mg / kg vsaka dva tedna k 5-FU / FA je povzročilo višje objektivne odzive, daljše preživetje brez napredovanja bolezni in trend k daljšemu preživetju v primerjavi s samo kemoterapijo 5-FU / FA (glejte preglednico 5). podatki so v skladu z ugotovitvami študije AVF2107g.
Podatki o učinkovitosti iz študij AVF0780g in AVF2192g, ki sta ocenjevali uporabo zdravila Avastin v kombinaciji s kemoterapijo 5-FU / FA, so povzeti v preglednici 5.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Avastin nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri uporabi zdravila Avastin pa so poročali o zaspanosti in sinkopi (glejte tabelo 1, poglavje 4.8). Bolnikom, pri katerih se pojavijo simptomi, ki vplivajo na vid ali koncentracijo ali njihovo zmožnost reagiranja, je treba svetovati, naj ne vozijo in ne uporabljajo strojev, dokler simptomi izginejo.
Tabela 5 Podatki o učinkovitosti iz študij AVF0780g in AVF2192g
NO16966
To je bila randomizirana, dvojno slepa (za bevacizumab) študija faze III, ki je ocenjevala Avastin 7,5 mg / kg v kombinaciji s peroralnim kapecitabinom in i.v. oksaliplatinom. (XELOX), ki se daje v 3-tedenskih ciklih, ali Avastin 5 mg / kg v kombinaciji z levkovorinom in bolusnim 5-fluorouracilom, čemur sledi infuzijski 5-fluorouracil, z oksaliplatinom i.v. (FOLFOX-4) v 2-tedenskih ciklih. Študija je bila sestavljena iz dveh faz: začetnega dela z dvema krakoma (del I), kjer so bili bolniki naključno razporejeni v dve različni skupini za zdravljenje (XELOX in FOLFOX-4), in naslednjega dela s 4 kraki, 2 x 2 faktorijem (del II), kjer Bolniki so bili randomizirani v štiri skupine zdravljenja (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). V drugem delu je bila dodelitev zdravljenja dvojno slepa glede na dajanje Avastina.
Približno 350 bolnikov je bilo naključno izbranih v vsako od štirih študijskih vej v drugem delu študije.
Preglednica 6 Režimi zdravljenja v študiji NO16966 (mCRC)
Primarni parameter za oceno učinkovitosti študije je bilo trajanje preživetja brez napredovanja bolezni. V tej študiji sta bila dva različna primarna cilja: dokazati, da XELOX ni slabši od FOLFOX-4, in pokazati, da Avastin v kombinaciji s FOLFOX- 4 ali XELOX je bil boljši od same kemoterapije. Oba primarna cilja sta bila dosežena:
• Neinferiornost skupin, ki vsebujejo XELOX, v primerjavi s kraki, ki vsebujejo FOLFOX-4, je bila v splošni primerjavi dokazana v smislu preživetja brez napredovanja bolezni in celotnega preživetja pri upravičeni populaciji, obravnavani po protokolu.
• Prednost skupin, ki vsebujejo Avastin, nad rokami samo s kemoterapijo v skupni primerjavi je bila dokazana v smislu preživetja brez napredovanja bolezni pri populaciji ITT (tabela 7).
Sekundarne analize PFS, ki temeljijo na oceni odziva bolnikov na zdravljenje, so potrdile bistveno boljšo klinično korist za bolnike, zdravljene z Avastinom (analize prikazane v preglednici 7), skladno s statistično značilno koristjo, ugotovljeno v združeni analizi.
Tabela 7 Ključni rezultati učinkovitosti za "analizo superiornosti (populacija ITT". "Študija št. 16966)
* Celotna analiza preživetja na klinični prekinitvi 31. januarja 2007
** Primarna analiza na klinični prekinitvi 31. januarja 2006
a glede na krmilno roko
V podskupini, zdravljeni z zdravilom FOLFOX, je bila mediana PFS pri bolnikih, zdravljenih s placebom, 8,6 meseca in pri bolnikih, zdravljenih z bevacizumabom, 9,4 meseca, HR = 0,89, 97,5% IZ = [0,73; 1,08]; p-vrednost = 0,1871, medtem ko so bili ustrezni rezultati v podskupini, zdravljeni s XELOX, 7,4 vs. 9,3 meseca, HR = 0,77, 97,5% IZ = [0,63; 0,94]; p-vrednost = 0,0026.
V podskupini FOLFOX je bila mediana celotnega preživetja pri bolnikih, zdravljenih s placebom, 20,3 meseca in pri bolnikih, zdravljenih z bevacizumabom, 21,2 meseca, HR = 0,94, 97,5% IZ = [0,75; 1,16]; p-vrednost = 0,4937, ustrezni rezultati v podskupini, zdravljeni s XELOX, pa 19,2 v primerjavi s 21,4 meseca, HR = 0,84, 97,5% IZ = [0,68; 1,04]; p-vrednost = 0,0698.
ECOG E3200
To je bila randomizirana, odprto kontrolirana študija faze III, ki je ocenjevala Avastin 10 mg / kg v kombinaciji z levkovorinom in bolusnim 5-fluorouracilom, čemur je sledil infuzijski 5-fluorouracil z i.v. oksaliplatinom. (FOLFOX-4), ki se daje v 2-tedenskih ciklih pri predhodno zdravljenih bolnikih (druga linija) z napredovalim kolorektalnim rakom. V skupinah s kemoterapijo je bil režim FOLFOX-4 uporabljen v istih odmerkih in shemi, prikazanih v tabeli 6, za študijo NO16966.
Primarni parameter učinkovitosti študije je bilo splošno preživetje, opredeljeno kot čas od randomizacije do smrti zaradi katerega koli vzroka. .) Dodatek Avastina režimu FOLFOX-4 statistično značilno podaljša preživetje. Opaženi so bili tudi statistično pomembni izboljšavi preživetja brez napredovanja bolezni in objektivnega odziva (glej preglednico 8).
Tabela 8 Rezultati učinkovitosti za študijo E3200
Pri bolnikih, ki so prejemali monoterapijo z Avastinom, in pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom FOLFOX-4, ni bilo pomembne razlike v celotnem trajanju preživetja. Preživetje brez napredovanja bolezni in stopnja objektivnega odziva sta bila v skupini z monoterapijo z Avastinom nižja kot v skupini z zdravilom FOLFOX-4.
ML18147
To randomizirano, nadzorovano, odprto klinično preskušanje faze III je ocenilo uporabo Avastina 5,0 mg / kg vsaka 2 tedna ali 7,5 mg / kg vsake 3 tedne v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina v primerjavi s kemoterapijo. S monoterapijo s fluoropirimidinom pri bolnikih z mCRC, ki so napredovali po zdravljenju prve izbire z bevacizumabom.
Bolniki s histološko potrjenim mCRC in napredovanjem bolezni so bili randomizirani 1: 1 v 3 mesecih po prekinitvi zdravljenja z bevacizumabom prve linije za prejemanje kemoterapije na osnovi fluoropirimidina / oksaliplatina ali fluoropirimidina / irinotekana (kemoterapija se je spremenila glede na prejeto kemoterapijo prve linije) z ali brez bevacizumab. Zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni ali razvoja nesprejemljive toksičnosti. Primarni cilj študije je bilo splošno preživetje, opredeljeno kot čas od randomizacije do smrti iz katerega koli vzroka.
Naključno je bilo izbranih 820 bolnikov. Dodatek bevacizumaba kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina je povzročil statistično pomembno podaljšanje preživetja bolnikov z mCRC, ki so napredovali po zdravljenju prve linije, ki je vsebovalo bevacizumab (ITT = 819) (glej preglednico 9).
Preglednica 9 Rezultati učinkovitosti za študijo ML18147 (populacija ITT)
5,0 mg / kg vsaka 2 tedna ali 7,5 mg / kg vsake 3 tedne
Statistično pomembne izboljšave so opazili tudi pri preživetju brez napredovanja bolezni. Objektivna stopnja odziva je bila v obeh skupinah zdravljenja nizka, razlika pa ni bila pomembna.
Študija E3200 je uporabila odmerek bevacizumaba 5 mg / kg / teden pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili z bevacizumabom, medtem ko je študija ML18147 uporabljala odmerek bevacizumaba 2,5 mg / kg / teden pri bolnikih, zdravljenih z bevacizumabom. Primerjava med študijami glede učinkovitosti in varnosti je omejena z razlikami med samimi študijami, zlasti glede na populacijo bolnikov, predhodno zdravljenih z bevacizumabom in kemoterapevtskimi shemami. Oba odmerka bevacizumaba 5 mg / kg / teden in 2,5 mg / kg / teden sta zagotovila statistično značilno korist za OS (HR 0,751 v študiji E3200; HR 0,81 v študiji ML18147) in PFS (HR 0,518 v študiji E3200; HR 0,68 v študiji ML18147) . Z vidika varnosti je bila v študiji E3200 skupna incidenca AE stopnje 3-5 večja kot v študiji ML18147.
Metastatski rak dojke (mBC)
Dve veliki študiji faze III sta bili izvedeni z namenom oceniti učinek zdravljenja z Avastinom v kombinaciji z dvema različnima shemama kemoterapije glede na PFS kot primarno končno točko. V obeh študijah so opazili znatno povečanje PFS. in statistično stališče.
Rezultati PFS za posamezna kemoterapevtska sredstva, vključena v indikacijo, so povzeti spodaj:
• Študija E2100 (paklitaksel)
• 5,6 -mesečno povečanje mediane PFS, HR 0,421 (str
• Študija AVF3694g (kapecitabin)
• 2,9-mesečno povečanje mediane PFS, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% IZ 0,56, 0,84)
Dodatne podrobnosti o vsaki študiji so navedene spodaj.
ECOG E2100
Študija E2100 je multicentrično, odprto, randomizirano, aktivno kontrolirano klinično preskušanje, ki ocenjuje zdravilo Avastin v kombinaciji s paklitakselom za metastatski ali lokalno ponavljajoči se rak dojke pri bolnikih, ki prej niso prejemali kemoterapije zaradi metastatske bolezni in se lokalno ponavljajo. Bolniki so bili randomizirani samo na paklitaksel (90 mg / m2 kot 1 -urna intravenska infuzija enkrat tedensko tri tedne od štirih) ali v kombinaciji z Avastinom (10 mg / kg kot intravenska infuzija vsaka dva tedna). Prejšnja hormonska terapija je bila dovoljena za zdravljenje metastatske bolezni. Adjuvantna terapija s taksanom je bila dovoljena le, če je bila zaključena vsaj 12 mesecev pred vključitvijo v študijo.Med 722 bolniki v študiji je bila večina bolnikov s HER2-negativno boleznijo (90%), pri majhnem številu bolnikov je bil neznan (8%) ali potrjen pozitiven (2%) status HER2, ki so bili predhodno zdravljeni s trastuzumabom ali so verjeli, da niso upravičeni do zdravljenja s trastuzumabom. Poleg tega je 65% bolnikov predhodno dobilo adjuvantno kemoterapijo, v 19% primerov na osnovi taksana in v 49% primerov antracikline. Bolniki z metastazami v osrednjem živčevju, vključno s predhodno zdravljenimi ali odstranjenimi možganskimi lezijami, so bili izključeni.
V študiji E2100 so bolnike zdravili do napredovanja bolezni. V primerih, ko je bila potrebna zgodnja prekinitev kemoterapije, se je zdravljenje z zdravilom Avastin nadaljevalo do napredovanja bolezni. Značilnosti pacientov so bile pri obeh vejah študije podobne. Primarni cilj študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ki je temeljilo na oceni napredovanja bolezni s strani raziskovalcev, poleg tega pa je bila izvedena tudi neodvisna ocena primarnega cilja. Rezultati te študije so prikazani v tabeli 10.
Preglednica 10 Rezultati učinkovitosti iz študije E2100
* primarna analiza
Klinično korist zdravila Avastin, ocenjeno v smislu PFS, so opazili v vseh vnaprej določenih analiziranih podskupinah (vključno z intervalom brez bolezni, številom metastatskih mest, predhodnim vnosom adjuvantne kemoterapije in statusom estrogenskih receptorjev (RE)).
AVF3694g
AVF3694g je multicentrična, randomizirana, s placebom nadzorovana študija faze III, zasnovana za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila Avastin v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s kemoterapijo in placebom pri zdravljenju bolnikov z metastatskim ali HER2-negativnim rakom dojke.
Režim kemoterapije je bil izbran po presoji raziskovalca pred randomizacijo v razmerju 2: 1 za prejemanje kemoterapije skupaj z Avastinom ali kemoterapijo in placebom. Možnosti kemoterapije so vključevale kapecitabin, taksane (vezan na beljakovine paklitaksel, docetaksel) in režimi, ki vsebujejo antracikline (doksorubicin / ciklofosfamid, epirubicin / ciklofosfamid, 5-fluorouracil / doksorubicin / ciklofosfamid, 5-fluorouracil / epirubicin / ciklofosfamid), ki se dajejo vsake 3 tedne. Avastin ali placebo so dajali v odmerku 15 mg / kg vsake tri tedne.
Ta študija je vključevala slepo fazo zdravljenja, neobvezno odprto fazo po napredovanju bolezni in a nadaljevatioceniti preživetje. Med zaslepljeno fazo zdravljenja so bolniki prejemali kemoterapijo in zdravila (Avastin ali placebo) vsake 3 tedne do napredovanja bolezni, toksičnosti, ki omejuje zdravljenje, ali smrti. Po dokumentiranem napredovanju bolezni so bolniki, ki so bili v neobvezni odprti fazi, lahko prejemali odprto oznako Avastin v kombinaciji s široko paleto odobrenih zdravil druge linije.
Statistične analize so bile izvedene neodvisno za dve skupini bolnikov: 1) bolnike, ki so prejemali kapecitabin v kombinaciji z Avastinom ali placebom; 2) bolniki, ki se zdravijo z režimi zdravljenja s taksanom ali antraciklini v kombinaciji z Avastinom ali placebom. L "končna točka primarna študija je bila PFS, kot je ocenil raziskovalec. Poleg tega je "končna točka primarno je ocenil tudi neodvisni revizijski odbor (IRC).
Rezultati te študije iz končne analize, opredeljene v protokolu in izvedene v statistično neodvisni kohorti potencialov bolnikov, zdravljenih s kapecitabinom iz študije AVF3694g za preživetje brez napredovanja bolezni in stopnjo odziva, so prikazani v tabeli 11. Rezultati "raziskovalnega celotnega preživetja" analiza, ki vključuje dodatnih 7 mesecev nadaljevati (približno 46% bolnikov je umrlo). Odstotek bolnikov, ki so prejemali Avastin v odprti fazi, je bil 62,1% v skupini s kapecitabinom + placebom in 49,9% v skupini s kapecitabinom + Avastinom.
Tabela 11 Rezultati učinkovitosti za študijo AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 mg / m2 peroralno dvakrat na dan 14 dni, dano vsake 3 tedne
b Stratificirana analiza, ki vključuje vse napredovanje in smrtne dogodke, razen tistih, pri katerih se je pred dokumentiranim napredovanjem začelo zdravljenje brez protokola (NPT); podatki teh bolnikov so bili cenzurirani pri zadnji oceni tumorja pred začetkom NPT.
"Stratificirana analiza PFS (ocenjena s strani raziskovalca) je bila izvedena brez cenzure bolnikov, pri katerih se je pred napredovanjem bolezni začelo zdravljenje po protokolu (NPT). Rezultati teh analiz so bili zelo podobni rezultatom primarne analize PFS.
Nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC)
Varnost in učinkovitost zdravila Avastin kot dodatka k kemoterapiji na osnovi platine pri zdravljenju prve izbire bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC) so raziskali v študijah E4599 in BO17704. Študija E4599 je pokazala splošno korist za preživetje z odmerkom bevacizumaba 15 mg / kg enkrat na 3 tedne.Študija BO17704 je pokazala, da obe odmerki bevacizumaba 7,5 mg / kg in 15 mg / kg enkrat na 3 tedne povečata preživetje brez napredovanja bolezni in stopnjo odziva.
E4599
Študija E4599 je bila multicentrično, odprto, randomizirano, z zdravili nadzorovano klinično preskušanje, ki je ocenjevalo zdravilo Avastin kot prvo linijo zdravljenja bolnikov z lokalno napredovalim NSCLC (stopnja IIIb z malignim plevralnim izlivom), metastatskim ali ponavljajočim se z nehistologijo. celica.
Bolniki so bili naključno izbrani za zdravljenje s kemoterapijo na osnovi platine (200 mg paklitaksela / m2 in AUC karboplatina = 6,0, oba z IV infuzijo (PC) na prvi dan vsakega cikla od 3 tednov do 6 ciklov ali PC v kombinaciji z Avastinom pri odmerek 15 mg / kg intravenske infuzije na dan infuzije 1. vsakega 3-tedenskega cikla. vsake 3 tedne do napredovanja bolezni je bilo v obe roki naključno izbranih 878 bolnikov.
Med študijo je 32,2% (136/422) bolnikov, ki so prejemali študijsko zdravljenje, prejemali 7-12 odmerkov zdravila Avastin, 21,1% (89/422) pa 13 ali več zdravil Avastin.
Primarni cilj je bil trajanje preživetja, rezultati pa so predstavljeni v tabeli 12.
Preglednica 12 Rezultati učinkovitosti iz študije E4599
V raziskovalni analizi je bila splošna korist preživetja zdravila Avastin manj pomembna pri podskupini bolnikov, ki niso imeli histologije adenokarcinoma.
BO17704
Študija BO17704 je bila randomizirana, dvojno slepa študija faze III Avastina poleg cisplatina in gemcitabina v primerjavi s placebom, cisplatinom in gemcitabinom pri bolnikih z lokalno napredovalo neskvamozno NSCLC (stopnja III b s supraklavikularnimi metastazami bezgavk ali malignim izlivom plevralne ali perikardialne), metastatske ali ponavljajoče se, ki prej niso prejemali kemoterapije. L "končna točka primarno je bilo preživetje brez napredovanja bolezni; med končna točka Sekundarne študije so vključevale celotno trajanje preživetja.
Bolnike smo randomizirali na kemoterapijo na osnovi platine, 1. dan intravenske infuzije cisplatina 80 mg / m2 in intravensko infuzijo gemcitabina 1250 mg / m2 1. in 8. dan vsakega 3-tedenskega cikla do 6 ciklov (CG) s placebom ali CG s Avastin v odmerku 7,5 ali 15 mg / kg z intravensko infuzijo 1. dan vsakega 3-tedenskega cikla. V rokah zdravila Avastin so bolniki lahko prejemali zdravilo Avastin kot monoterapijo vsake 3 tedne do napredovanja bolezni ali nevzdržne toksičnosti. Rezultati študije so pokazali, da je 94% (277/296) upravičenih bolnikov še naprej prejemalo bevacizumab kot monoterapijo v ciklu 7.Velik odstotek bolnikov (približno 62%) je bil podvržen številnim, nedoločenim terapijam proti raku, ki so lahko vplivale na celotno analizo preživetja.
Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v tabeli 13.
Tabela 13 Rezultati učinkovitosti iz študije BO17704
bolniki z izmerljivo boleznijo na začetku
Napredni in / ali metastatski karcinom ledvičnih celic (mRCC)
Avastin v kombinaciji z interferonom alfa-2a za zdravljenje prve stopnje napredovalega in / ali metastatskega karcinoma ledvičnih celic (BO17705)
To je bila dvojno slepa, randomizirana študija faze III za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila Avastin v kombinaciji z interferonom (IFN) alfa-2a in samo interferonom (IFN) alfa-2a pri zdravljenju prve izbire. 649 randomiziranih bolnikov (641 zdravljeni) so imeli Karnofskyjev Performance Status (KPS) ≥ 70%, brez metastaz v osrednjem živčevju in "ustrezno delovanje organov." Bolniki so bili nefrektomirani zaradi primarnega karcinoma ledvičnih celic. Avastin so dajali v odmerku 10 mg / kg vsaka 2 tedna do bolezni IFN alfa-2a so dajali do 52 tednov ali do napredovanja bolezni pri priporočenem začetnem odmerku 9 MIU trikrat na teden, kar je omogočilo zmanjšanje odmerka do 3 MIU trikrat na teden v 2 fazah. po državah in Motzerjevih merilih ter skupinah zdravljenja so bile glede na napovedne dejavnike dobro uravnotežene the.
Končna točka primarno v študiji je bilo splošno preživetje s končna točka sekundarno, vključno s preživetjem brez napredovanja bolezni. Dodatek Avastina IFN-alfa-2a je znatno povečal PFS in objektivno stopnjo odziva. Te rezultate je potrdil neodvisen radiološki pregled. Dvomesečno povečanjekončna točka primarno skupno preživetje ni bilo pomembno (HR = 0,91). Velik delež bolnikov (približno 63% IFN / placebo; 55% Avastin / IFN) je po izhodu iz študije prejel vrsto nedoločenih terapij proti raku, vključno z antineoplastičnimi zdravili, ki so lahko vplivala na celotno oceno preživetja.
Rezultati učinkovitosti so prikazani v tabeli 14.
Tabela 14 Rezultati učinkovitosti iz študije BO17705
"Več variabilna raziskovalna analiza v skladu z Coxovim regresijskim modelom z vnaprej določenimi parametri je pokazala, da so bili naslednji prognostični dejavniki, ocenjeni na začetku, tesno povezani s preživetjem, ne glede na zdravljenje: spol, število belih krvnih celic in trombocitov, zmanjšanje telesne mase v 6. mesecev pred vpisom, število metastatskih mest, vsota večjih premerov ciljnih lezij, Motzerjeva merila. Prilagoditev teh dejavnikov je povzročila razmerje nevarnosti 0,78 (95% IZ [0,63; 0,96], p = 0,0219), kar kaže na 22% zmanjšanje smrtnega tveganja pri bolnikih v skupini Avastin + IFN alfa-2a v primerjavi s tistimi v kraku IFN alfa-2a.
97 bolnikov v skupini IFN alfa-2a in 131 bolnikov v skupini Avastin je trikrat na teden zmanjšalo odmerek IFN alfa 2a z 9 MIU na 6 ali 3 MIU, kot je določeno v protokolu. Zdi se, da zmanjšanje odmerka IFN alfa-2a ni vplivalo na učinkovitost kombinacije Avastina in IFN alfa-2a v smislu PFS, kar dokazuje analiza podskupine. 131 bolnikov v skupini z zdravilom Avastin + IFN alfa- 2a, ki je med študijo znižal in ohranil odmerek IFN alfa-2a na 6 ali 3 MIU, je imel 6, 12 oziroma 18-mesečno preživetje brez bolezni 73, 52 oziroma 21%v primerjavi s 61, 43 in 17% v svetovni populaciji bolnikov, zdravljenih z Avastinom in IFN alfa-2a.
AVF2938
To je bilo randomizirano, dvojno slepo, klinično preskušanje faze II za preučevanje Avastina 10 mg / kg v 2-tedenskem razporedu v primerjavi z Avastinom v istem odmerku v kombinaciji s 150 mg erlotiniba na dan pri bolnikih z karcinomom ledvičnih celic. . V tej študiji je bilo na zdravljenje naključno izbranih 104 bolnikov, 53 z Avastinom 10 mg / kg vsaka 2 tedna plus placebo in 51 z Avastinom 10 mg / kg vsaka 2 tedna ter erlotinibom 150 mg na dan. "Analiza"končna točka primarni se ni razlikoval med skupino, ki je prejemala Avastin + placebo, in skupino Avastin + erlotinib (mediana PFS 8,5 v primerjavi z 9,9 meseca). Sedem bolnikov v vsaki roki je imelo objektiven odziv. Dodajanje erlotiniba bevacizumabu ni povzročilo izboljšanja OS (HR 1,764; p = 0,1789), trajanja objektivnega odziva (6,7 v primerjavi z 9,1 meseca) ali časa do napredovanja simptomov (HR = 1,172; p = 0,50766).
AVF0890
To je bila randomizirana študija faze II za primerjavo učinkovitosti in varnosti bevacizumaba v primerjavi s placebom. Skupno je bilo 116 bolnikov naključno izbranih za prejemanje bevacizumaba v odmerku 3 mg / kg vsaka 2 tedna (n = 39), 10 mg / kg vsaka 2 tedna ( n = 37) ali placebo (n = 40) vmesni je pokazala, da se je čas do napredovanja bolezni v skupini, ki je prejemala 10 mg / kg, znatno podaljšal v primerjavi s skupino s placebom (razmerje nevarnosti 2,55; p
Epitelni jajčniki, jajcevod in primarni peritonealni rak
Prva linija zdravljenja raka jajčnikov
Varnost in učinkovitost zdravila Avastin pri zdravljenju prve izbire bolnikov z epitelijskim rakom jajčnikov, jajcevodov ali primarnim peritonealnim rakom so ocenili v dveh kliničnih preskušanjih faze III (GOG-0218 in BO17707), ki so ocenjevali učinke "Dodajanja zdravila Avastin na režim karboplatina in paklitaksela v primerjavi s samo kemoterapijo.
GOG-0218
Študija GOG-0218 je bila faza III, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija s tremi kraki, ki je ocenjevala učinek dodajanja Avastina odobrenemu režimu kemoterapije (karboplatin in paklitaksel) pri bolnikih z epitelijskim rakom jajčnikov, jajcevodom cevni rak ali napredovali primarni peritonealni rak (FIGO stopnja IIIB, IIIC in IV).
Bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni zaradi raka jajčnikov z bevacizumabom ali antineoplastično terapijo (npr. Kemoterapija, zdravljenje z monoklonskimi protitelesi, zdravljenje z zaviralci tirozin kinaze ali hormonsko terapijo) ali bolniki, ki so že prej prejemali radioterapijo trebuha ali trebuha, so bili izključeni iz študije.
Skupno je bilo v enakih razmerjih randomiziranih 1873 bolnikov v naslednje tri skupine:
• Skupina CPP: Pet ciklov placeba (začetek iz 2. cikla) v kombinaciji s karboplatinom (AUC 6) in paklitakselom (175 mg / m2) za 6 ciklov, čemur sledi dajanje placeba le do 15 mesecev zdravljenja
• skupina CPB15: Pet ciklov Avastina (15 mg / kg q3w se je začelo od 2. cikla) v kombinaciji s karboplatinom (AUC 6) in paklitakselom (175 mg / m2) za 6 ciklov, čemur je sledila uporaba placeba do 15 mesecev terapije
• CPB15 + krak: Pet ciklov Avastina (15 mg / kg q3w se je začelo od 2. cikla) v kombinaciji s karboplatinom (AUC 6) in paklitakselom (175 mg / m2) za 6 ciklov, čemur je sledila neprekinjena uporaba monoterapije z Avastinom (15 mg / kg kg q3w) do 15 mesecev terapije.
Večina bolnikov, vključenih v študijo, je bila belih (87% na vseh treh rokah); povprečna starost je bila 60 let v skupini s CPP in CPB15 in 59 let v skupini s CPB15 +; 29% bolnikov v skupini s CPP in CPB15 in 26% v skupini s CPB15 + je bilo starejših od 65 let. Približno 50% vseh bolnikov je imelo GOG PS 0 na začetku, približno 43% GOG PS 1 in približno 7% GOG PS 2. Večina bolnikov je imela diagnozo EOC (82% pri CPP in CPB15, 85 % v CPB15 +), PPC (16% v CPP, 15% v CPB15, 13% v CPB15 +) in FTC (1% v CPP, 3% v CPB15, 2% v CPB15 +). Večina bolnikov je imela adenokarcinom seroznega tipa (85% pri CPP in CPB15, 86% pri CPB15 +).Približno 34% vseh vpisanih bolnikov je bilo v fazi FIGO III optimalno resecirano z ocenljivo preostalo boleznijo, 40% v fazi FIGO III s suboptimalno radikalizacijo, 26% pa v fazi FIGO IV.
Primarni cilj je bil PFS, ki ga je ocenil raziskovalec, pri čemer je upošteval napredovanje bolezni na podlagi radiološkega slikanja, ravni CA 125 ali poslabšanja simptomov, kot je opredeljeno v protokolu. 125 vrednosti, pa tudi neodvisno oceno PFS kot funkcijo samo radioloških ocen.
Študija je dosegla primarni cilj izboljšanja PFS. V primerjavi s pacienti, zdravljenimi samo s kemoterapijo (karboplatin in paklitaksel) pri zdravljenju prve linije, so bolniki, ki so prejemali bevacizumab v odmerku 15 mg / kg q3w v kombinaciji s kemoterapijo in nadaljevali na monoterapijo z bevacizumabom (CPB15 +), ki je pokazala klinično in statistično pomembno izboljšanje PFS.
Pri bolnikih, zdravljenih samo z bevacizumabom v kombinaciji s kemoterapijo in ki niso nadaljevali z monoterapijo z bevacizumabom (CPB15), niso opazili klinično pomembnega izboljšanja PFS.
Rezultati te študije so povzeti v tabeli 15.
Tabela 15 Rezultati učinkovitosti iz študije GOG-0218
1 Analiza PFS, ki jo je ocenil raziskovalec, temelji na parametrih GOG, določenih s protokolom (bolniki, ki niso bili cenzurirani niti za napredovanje bolezni, določeno s CA 125, niti za NPT pred napredovanjem bolezni), pri čemer so bili podatki presečeni 25. februarja 2010.
2 V primerjavi s krmilno roko; stratificirano razmerje nevarnosti.
3 Enostranski log-rank test, p-vrednost
4 Vrednost p meja enako 0,0116.
5 Bolniki z izhodiščno ocenljivo boleznijo.
6 Končna analiza celotnega preživetja je bila izvedena, ko je umrlo 46,9% bolnikov.
Opravljene so bile vnaprej določene analize PFS, vse z ročnim datumom 29. september 2009. Rezultati teh analiz so naslednji:
• Analiza PFS, ki jo je ocenil raziskovalec, navedena v protokolu (ne cenzurira napredovanja, določenega z tumorskim markerjem CA 125 in vrednostmi NPT), je pokazala stratificirano razmerje nevarnosti 0,71 (95% IZ: 0, 61-0,83; enostranski test ranga dnevnika , p-vrednost
• Primarna analiza PFS, ki so jo ocenili preiskovalci (sekundarno cenzuriranje napredovanja, opredeljenega z vrednostmi CA-125 in za NPT), je pokazala stratificirano razmerje nevarnosti 0,62 (95% IZ: 0,52-0,75, enostranski log rang test, p-vrednost
• Analiza PFS, kot jo je določil neodvisni revizijski odbor (cenzuriranje za NPT), je pokazala stratificirano razmerje nevarnosti 0,62 (95% IZ: 0,50-0,77, test enostranskega dnevnika, vrednost p
Analize PFS po podskupinah, povezane s stadijem bolezni in primarno operacijo, so prikazane v tabeli 16. Ti rezultati potrjujejo robustnost analize PFS, kot je prikazano v tabeli 15.
Preglednica 16 - Rezultati PFS1 po stopnji bolezni in kirurškem posegu iz študije GOG -0218
1 Analiza PFS, ki jo je ocenil raziskovalec, temelji na parametrih GOG, določenih s protokolom (bolniki, ki niso bili cenzurirani niti za napredovanje bolezni, določeno s CA 125, niti za NPT pred napredovanjem bolezni), pri čemer so bili podatki presečeni 25. februarja 2010.
2 S hudo preostalo boleznijo
3 3,7% vseh randomiziranih bolnikov je bilo v fazi IIIB
4 Glede na krmilno roko
BO17707 (IKONA 7)
BO17707 je faza III, dvokraka, multicentrična, randomizirana, nadzorovana, odprta študija, katere cilj je oceniti učinek dodajanja Avastina karboplatinu in paklitakselu po operaciji pri bolnikih z epitelijskim rakom jajčnikov. IIA po klasifikaciji FIGO (histološki podtip 3. stopnje ali prozorne celice; n = 142) ali stopnja IIB - IV po klasifikaciji FIGO (vse stopnje in vse vrste histoloških, n = 1386) (NCI -CTCAE v.3) .
Bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z bevacizumabom ali antineoplastično terapijo za raka jajčnikov (npr. Kemoterapija, monoklonsko protitelesno zdravljenje, zdravljenje z zaviralci tirozin kinaze ali hormonsko terapijo) ali bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z radioterapijo, so bili izključeni iz študije. Trebuh ali medenica.
Skupno je bilo v enakih razmerjih randomiziranih 1528 bolnikov v naslednji dve skupini:
• Skupina CP: karboplatin (AUC 6) in paklitaksel (175 mg / m2) za 6 ciklov, ki trajajo 3 tedne
• CPB7,5 + krak: karboplatin (AUC 6) in paklitaksel (175 mg / m2) za 6 ciklov vsake 3 tedne v kombinaciji z Avastinom (7,5 mg / kg q3w) do 12 mesecev (dajanje zdravila Avastin se začne 2. cikel kemoterapije, če se je zdravljenje začelo v 4 tednih po operaciji ali od 1. cikla, če se je zdravljenje začelo več kot 4 tedne po operaciji).
Večina bolnikov, vključenih v študijo, je bila belcev bele rase (96%), povprečna starost je bila v obeh skupinah zdravljenja 57 let, 25% bolnikov je bilo starih 65 let ali več, približno 50% bolnikov pa je imelo PS 1. Lestvica ECOG in 7%bolnikov v vsaki skupini zdravljenja je imelo ECOG PS 2. Večina bolnikov je imela diagnozo EOC (87,7%), ki ji sledijo PPC (6,9%) in FTC (3,7%) ali "mešana histologija" (1,7% Večina bolnikov je bila stopnja III po FIGO (68% v obeh), čemur je sledila stopnja IV po klasifikaciji FIGO (13% in 14%), stopnja II po klasifikaciji FIGO (10% in 11%) in stopnja I po klasifikacija FIGO (9% in 7%). Večina bolnikov v vsaki skupini zdravljenja (74% in 71%) je imela prvotno diagnozo slabo diferencirane neoplazme (stopnja 3). Incidenca histolnih podtipov Simptomi EOC so bili pri vseh skupinah zdravljenja podobni; 69% bolnikov v vsaki roki je imelo adenokarcinom seroznega tipa.
L "končna točka primarni je bil PFS, ki ga je preiskovalec ocenil z uporabo RECIST.
Študija je dosegla svoj primarni cilj v smislu izboljšanja PFS. V primerjavi z bolniki, zdravljenimi samo s kemoterapijo prve linije (karboplatin in paklitaksel), so bili bolniki, ki so prejemali bevacizumab v odmerku 7,5 mg / kg q3w v kombinaciji s kemoterapijo, in ki so nadaljevali z jemanjem bevacizumaba za do 18 ciklov je pokazalo statistično značilno izboljšanje PFS.
Rezultati te študije so povzeti v tabeli 17.
Preglednica 17 Rezultati učinkovitosti iz študije BO17707 (ICON7)
1 Pri bolnikih z merljivo boleznijo na začetku.
2 Analiza PFS, ki jo je ocenil preiskovalec, z omejitvijo podatkov na dan 30. november 2010.
3 Končna analiza celotnega preživetja je bila narejena z zmanjšanjem podatkov na dan 31. marec 2013, ko je umrlo 46,7% bolnikov.
Analiza PFS, ki jo je ocenil primarni raziskovalec, z omejitvijo podatkov od 28. februarja 2010, je pokazala neslojeno razmerje nevarnosti 0,79 (95% IZ: 0,68-0,91, preskus log-rank na 2 straneh, vrednost p 0,0010) z mediana PFS 16,0 mesecev v skupini CP in 18,3 meseca v skupini CPB7,5 +.
Analiza PFS po podskupinah, povezanih s stadijem bolezni in primarno operacijo, je prikazana v tabeli 18. Ti rezultati potrjujejo robustnost analize PFS, kot je navedeno v tabeli 17.
Tabela 18 - Rezultati PFS1 po stopnjah bolezni in kirurgiji iz študije BO17707 (ICON7)
1 Analiza PFS, ki jo je ocenil preiskovalec, z omejitvijo podatkov na dan 30. november 2010.
2 S hudo preostalo boleznijo ali brez nje
3 5,8% vseh bolnikov je bilo stopnje IIIB
4 Glede na krmilno roko
Ponavljajoči se rak jajčnikov
Varnost in učinkovitost zdravila Avastin pri zdravljenju ponavljajočega se epitelijskega raka jajčnikov, raka jajcevodov ali primarnega peritonealnega raka so proučevali v dveh študijah faze III (AVF4095g in MO22224) z različnimi shemami kemoterapije in populacijo bolnikov.
• Študija AVF4095g je ocenila učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s karboplatinom in gemcitabinom pri bolnikih s ponavljajočim se na platino občutljivim epitelijskim jajčnikom, jajcevodom ali primarnim peritonealnim rakom.
• Študija MO22224 je ocenila učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s paklitakselom, topotekanom ali pegiliranim liposomskim doksorubicinom pri bolnikih s ponovljenim epitelijskim jajčnikom, jajcevodom ali platino odpornim primarnim rakom na peritoneju.
AVF4095g
Randomizirana dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija faze III (AVF4095g) je ocenila varnost in učinkovitost zdravila Avastin pri zdravljenju bolnikov s ponovitvijo na platino občutljivo bolezen epitelijskega raka jajčnikov, raka jajcevodov ali raka. Peritonealna bolezen, ki niso prejemali predhodne kemoterapije za ponovitev bolezni ali predhodnega zdravljenja z bevacizumabom.Študija je primerjala učinek dodajanja Avastina kemoterapiji karboplatina in gemcitabina, čemur je sledila nadaljnja uporaba samo Avastina do napredovanja bolezni, v primerjavi s kemoterapijo samo s karboplatinom in gemcitabinom.
V študijo so bili vključeni le bolniki z rakom jajčnikov, primarnim rakom na peritoneumu ali histološko dokumentiranim rakom jajcevodov, ki se je ponovil vsaj 6 mesecev po zaključku kemoterapije na osnovi platine in ki niso prejeli niti ponovljene kemoterapije niti predhodne terapije z bevacizumabom ali drugim VEGF. zaviralci ali druga sredstva za ciljanje na receptorje VEGF.
Skupno je bilo 484 bolnikov z merljivo boleznijo randomiziranih 1: 1 na:
• karboplatin (AUC4, 1. dan) in gemcitabin (1000 mg / m2 1. in 8. dan) in sočasno s placebom vsake 3 tedne po 6 ciklov in do 10 ciklov, ki jim sledi samo placebo (vsake 3 tedne) do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti .
• karboplatin (AUC4, 1. dan) in gemcitabin (1000 mg / m2 1. in 8. dan) in sočasno zdravilo Avastin (15 mg / kg 1. dan) vsake 3 tedne po 6 ciklov in do 10 ciklov, ki jim sledi Avastin (15 mg / kg vsake 3 tedne) samo do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
L "končna točka primarno je bilo preživetje brez napredovanja bolezni na podlagi ocene raziskovalca s spremenjenim RECIST 1.0. Večkončna točka vključevali so objektivni odziv, trajanje odziva, splošno preživetje in varnost. Neodvisen pregled dokumenta " končna točka primarni.
Rezultati te študije so povzeti v tabeli 19.
Tabela 19 Rezultati učinkovitosti iz študije AVF4095
Analize PFS za podskupine, določene s časom do ponovitve po zadnji terapiji s platino, so povzete v tabeli 20.
Tabela 20 Preživetje brez napredovanja bolezni od zadnje terapije s platino do recidiva
MO22224
Študija MO22224 je ocenila učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s kemoterapijo pri zdravljenju ponavljajočega se epitelijskega raka jajčnikov, raka jajcevodov ali primarno peritonealnega raka, odpornega na platino. Načrt preskušanja je vključeval študijo faze III. za oceno zdravljenja z bevacizumabom v kombinaciji s kemoterapijo (CT + BV) v primerjavi s samo kemoterapijo (CT).
V študijo je bilo vključenih skupaj 361 bolnikov, ki so prejemali samo kemoterapijo [paklitaksel, topotekan ali pegiliran liposomski doksorubicin (PLD)] ali kemoterapijo v kombinaciji z bevacizumabom:
• CT roka (samo kemoterapija):
• paklitaksel 80 mg / m2 v obliki intravenske infuzije 1 uro na 1., 8., 15. in 22. dan vsake 4 tedne.
• topotekan 4 mg / m2 kot i.v. 30 minut na 1., 8. in 15. dan vsake 4 tedne. Druga možnost je, da se od 1. do 5. dneva vsake 3 tedne daje odmerek 1,25 mg / m2 30 minut.
• PLD 40 mg / m2 kot intravenska infuzija 1 mg / min na 1. dan samo vsake 4 tedne. Po 1. ciklu se zdravilo lahko daje kot 1 -urna infuzija.
• CT + BV roka (kemoterapija + bevacizumab):
• Kemoterapija po izbiri je bila dana v kombinaciji z bevacizumabom 10 mg / kg i.v. vsaka 2 tedna (ali bevacizumab 15 mg / kg vsake 3 tedne, če je v kombinaciji s topotekanom 1,25 mg / m2 1. dan "." 5 vsake 3 tedne).
Upravičeni bolniki so imeli epitelijski rak jajčnikov, rak jajcevodov ali progresivni primarni peritonealni rak manj kot 6 mesecev po predhodnem zdravljenju na osnovi platine, ki je obsegalo najmanj 4 tečaje zdravljenja.
Pričakovana življenjska doba bolnikov je morala biti ≥ 12 tednov, predhodno pa tudi radioterapija medenice ali trebuha. Večina bolnikov je imela bolezen FIGO IIIC ali IV. Večina bolnikov v obeh rokah je imela EKG status uspešnosti (PS) 0 (CT: 56,4% v primerjavi s CT + BV: 61,2%). Odstotek bolnikov z ECOG PS 1 ali ≥ 2 je bil v skupini CT CT 38,7% in 5,0%, v skupini CT + BV pa 29,8% in 9,0%. Podatki o rasi so na voljo za 29,3% bolnikov in skoraj vsi bolniki so bili belci. Povprečna starost bolnikov je bila 61,0 (razpon: 25–84) let. Skupaj je bilo 16 bolnikov (4,4%) starih> 75 let. Skupna stopnja prekinitve zaradi neželenih učinkov je bila v skupini CT in 8,8%. 43,6% v skupini CT + BV (predvsem zaradi neželenih dogodkov stopnje 2-3) in povprečni čas do prekinitve v skupini CT + BV je bil 5,2 meseca v primerjavi s 2,4 meseca v skupini CT. Stopnja prekinitve zaradi neželenih dogodkov v podskupina bolnikov> 65 let je bila 8,8% v skupini CT in 50,0% v skupini CT + BV. HR za PFS je bil 0,47 (95% IZ: 0,35, 0,62) oziroma 0,45 (95% IZ: 0,31, 0,67) za starostne podskupine.
Primarni cilj je bil preživetje brez napredovanja bolezni, sekundarni cilj pa objektivna stopnja odziva in celotno preživetje. Rezultati so predstavljeni v tabeli 21.
Tabela 21 Rezultati učinkovitosti iz študije MO22224
Vse analize, predstavljene v tej tabeli, so stratificirane analize.
* Datum preseka podatkov, s katerim je bila izvedena primarna analiza, je 14. november 2011.
** Naključni bolniki z izmerljivo boleznijo na začetku.
*** Končna analiza celotnega preživetja je bila izvedena, ko so opazili 266 smrti, kar je 73,7% vključenih bolnikov.
Študija je dosegla svoj primarni cilj izboljšanje PFS. V primerjavi z bolniki, zdravljenimi samo s kemoterapijo (paklitaksel, topotekan ali PLD) v primeru relapsa, odpornega na platino, so bolniki, ki so prejemali bevacizumab v odmerku 10 mg / kg vsaka 2 tedna (ali 15 mg / kg vsake 3 tedne, če so jih uporabljali v kombinacija s topotekanom 1,25 mg / m2 1. dan "." 5 vsake 3 tedne) v kombinaciji s kemoterapijo in ki so še naprej prejemali bevacizumab, dokler napredovanje bolezni ali razvoj nesprejemljive toksičnosti niso pokazali statistično značilnega izboljšanja PFS. Raziskovalne analize PFS in OS v kohorti kemoterapije (paklitaksel, topotekan in PLD) so povzete v tabeli 22.
Tabela 22: Raziskovalna analiza PFS in OS s kohortami kemoterapije.
Karcinom materničnega vratu
GOG-0240
Učinkovitost in varnost zdravila Avastin v kombinaciji s kemoterapijo (paklitaksel in cisplatin ali paklitaksel in topotekan) pri zdravljenju bolnikov s trajnim, ponavljajočim se ali metastatskim rakom materničnega vratu so raziskovali v preskušanju GOG-0240, študiji faze III. roko, odprto oznako in multicentrično.
Skupno je bilo 452 bolnikov naključno izbranih za zdravljenje z:
• paklitaksel 135 mg / m2 i.v. več kot 24 ur na 1. dan in cisplatin 50 mg / m2 i.v. na 2. dan, vsake 3 tedne (q3w); ali
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. več kot 3 ure na 1. dan in cisplatin 50 mg / m2 i.v. na 2. dan (q3w); ali
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. več kot 3 ure na 1. dan in cisplatin 50 mg / m2 i.v. na 1. dan (q3w)
• paklitaksel 135 mg / m2 i.v. več kot 24 ur na 1. dan in cisplatin 50 mg / m2 i.v. na 2. dan + bevacizumab 15 mg / kg i.v. na 2. dan (q3w); ali
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. več kot 3 ure na 1. dan in cisplatin 50 mg / m2 i.v. na 2. dan + bevacizumab 15 mg / kg i.v. na 2. dan (q3w); ali
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. več kot 3 ure na 1. dan in cisplatin 50 mg / m2 i.v. na 1. dan + bevacizumab 15 mg / kg i.v. na 1. dan (q3w)
• paklitaksel 175 mg / m2 i.v. več kot 3 ure 1. dan in topotekan 0,75 mg / m2 i.v. več kot 30 minut 1. do 3. dan (q3w)
• paklitaksel 175 mg / m2 i.v. več kot 3 ure na 1. dan in topotekan 0,75 mg / m2 i.v. več kot 30 minut na 1.-3 dni + bevacizumab 15 mg / kg i.v. 1. dan (q3w).
Upravičeni bolniki so imeli vztrajen, ponavljajoč se ali metastatski ploščatocelični karcinom, adenoskvamozni karcinom ali adenokarcinom materničnega vratu, ki ga kirurški poseg in / ali radioterapija ni mogel pozdraviti in niso bili predhodno zdravljeni z bevacizumabom ali drugimi zaviralci VEGF ali sredstvi za ciljanje na receptorje VEGF .
Povprečna starost je bila 46,0 let (razpon: 20–83) v skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo, in 48,0 let (razpon: 22–85) v skupini s kemoterapijo in Avastinom, pri čemer je bila v skupini, zdravljeni 9,3%, starejša od 65 let samo s kemoterapijo in 7,5% v skupini, zdravljeni s kemoterapijo + Avastin.
Večina od 452 randomiziranih bolnikov na začetku je bila belcev (80,0% v skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo, in 75,3% v skupini s kemoterapijo in Avastinom), je imela ploščatocelični karcinom (67,1% v skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo), in 69,6% v skupini kemoterapija + skupina Avastin), vztrajnost / ponovitev bolezni (83,6% v skupini s samo kemoterapijo in 82,8% v skupini s kemoterapijo + Avastin), 1-2 metastatska mesta (72,0% v skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo, in 76,2% v skupini kemoterapija + skupina Avastin), prizadetost bezgavk (50,2% v skupini s samo kemoterapijo in 56,4% v skupini s kemoterapijo + Avastin) in interval brez platine ≥ 6 mesecev (72,5% v skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo, in 64,4% v skupini kemoterapija + skupina Avastin).
Primarni cilj učinkovitosti je bilo splošno preživetje. Sekundarni cilji učinkovitosti so vključevali preživetje brez napredovanja bolezni in objektivno stopnjo odziva. Rezultati primarne analize in nadaljnje analize so prikazani kot funkcija zdravljenja z Avastinom. In poskusnega zdravljenja v preglednicah 23 in 24, oz.
Preglednica 23 Rezultati učinkovitosti iz študije GOG-0240 z zdravljenjem na osnovi Avastina
1 Ocene po Kaplan-Meierju
2 Bolniki in odstotek bolnikov z delnim odzivom (PR) ali popolnim odzivom (CR) so bili potrjeni kot najboljši skupni odziv; odstotek, izračunan pri bolnikih z merljivo boleznijo na začetku.
3 95% IZ za binomski vzorec po metodi Pearson-Clopper
4IC pri 95% približni za razliko med obema stopnjama po metodi Hauck-Anderson
5 Log-rank test (stratificiran)
6L "primarna analiza je bila izvedena s presečnim datumom 12. decembra 2012 in se šteje za končno analizo.
7 Nadaljnja analiza je bila izvedena s presečnim datumom 7. marca 2014.
Vrednost 8P je prikazana samo za opisne namene
Tabela 24 Celotni rezultati preživetja iz študije GOG-0240 s preiskovanim zdravljenjem
1 Primarna analiza je bila izvedena s presečnim datumom 12. decembra 2012 in se šteje za končno analizo.
2 Nadaljnja analiza je bila izvedena s presečnim datumom 7. marca 2014 Vse vrednosti p so prikazane samo za opisne namene
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila se je odpovedala obveznosti predložitve rezultatov študij z bevacizumabom v vseh podskupinah pediatrične populacije, pri raku dojke, pri adenokarcinomu debelega črevesa in danke, pri pljučnem raku (mikrocitom in nedrobnocelični), ledvicah in ledvični medenici karcinom (razen nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma prozornih celic, meroblastična nefroma, ledvični medularni karcinom in rabdoidni tumor ledvic), rak jajčnikov (razen rabdomiosarkoma in tumorjev zarodnih celic), karcinom jajcevodov (razen rakavomidomarkoma karcinom jajčne celice) (razen blastomov in sarkomov) in karcinoma materničnega vratu in telesa maternice.
V dveh študijah, pri katerih je sodelovalo 30 otrok, starih> 3 leta, z recidivom ali progresivnim gliomom visoke stopnje, pri zdravljenju z bevacizumabom in irinotekanom niso opazili nobene aktivnosti proti raku. Ni dovolj podatkov za določitev varnosti in učinkovitosti bevacizumaba pri novo diagnosticiranih otrocih z gliomom visoke stopnje.
V študiji z eno roko (PBTC-022) je 18 otrok z recidivom ali progresivnim nepontinskim gliomom visoke stopnje (vključno z 8 z glioblastomom [stopnja WHO IV], 9 z anaplastičnim astrocitomom [stopnja III] in 1 z anaplastičnim oligodendrogliomom [ Stopnja III]) so z dvema tednoma narazen zdravili z bevacizumabom (10 mg / kg) in nato enkrat na dva tedna do napredovanja z bevacizumabom v kombinaciji s CPT-11 (125-350 mg / m2). Objektivnih (delnih ali popolnih) radioloških odzivov (MacDonaldova merila) ni bilo. Toksičnost in neželeni učinki so vključevali arterijsko hipertenzijo in utrujenost ter ishemijo centralnega živčnega sistema z akutnim nevrološkim primanjkljajem.
V retrospektivni seriji, izvedeni v eni sami ustanovi, je bilo 12 otrok z ponavljajočim se ali progresivnim gliomom visoke stopnje (3 s stopnjo IV WHO, 9 s stopnjo III) zdravljenih zaporedno (od 2005 do 2008) z bevacizumabom (10 mg / kg) in irinotekanom (125 mg / m2) vsaka 2 tedna. Bila sta dva delna odgovora in nobenega popolnega odgovora (merila MacDonald).
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Na voljo so farmakokinetični podatki za bevacizumab, zbrani v desetih kliničnih študijah, izvedenih pri bolnikih s solidnimi malignomi. V vseh kliničnih študijah so bevacizumab dajali kot intravensko infuzijo. Hitrost infundiranja je bila odvisna od prenašanja, z začetnim trajanjem infundiranja 90 minut. Farmakokinetični profil bevacizumaba je bil v odmerkih od 1 do 10 mg / kg linearen.
Distribucija
Tipična prostornina osrednjega predela (Vc) je bila 2,73 l oziroma 3,28 l za bolnice in ženske, vrednosti v območju, ki je bil opisan za IgG in druga monoklonska protitelesa. 2,35 l za bolnice in moške pri dajanju bevacizumaba z antineoplastičnimi zdravili. Po korekciji telesne mase so imeli bolniki moškega spola večji Vc (+ 20%) kot bolnice.
Biotransformacija
Analiza presnove bevacizumaba pri kuncih, zdravljenih z enim iv odmerkom 125I-bevacizumaba, je pokazala presnovni profil, podoben tistemu, ki ga pričakujemo za nativno molekulo IgG, ki se ne veže na VEGF. Presnova in izločanje bevacizumaba je podobno endogenega IgG, torej predvsem s proteolitičnim katabolizmom v vseh delih telesa, vključno z endotelijskimi celicami, in ne temelji predvsem na izločanju skozi ledvice in jetra. Vezava IgG na receptor FcRn določa zaščito pred celično presnovo in dolgo končno polovico -življenje.
Odprava
Vrednost očistka je bila pri ženskah in moških v povprečju 0,188 oziroma 0,220 l / dan. Po popravku telesne mase so imeli moški bolniki večji očistek bevacizumaba (+ 17%) kot bolnice. V zvezi z dvokomponentnim modelom je razpolovni čas izločanja 18 dni za tipično bolnico in 20 dni za tipičnega bolnika.
Nizke vrednosti albuminov in velika obremenitev tumorja so na splošno kazalci resnosti bolezni. Očistek bevacizumaba je bil pri bolnikih z nizkim serumskim albuminom približno 30% hitrejši in pri osebah z veliko obremenitvijo tumorja 7% hitrejši v primerjavi s tipičnim bolnikom z vrednostmi albuminov in povprečno tumorsko obremenitvijo.
Farmakokinetika zlasti populacije bolnikov
Za oceno učinkov demografskih značilnosti so analizirali populacijsko farmakokinetiko. Rezultati te analize niso pokazali pomembne razlike v farmakokinetiki bevacizumaba glede na starost.
Odpoved ledvic
Študije za preučevanje farmakokinetike bevacizumaba pri bolnikih z ledvično insuficienco niso bile izvedene, saj ledvice niso kritični organ za presnovo ali izločanje bevacizumaba.
Jetrna insuficienca
Študije za preučevanje farmakokinetike bevacizumaba pri bolnikih z jetrno insuficienco niso bile izvedene, saj jetra niso kritični organ za presnovo ali izločanje bevacizumaba.
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko bevacizumaba so proučevali pri omejenem številu pediatričnih bolnikov. Dobljeni farmakokinetični podatki kažejo, da sta volumen porazdelitve in očistek bevacizumaba primerljiva s tistimi pri odraslih s solidnimi tumorji.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
V študijah, ki so trajale do 26 tednov pri opicah cynomolgus, so pri mladoletnih živalih z odprtimi rastnimi ploščami opazili epifizno displazijo pri srednjih koncentracijah bevacizumaba v serumu pod povprečno terapevtsko koncentracijo v serumu, ki je bila pričakovana pri ljudeh. pri odmerkih pod predlaganim kliničnim odmerkom, vendar so bili učinki na proces celjenja ran popolnoma reverzibilni.
Študije za oceno mutagenega in rakotvornega potenciala bevacizumaba niso bile izvedene.
Za oceno učinka na plodnost niso bile izvedene posebne študije na živalih. Vendar je smiselno pričakovati škodljiv učinek na plodnost ženske, saj so študije na živalih o toksičnosti, povezani z dajanjem večkratnih odmerkov, pokazale "zaviranje zorenja jajčnikovih foliklov in zmanjšanje / odsotnost" rumenih teles s posledičnim zmanjšanjem teže jajčnikov in maternice ter števila menstrualnih ciklov.
Bevacizumab je bil pri kuncu embriotoksičen in teratogen. Opaženi učinki so vključevali zmanjšano težo matere in ploda, povečano število resorpcij ploda in povečano pojavnost specifičnih hudih malformacij in malformacij ploda. Smrtni izidi, ki so vplivali na plod, so bili opaženi pri vseh testiranih odmerkih; najnižji uporabljeni odmerek je povzročil povprečno koncentracijo v serumu približno 3-krat višjo od koncentracije pri ljudeh po uporabi 5 mg / kg vsaka 2 tedna.Podatki o plodovih malformacijah, opaženih v obdobju trženja, so navedeni v poglavju 4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje ter 4.8 Neželeno učinki.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Trehaloza dihidrat
Natrijev fosfat
Polisorbat 20
Voda za injekcije
06.2 Nezdružljivost
Tega zdravila ne smete mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Ko bevacizumab razredčimo z raztopinami glukoze (5%), opazimo od koncentracije odvisen profil razgradnje.
06.3 Obdobje veljavnosti
Viala (zaprta)
2 leti.
Razredčeno zdravilo
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana 48 ur pri 2 ° C do 30 ° C v raztopini natrijevega klorida 9 mg / ml (0,9%) za injiciranje. Mikrobiološko je treba zdravilo uporabiti takoj. Če uporaba ni Takoj je uporabnik odgovoren za čas in pogoje skladiščenja, ki običajno ne smejo presegati 24 ur pri temperaturi med 2 ° C in 8 ° C, razen če je redčenje potekalo v nadzorovanih in potrjenih aseptičnih pogojih.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte v hladilniku (2 ° C-8 ° C).
Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini, da jo zaščitite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po razredčitvi zdravila glejte poglavje 6.3.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
4 ml raztopine v viali (steklo tipa I) z zamaškom (butilna guma), ki vsebuje 100 mg bevacizumaba.
16 ml raztopine v viali (steklo tipa I) z zamaškom (butilna guma), ki vsebuje 400 mg bevacizumaba.
Pakiranje z 1 vialo.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Avastin mora pripraviti zdravstveni delavec z uporabo aseptične tehnike, da se zagotovi sterilnost končne pripravljene raztopine.
Potrebno količino bevacizumaba je treba umakniti in razredčiti do ustreznega volumna za dajanje z raztopino natrijevega klorida 9 mg / ml (0,9%) za injiciranje. Koncentracijo končne raztopine bevacizumaba je treba vzdrževati v območju od 1,4 mg / ml do 16,5 mg / ml. V večini primerov je potrebno količino Avastina razredčiti z 0,9% raztopino natrijevega klorida za injiciranje do skupne prostornine 100 ml.
Zdravila za parenteralno dajanje je treba pred dajanjem vizualno pregledati, da se izključi prisotnost delcev in znakov spremembe barve.
Med Avastinom in infuzijskimi vrečkami ali kompleti iz polivinilklorida ali poliolefina niso opazili nezdružljivosti.
Avastin je samo za enkratno uporabo, saj izdelek ne vsebuje konzervansov. Neuporabljena zdravila in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Park Shire
Vrtno mesto Welwyn
AL7 1TW
UK
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU/1/04/300/001 - viala 100 mg/4 ml
036680015
EU/1/04/300/002 - viala 400 mg/16 ml
036680027
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 12. januar 2005
Datum zadnje obnove: 14. januar 2015
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
Marec 2015
.jpg)
