Posredna holinomimetična zdravila

Glej tudi: neposredna holinomimetična zdravila

Posredna holinimetična zdravila imajo drugačen mehanizem delovanja, ki vključuje reverzibilen (terapevtski učinek) ali ireverzibilen (toksični učinek) blok encima, odgovornega za razgradnjo acetilholina, tako da poveča njegovo koncentracijo na sinaptični ravni; zato jih lahko opredelimo kot agoniste holinergičnih receptorjev.

Da bi razumeli mehanizem delovanja tega razreda zdravil, je treba najprej razjasniti delovanje encima acetilholinesteraze: ima dve mesti, negativno nabito, s katero medsebojno deluje kationski del acetilholina, in odgovorno mesto esteraze za deacetilacijo acetilholina. Posredni holinski mimetiki imajo torej kationski del, ki medsebojno deluje z anionskim mestom enziame, in funkcionalno skupino, podobno mestu esteraze; glede na to, katero funkcionalno skupino predstavljajo, so zaviralci holinesteraze razdeljeni na:

preprosti alkoholi opremljen s četrtinsko amonijevo skupino, ki se s šibkimi vezmi (ionskimi ali vodikovimi), kot je edrofonij, veže na aktivno mesto encima; kompleks zaviralcev encimov ne vključuje kovalentnih vezi, zato se za kratek čas upira;
estri karbaminske kisline obdarjen z alkoholi, ki vsebujejo kvarterne amonijeve skupine ali skupine terciarnih aminov, kot je neostigimin. Slednji je podvržen hidrolizi, podobni tisti pri acetilholinu, čeprav je kovalentna vez karbamiliranega encima zelo odporna (do 6 ur); vendar je to obraten proces;
organski derivati fosforjeve kisline (organski fosfati), se sprva vežejo na encim in se hidrolizirajo; rezultat je fosforiliran encim na aktivnem mestu.Veza fosfor-encim je izjemno stabilna in hidroliza traja zelo dolgo (stotine ur); poleg tega lahko fosforiliran encim preide v proces "staranja", kar pomeni prekinitev ene od dveh kisikovo-fosfornih vezi inhibitorja in nadaljnjo krepitev vezi fosfor-encim. Hitrost staranja se spreminja glede na kemijsko naravo fosfatnega organa, na primer živčni plini, sestavine najnevarnejšega kemičnega orožja, imajo skrajšani čas staranja. Močno nukleofilne snovi, kot je pralidoksim, lahko cepijo fosfor -encimsko vez, dokler se dajejo pred staranjem. Mnogi organski fosfati so zelo topne v maščobah, zato jih koža, pljuča, prebavila in veznica dobro absorbirajo; zaradi česar so zelo nevarni za ljudi, vendar enako učinkoviti kot insekticidi in pesticidi.Zaradi velikega trajanja delovanja, ki se razgradi v toksični učinek, so organsko-fosforni zaviralci včasih opredeljeni kot ireverzibilni zaviralci holinesteraze, medtem ko bi padli edrofonij in karbamati v kategorijo reverzibilnih zaviralcev. Zastrupitev s fosfornimi organi ima osrednje in periferne učinke: duševno zmedenost, komo, povečano izločanje, drisko, bruhanje, upočasnitev srčne aktivnosti, zožitev bronhijev, začetne žilne fascikulacije in paralizo mišic; običajno pride do smrti zaradi blokade dihalnih mišic.

Glavne terapevtske uporabe neposrednih in posrednih holinergičnih agonistov zadevajo:

zdravljenje glavkoma, kjer znižajo očesni tlak s krčenjem ciliarne mišice in olajšajo odtok vodne vode;
atonija črevesja in pooperativnega mehurja, v tem primeru se mora zdravnik najprej prepričati, da ni mehanskih ovir, ker bi lahko povečanje tlaka v traktu pred obstrukcijo povzročilo perforacijo;
kot protistrup v primeru zastrupitve z atropinom.

Zaviralci holinesteraze se pogosto uporabljajo tudi pri zelo resnih boleznih, kot sta miastenija in Alzheimerjeva bolezen; v slednjem primeru upočasnijo nastanek demence pri pacientu s povečanjem koncentracije acetilholina na možganskih področjih, odgovornih za kognitivne funkcije. Miastenija je bolezen živčno -mišičnih stičišč skeletnih mišic, pri kateri avtoimunski proces vodi v okvaro ali uničenje nikotinskih receptorjev; z drugimi besedami, mišice izgubijo sposobnost krčenja, zato velja dajanje kolinomimetikov, ki posredno povečujejo koncentracijo Ach.
Najpogostejši neželeni učinki, povezani z uporabo kolino-mimetičnih zdravil, so posledica prekomerne stimulacije muskarinskih receptorjev, zato so za njih značilni: driska, obilno znojenje, mioza, slabost in uriniranje.