Zdravilne učinkovine: ciklofosfamid
Endoxan Baxter 50 mg obložene tablete
Endoxan Baxter 200 mg prašek za raztopino za injiciranje
Endoxan Baxter 500 mg prašek za raztopino za injiciranje
Endoxan Baxter 1 g prašek za raztopino za injiciranje
Zakaj se uporablja zdravilo Endoxan Baxter? Za kaj je to?
FARMAKOTERAPEVTSKA KATEGORIJA
Antineoplastični, analogi dušikove gorčice
TERAPEVTSKE INDIKACIJE
Citostatično zdravljenje
Kontraindikacije Kadar zdravila Endoxan Baxter ne smete uporabljati
Zdravila Endoxan Baxter ne smemo dajati bolnikom z:
- preobčutljivost za zdravilno učinkovino, njene presnovke ali katero koli pomožno snov
- hudo okvarjeno delovanje kostnega mozga (zlasti pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s citotoksičnimi zdravili in / ali radioterapijo),
- vnetje mehurja (cistitis),
- oviranje pretoka urina,
- stalne okužbe,
- med nosečnostjo in dojenjem.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Endoxan Baxter
Dejavniki tveganja za toksičnost ciklofosfamida in njihove posledice, opisane v tem in drugih poglavjih, so lahko kontraindikacije, če se zdravilo ne uporablja za zdravljenje življenjsko nevarnih stanj. V teh situacijah je potrebna individualna ocena razmerja med pričakovano koristjo in tveganjem.
OPOZORILA
Toksičnost za ledvice in sečila
- Med zdravljenjem s ciklofosfamidom so poročali o hemoragičnem cistitisu, pielitisu, uretritisu in hematuriji. Lahko se razvijejo tudi ulceracije / nekroze mehurja, fibroza / kontraktura in sekundarni tumorji.
- Urotoksičnost lahko zahteva prekinitev zdravljenja.
- V primeru fibroze, krvavitve ali sekundarnih tumorjev bo morda potrebna cistektomija.
- Poročali so o primerih urotoksičnosti s smrtnim izidom.
- Urotoksičnost se lahko pojavi pri kratkotrajnem in dolgotrajnem zdravljenju s ciklofosfamidom. Po enkratnem odmerku ciklofosfamida so poročali o hemoragičnem cistitisu.
- Kasnejša ali sočasna radioterapija ali zdravljenje z busulfanom lahko poveča tveganje za nastanek hemoragičnega cistitisa, ki ga povzroča ciklofosfamid.
- Na splošno je cistitis sprva sterilen, lahko pa pride do sekundarne kolonizacije mikrobov.
- Pred začetkom zdravljenja je treba odpraviti ali odpraviti efektivne obstrukcije sečil, cistitis in okužbe.
- Ustrezna terapija z zdravilom Uromitexan (INN: mesna) ali močna hidracija lahko znatno zmanjšata pogostost in resnost toksičnosti mehurja.
- Če se med zdravljenjem z zdravilom Endoxan Baxter pojavi cistitis, povezan z mikro ali makrohematurijo, prekinite zdravljenje z zdravilom Endoxan Baxter do normalizacije. To se običajno zgodi nekaj dni po prekinitvi zdravljenja, lahko pa tudi cistitis traja.
- V primeru hudega hemoragičnega cistitisa je treba zdravljenje z zdravilom Endoxan Baxter na splošno prekiniti.
- Ciklofosfamid je bil povezan tudi z nefrotoksičnostjo, vključno s tubularno nekrozo.
- V povezavi z dajanjem ciklofosfamida so poročali o hiponatremiji, povezani s povečanjem celotne telesne vode, akutno zastrupitvijo z vodo in sindromom, podobnim SIADH (sindrom nezadostnega izločanja antidiuretičnega hormona). Poročali so tudi o usodnih izidih.
- Bolnike z okvarjenim delovanjem ledvic je treba med zdravljenjem z zdravilom Endoxan Baxter skrbno spremljati glede prisotnosti eritrocitov in drugih znakov uro / nefrotoksičnosti (glejte tudi "Priporočila za prilagoditev odmerka pri bolnikih z jetrno ali ledvično insuficienco" v poglavju "Odmerek, metoda in čas administracije ").
Mielosupresija, imunosupresija, okužbe
Na splošno je treba zdravilo Endoxan Baxter, tako kot vse druge citostatike, uporabljati zelo previdno pri šibkih ali starejših osebah ter pri osebah, ki so bile predhodno na radioterapiji.
Pozorno je treba spremljati tudi posameznike z oslabljenim imunskim sistemom, na primer bolnike s sladkorno boleznijo, kronično boleznijo jeter ali ledvic.
- Zdravljenje s ciklofosfamidom lahko povzroči mielosupresijo in znatno zatiranje imunskega odziva.
- Pričakuje se huda mielosupresija, zlasti pri bolnikih, ki so že bili na kemoterapiji in / ali radioterapiji, ali pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic.
- Mielosupresija, ki jo povzroča ciklofosfamid, lahko povzroči levkopenijo, nevtropenijo, trombocitopenijo (povezano z večjim tveganjem za krvavitev) in anemijo.
- Huda imunosupresija je povzročila hude, včasih smrtne okužbe. Poročali so tudi o sepsi in septičnem šoku. Okužbe, o katerih so poročali s ciklofosfamidom, vključujejo pljučnico in druge okužbe bakterijskega, glivičnega, virusnega, protozoalnega in parazitskega izvora.
- Latentne okužbe se lahko ponovno aktivirajo. Poročali so o reaktivaciji različnih okužb bakterijskega, glivičnega, virusnega, protozojskega in parazitskega izvora.
- Okužbe je treba ustrezno zdraviti.
- Po presoji lečečega zdravnika je lahko v nekaterih primerih nevtropenije indicirana protimikrobna profilaksa.
- V primeru nevtropenične vročine in / ali levkopenije je treba kot profilakso uporabiti antibiotike in / ali protiglivična zdravila.
- Po potrebi je treba ciklofosfamid uporabljati previdno pri bolnikih s hudo okvaro delovanja kostnega mozga in pri bolnikih s hudo imunosupresijo.
- Zdravljenje s ciklofosfamidom morda ni indicirano ali pa ga je treba prekiniti ali zmanjšati odmerek pri bolnikih, ki imajo ali so razvili hudo okužbo.
- Teoretično je zmanjšanje števila perifernih krvnih celic in trombocitov ter čas, potreben za okrevanje, večji, če je odmerek večji.
- Najmanjše število levkocitov in trombocitov se običajno pojavi en do dva tedna po začetku zdravljenja.Kostni mozeg se relativno hitro okreva in vrednosti krvi se običajno normalizirajo po približno 20 dneh.
- Zato je priporočljivo, da med zdravljenjem vsi bolniki opravijo skrben hematološki pregled z redno krvno sliko. o Pred vsako uporabo in v ustreznih časovnih presledkih, če je potrebno vsak dan, je treba preveriti število belih krvnih celic in trombocitov ter vrednosti hemoglobina. o Med zdravljenjem je treba redno preverjati levkocite, v presledkih 5-7 dni na začetku zdravljenja in vsaka 2 dni, če število pade pod 3000 / mm3 (glejte tudi odstavek "Odmerek, način in čas dajanja") ).
- Če ni nujno potrebno, se zdravila Endoxan Baxter ne sme dajati bolnikom s številom belih krvnih celic pod 2500 / µl in / ali trombociti pod 50 000 / µl.
- Redno spremljanje urinske usedline je priporočljivo tudi zaradi prisotnosti eritrocitov.
Kardiotoksičnost, uporaba pri bolnikih s srčnimi boleznimi
- Med zdravljenjem s ciklofosfamidom so poročali o miokarditisu in miokarditisu, ki jih lahko spremljajo znaten perikardialni izliv in tamponada srca ter povzročijo hudo, včasih usodno, kongestivno srčno popuščanje.
- Histopatološki pregled je pokazal predvsem hemoragični miokarditis, ki se je pojavil kot sekundarni učinek na hemoragični miokarditis in miokardno nekrozo.
- Akutno srčno toksičnost so opazili pri enkratnem odmerku manj kot 20 mg / kg ciklofosfamida.
- Po izpostavitvi režimom zdravljenja, vključno s ciklofosfamidom, so pri bolnikih z drugimi simptomi kardiotoksičnosti ali brez njih poročali o supraventrikularnih aritmijah (vključno z atrijsko fibrilacijo in utripanjem), pa tudi o ventrikularnih aritmijah (vključno s hudimi podaljšanji QT, povezanimi s ventrikularno tahiaritmijo).
- Dokazano je bilo, da je uporaba visokih odmerkov ciklofosfamida pri starejših bolnikih in pri bolnikih, ki so imeli predhodno radioterapijo v srčnem predelu in / ali sočasno zdravljenje z antraciklini in pentostatinom ali drugimi kardiotoksičnimi zdravili (glejte poglavje 4.5).) lahko okrepi kardiotoksični učinek zdravila Endoxan Baxter. V zvezi s tem bo treba redno preverjati elektrolite in posebno pozornost nameniti bolnikom z "zgodovino bolezni srca".
Pljučna toksičnost
- Poročali so o pljučnici in pljučni fibrozi hkrati z zdravljenjem s ciklofosfamidom ali po njem. Poročali so tudi o pljučno venookluzivni bolezni in drugih oblikah pljučne toksičnosti. Poročali so o pljučni toksičnosti, ki vodi do odpovedi dihanja.
- Čeprav je incidenca pljučne toksičnosti, povezane s ciklofosfamidom, nizka, je napoved za prizadete bolnike slaba.
- Zdi se, da je pozni začetek pljučnice (več kot 6 mesecev po začetku zdravljenja s ciklofosfamidom) povezan s posebno visoko smrtnostjo. Pljučnica se lahko pojavi tudi leta po zdravljenju s ciklofosfamidom.
- Po enkratnem odmerku ciklofosfamida so poročali o akutni pljučni toksičnosti.
Sekundarni tumorji
- Tako kot pri citostatični terapiji na splošno tudi pri zdravljenju s ciklofosfamidom obstaja tveganje za sekundarne tumorje in njihove predhodnike kot pozne posledice.
- Poveča tveganje za nastanek karcinoma sečil in mielodisplastičnih sprememb, ki delno napredujejo v akutno levkemijo. Drugi raki, o katerih so poročali po uporabi ciklofosfamida ali ciklofosfamida, vključujejo limfom, rak ščitnice in sarkome.
- V nekaterih primerih se je sekundarni rak razvil nekaj let po prekinitvi zdravljenja s ciklofosfamidom. Po intrauterini izpostavljenosti so poročali tudi o tumorjih.
- Tveganje za nastanek raka mehurja se lahko znatno zmanjša s preprečevanjem hemoragičnega cistitisa.
Veno-okluzivna patologija jeter
- Pri bolnikih, ki so prejemali ciklofosfamid, so poročali o venookluzivni bolezni jeter (VOLD).
- .. Citoreduktivno zdravljenje v pripravah na presaditev kostnega mozga, ki je sestavljeno iz ciklofosfamida v kombinaciji z integriranim obsevanjem, busulfana ali drugih učinkovin, je bilo opredeljeno kot glavni dejavnik tveganja za razvoj VOLD (glejte poglavje 4.5). Po citoreduktivni terapiji se klinični sindrom klinično razvije 1 do 2 tedna po presaditvi, za katerega je značilno hitro povečanje telesne mase, boleča hepatomegalija, ascites in hiperbilirubinemija / zlatenica.
- Vendar so pri bolnikih, ki so se dolgotrajno zdravili z nizkimi odmerki imunosupresivnih odmerkov ciklofosfamida, poročali o postopnem razvoju VOLD.
- Kot zaplet VOLD se lahko razvije hepatorenalni sindrom in odpoved več organov. Za VOLD, povezan s ciklofosfamidom, so poročali o smrtnem izidu.
- Dejavniki tveganja, ki pri bolnikih nagibajo k razvoju VOLD z visokimi odmerki citoreduktivnih terapij, vključujejo: o že obstoječe motnje delovanja jeter, radioterapijo trebuha in nizko oceno uspešnosti.
Genotoksičnost
- Endoxan Baxter je genotoksičen in mutagen v moških in ženskih somatskih in zarodnih celicah. Zato se morajo ženske izogibati nosečnosti, moški pa se morajo izogibati spočetju otrok med jemanjem zdravila Endoxan Baxter.
- Moški se morajo izogibati spočetju otrok še 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja.
- Študije na živalih kažejo, da lahko izpostavljenost oocitom med razvojem foliklov povzroči nižjo stopnjo implantacije in nosečnosti brez tveganja ter večje tveganje za okvare. Ta učinek je treba upoštevati v primeru oploditve ali nosečnosti. Prostovoljno po prenehanju zdravljenja s ciklofosfamidom Natančno trajanje folikularnega razvoja pri ljudeh ni znano, lahko pa je daljše od 12 mesecev.
- Spolno aktivni moški in ženske bodo v tem obdobju morali uporabljati učinkovite metode kontracepcije. Glejte tudi poglavje 4.6.
Vpliv na plodnost
- Ciklofosfamid moti oogenezo in spermatogenezo, kar lahko povzroči neplodnost pri obeh spolih.
- Zdi se, da je razvoj neplodnosti odvisen od odmerka ciklofosfamida, trajanja zdravljenja in stanja delovanja spolnih žlez v času zdravljenja.
- Sterilnost, ki jo povzroča ciklofosfamid, je pri nekaterih bolnikih lahko nepopravljiva.
Bolnice
- Prehodna ali trajna amenoreja, povezana z zmanjšanim izločanjem estrogena in povečanim izločanjem gonadotropina, se razvije pri pomembnem deležu žensk, zdravljenih s ciklofosfamidom.
- Zlasti za zrelejše ženske je amenoreja lahko trajna.
- Poročali so tudi o oligomenoreji v povezavi z zdravljenjem s ciklofosfamidom.
- Dekleta, zdravljena s ciklofosfamidom v pred puberteti, na splošno normalno razvijejo sekundarne spolne značilnosti in imajo redne cikluse.
- Deklice, zdravljene s ciklofosfamidom v pred puberteti, so pozneje spočele otroke.
- Dekleta, zdravljena s ciklofosfamidom, ki so ohranila delovanje jajčnikov po prekinitvi zdravljenja, imajo večje tveganje za razvoj prezgodnje menopavze (prekinitev cikla pred 40. letom starosti).
Moški bolniki
- Moški, zdravljeni s ciklofosfamidom, lahko razvijejo oligospermijo ali azoospermijo, ki sta običajno povezani s povečanim izločanjem gonadotropinov, vendar z normalnim izločanjem testosterona.
- Spolna moč in libido pri teh bolnikih na splošno nista oslabljena.
- Fantje, zdravljeni s predpubescenčnim ciklofosfamidom, lahko normalno razvijejo sekundarne spolne značilnosti, lahko pa imajo oligospermijo ali azoospermijo.
- Atrofija testisov se lahko pojavi v različnih stopnjah.
- Azoospermija, ki jo povzroča ciklofosfamid, je pri nekaterih bolnikih reverzibilna, čeprav se po prekinitvi zdravljenja reverzibilnost morda ne pojavi več let.
- Moški, ki so jih kasneje zanosili s ciklofosfamidom.
- Ker lahko zdravljenje z zdravilom Endoxan Baxter poveča tveganje za trajno neplodnost pri moških, je treba moške pred zdravljenjem obvestiti o shranjevanju sperme.
Anafilaktične reakcije, navzkrižna občutljivost na druga alkilirajoča sredstva
- V povezavi s ciklofosfamidom so poročali o anafilaktičnih reakcijah, vključno s tistimi s smrtnim izidom.
- Poročali so o možni navzkrižni občutljivosti na druga alkilirajoča sredstva.
Sprememba procesa celjenja ran
- Ciklofosfamid lahko moti normalen proces celjenja ran.
PREVIDNOSTNI UKREPI
Alopecija
- Poročali so o alopeciji, ki se lahko pogosteje pojavi s povečanjem odmerka.
- Alopecija lahko napreduje do plešavosti.
- Lasje naj bi po zdravljenju z zdravilom ali celo med zdravljenjem ponovno zrasli, čeprav se lahko razlikujejo po teksturi in barvi.
Slabost in bruhanje
- Uporaba ciklofosfamida lahko povzroči slabost in bruhanje.
- Upoštevati je treba sedanje smernice. o uporabi antiemetikov za preprečevanje in izboljšanje slabosti in bruhanja.
- Alkohol lahko poveča emetične učinke in slabost, ki jih povzroča ciklofosfamid; zato se je treba pri bolnikih, zdravljenih s ciklofosfamidom, izogibati uživanju alkohola.
Stomatitis
- Uporaba ciklofosfamida lahko povzroči stomatitis (oralni mukozitis)
- Upoštevati je treba sedanje smernice za preprečevanje in izboljšanje stomatitisa.
- Posebno pozornost posvetite ustni higieni, da zmanjšate pojavnost stomatitisa
Paravenska administracija
- Ker citostatični učinek zdravila Endoxan Baxter nastopi po njegovi aktivaciji, ki poteka predvsem v jetrih, obstaja le minimalno tveganje za poškodbo tkiva v primeru nenamernega paravenskega dajanja.
Opomba:
V primeru nenamernega dajanja s paravensko injekcijo takoj prekinite infuzijo, aspirirajte tekočino, preneseno s kanilo, in izvedite druge ustrezne ukrepe, na primer namakajte območje s fiziološko raztopino in imobilizirajte okončino. Uporaba pri bolnikih z ledvično insuficienco Pri bolnikih z ledvično insuficienco, zlasti če je huda, lahko zmanjšano izločanje ledvic povzroči zvišanje plazemske koncentracije ciklofosfamida in njegovih presnovkov. To lahko povzroči povečano toksičnost in ga je treba upoštevati pri določanju odmerka za to vrsto bolnikov. Glejte tudi poglavje 4.2.
Uporaba pri bolnikih z jetrno insuficienco
Huda jetrna insuficienca je lahko povezana z zmanjšano aktivacijo ciklofosfamida. To lahko spremeni učinkovitost zdravljenja s ciklofosfamidom in ga je treba upoštevati pri določanju odmerka in razlagi odziva na izbrani odmerek. Zloraba alkohola lahko poveča tveganje za nastanek disfunkcije jeter.
Uporaba pri adrenalektomiziranih bolnikih
Bolniki z insuficienco nadledvične žleze bodo morda morali povečati nadomestni odmerek kortikoidov, če so izpostavljeni stresu zaradi toksičnosti citostatikov, vključno s ciklofosfamidom.
Diagnostične preiskave
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo je treba redno preverjati raven sladkorja v krvi, da se lahko takoj prilagodi antidiabetični terapiji (glejte tudi odstavek "Interakcije")
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Endoxan Baxter
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če ste pred kratkim jemali katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta.
Sočasno ali poznejše načrtovano dajanje drugih snovi ali zdravljenja, ki bi lahko povečalo verjetnost ali resnost toksičnih učinkov (s farmakodinamičnimi ali farmakokinetičnimi interakcijami), zahteva skrbno individualno preučitev pričakovanih koristi in tveganj. Bolnike, ki prejemajo takšne kombinacije, je treba skrbno spremljati glede simptomov toksičnosti in tako omogočiti takojšen poseg. Bolnike, ki se zdravijo s ciklofosfamidom in sredstvi, ki zmanjšujejo njegovo aktivacijo, je treba spremljati glede možnega zmanjšanja terapevtske učinkovitosti in potrebe po prilagoditvi odmerka.
Interakcije, ki vplivajo na farmakokinetiko ciklofosfamida in njegovih presnovkov
Hipoglikemični učinek sulfonilsečnin in mielosupresivni učinek se lahko okrepi, če se hkrati daje alopurinol ali hidroklorotiazid.
Zmanjšana aktivacija ciklofosfamida lahko spremeni učinkovitost zdravljenja s ciklofosfamidom. Snovi, ki zavirajo aktivacijo ciklofosfamida, so:
- Openspitant
- Bupropion
- Busulfan: Dajanje visokega odmerka Endoxan Baxter v 24 urah po zdravljenju z visokim odmerkom busulfana lahko povzroči zmanjšan očistek in "podaljšanje razpolovne dobe" ciklofosfamida.
- Ciprofloksacin: Uporaba antibiotikov na osnovi fluorokinolonov (na primer ciprofloksacina) pred začetkom zdravljenja z zdravilom Endoxan Baxter (zlasti v primeru kondicioniranja pred presaditvijo kostnega mozga) lahko zmanjša učinkovitost zdravila Endoxan Baxter in zato povzroči poslabšanje primarna patologija.
- Kloramfenikol: Sočasna uporaba kloramfenikola vodi v dolgotrajno prepolovitev ciklofosfamida in upočasnitev presnove.
- Flukonazol, itrakonazol: Znano je, da azolni antimikotiki (flukonazol, itrakonazol) zavirajo metabolizem ciklofosfamida citokroma P450. Pri bolnikih, zdravljenih z itrakonazolom, so opazili povečano izpostavljenost strupenim presnovkom Endoxan Baxter.
- Prasugrel
- Sulfonamidi
- Thiotepa: Močno zaviranje bioaktivacije ciklofosfamida s strani tiotepe so opazili pri shemah velikih odmerkov kemoterapije, če so jih dajali eno uro pred zdravljenjem z zdravilom Endoxan Baxter. Zaporedje in čas dajanja teh dveh zdravil sta lahko kritična dejavnika, pomembnost.
Zvišanje koncentracije citotoksičnih presnovkov se lahko pojavi pri:
- Alopurinol
- Kloral hidrat
- Cimetidin
- Disulfiram
- Gliceraldehid
- Induktorji jetrnih in zunaj jetrnih mikrosomalnih encimov pri človeku (npr. Encimi citokroma P450): Pri predhodnem ali sočasnem zdravljenju s snovmi, za katere je znano, da inducirajo povečano aktivnost encimov, kot je rifampicin, je treba upoštevati potencialno indukcijo jetrnih in ekstrahepatičnih mikrosomalnih encimov , fenobarbital, karbamazepin, benzodiazepini, fentoin, šentjanževka in kortikosteroidi.
- Zaviralci proteaz: sočasna uporaba zaviralcev proteaz lahko poveča koncentracijo citotoksičnih presnovkov. uporabo zdravljenja na osnovi NNRTI.
- Ondansetron: Med ondansetronom in Endoxan Baxterjem (pri velikih odmerkih) so odkrili farmakokinetične interakcije, kar je povzročilo zmanjšanje AUC (površina pod krivuljo) za ciklofosfamid.
Ker grenivka vsebuje spojino, ki lahko zavira aktivacijo ciklofosfamida in posledično njegovo učinkovitost, bolnik ne sme uživati grenivke ali grenivkinega soka.
Farmakodinamične interakcije in interakcije z neznanimi mehanizmi, ki vplivajo na uporabo ciklofosfamida
Kombinacija ali kasnejša uporaba ciklofosfamida in drugih sredstev s podobnimi toksičnostmi lahko povzroči kombinirane (velike) toksične učinke.
Povečanje hematotoksičnosti in / ali imunosupresije je lahko posledica kombinacije učinkov ciklofosfamida in na primer:
- Zaviralci ACE: Zaviralci ACE lahko povzročijo levkopenijo.
- Natalizumab
- Paklitaksel: Pri uporabi ciklofosfamida po infuziji s paklitakselom so poročali o povečani hematotoksičnosti.
- Diuretiki na osnovi tiazida ali zidovudina
Povečana kardiotoksičnost je lahko posledica kombinacije učinkov ciklofosfamida in na primer:
- Antraciklini
- Pentostatin
- Citarabin - Jemanje velikih odmerkov zdravila Endoxan Baxter in citarabina na isti dan, torej v zelo omejenem časovnem intervalu, lahko povzroči povečanje kardiotoksičnega učinka, pri čemer je treba upoštevati, da je vsaka snov že sama po sebi kardiotoksična.
- Radioterapija v predelu srca.
- Trastuzumab
Povečanje pljučne toksičnosti je lahko posledica kombinacije učinkov ciklofosfamida in na primer:
- Amiodaron
- G-CSF ali GM-CSF (faktor, ki stimulira kolonije granulocitnih makrofagov in faktor, ki stimulira kolonije granulocitov): Poročila kažejo na povečano tveganje za pljučno toksičnost (pljučnica, alveolarna fibroza) pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo s citotoksičnimi zdravili, ki vključujejo Endoxan Baxter in G-CSF ali GM-CSF.
Povečanje nefrotoksičnosti je lahko posledica kombinacije učinkov ciklofosfamida in na primer:
- Amfotericin B
- Indometacin: Hkratno dajanje indometacina je treba izvesti zelo previdno, saj so v enem primeru odkrili akutno zastrupitev z vodo.
Povečanje drugih strupenosti:
- Azatioprin: Povečano tveganje za hepatotoksičnost (nekroza jeter) Busulfan: povečana incidenca veno-okluzivnih bolezni in mukozitisa.
- Zaviralci proteaz: povečana incidenca mukozitisa
Druge interakcije:
- Alkohol: Pri živalih z rakom so opazili zmanjšano protitumorsko aktivnost pri sočasnem jemanju etanola (alkohola) z majhnimi peroralnimi odmerki ciklofosfamida. Pri nekaterih bolnikih lahko alkohol poveča emetične učinke in slabost, ki jo povzroči ciklofosfamid.
- Etanercept: Pri bolnikih z Wegenerjevo granulomatozo je bil dodatek etanercepta standardnemu zdravljenju s ciklofosfamidom povezan z večjo incidenco nedkutanih solidnih tumorjev.
- Metronidazol: Pri bolnikih, zdravljenih s ciklofosfamidom in metronidazolom, so opazili akutno encefalopatijo. Vzročna zveza ni jasna.V študiji na živalih je bila kombinacija ciklofosfamida in metronidazola povezana s povečano toksičnostjo ciklofosfamida.
- Tamoksifen: Sočasna uporaba tamoksifena in kemoterapije lahko povečata tveganje za trombembolične zaplete.
Interakcije, ki vplivajo na farmakokinetiko in / ali delovanje drugih zdravil
- Bupropion: Presnova ciklofosfamida s CYP2B6 lahko zavira presnovo bupropiona.
- Kumarini: Pri bolnikih, zdravljenih z varfarinom in ciklofosfamidom, so poročali o povečanem in zmanjšanem učinku varfarina.
- Ciklosporini: Pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo Endoxan Baxter in ciklosporina, so ugotovili nižjo koncentracijo ciklosporina v serumu kot pri bolnikih, ki so prejemali samo ciklosporin. Interakcija bi lahko povzročila povečano pojavnost zavrnitvenih reakcij.
- Depolarizirajoči mišični relaksanti: Če se hkrati uporabljajo depolarizirajoči mišični relaksanti (npr. Sukcinilholinski halogenidi), lahko pride do podaljšane "apneje, ki jo povzroči" pomembna in vztrajna inhibicija aktivnosti holinesteraze. Če je bil bolnik zdravljen s ciklofosfamidom v 10 dneh po "splošni anesteziji" je treba svetovati anesteziologu. "
- Digoksin, β-acetildigoksin: Poročali so, da zdravljenje s citostatiki poslabša črevesno absorpcijo tablet digoksina in β-acetildigoksina.
- Cepiva: Ker ima ciklofosfamid imunosupresivne učinke, se lahko pri bolnikih pojavi zmanjšan odziv na sočasna cepljenja; cepljenje z aktivnimi cepivi je lahko povezano z okužbo, povzročeno s cepivom.
- Verapamil: Poročali so, da citostatično zdravljenje poslabša črevesno absorpcijo peroralno uporabljenega verapamila
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Plodnost, nosečnost in dojenje
Preden vzamete katerokoli zdravilo, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom
- Upoštevati je treba možen prehod zdravila Endoxan Baxter skozi materino posteljico. Zdravljenje s ciklofosfamidom lahko povzroči motenj genotipa pri moških in ženskah.
- Če obstaja nevarnost za bolnikovo življenje v prvem trimesečju nosečnosti, se bo za prekinitev nosečnosti nujno posvetovati z zdravnikom.
- O malformacijah so poročali pri dojenčkih, rojenih materam, zdravljenim s ciklofosfamidom v prvem trimesečju nosečnosti. Vendar pa so poročali tudi o otrocih brez malformacij, ki so jih rodile ženske, izpostavljene v prvem trimesečju.
- Če po prvem trimesečju nosečnosti ni mogoče odložiti terapije in če bolnica želi nadaljevati nosečnost, se lahko uporabi kemoterapija, potem ko je bolnico obvestila o manjšem, a možnem tveganju za teratogene učinke.
- Izpostavljenost ciklofosfamidu v maternici lahko povzroči prekinitev nosečnosti, upočasnitev rasti ploda in fetotoksične učinke pri novorojenčku, vključno z levkopenijo, anemijo, pancitopenijo, hudo hipoplazijo kostnega mozga in gastroenteritisom.
- Med zdravljenjem z zdravilom Endoxan Baxter in do 6 mesecev po koncu zdravljenja se morajo ženske izogibati nosečnosti, moški pa se morajo izogibati spočetju otrok.
- Rezultati študij na živalih kažejo, da lahko po prekinitvi zdravljenja s ciklofosfamidom obstaja povečano tveganje za prekinitev nosečnosti in malformacije, dokler obstajajo oociti / folikli, ki so bili izpostavljeni ciklofosfamidu v kateri koli fazi zorenja.
- Če se med nosečnostjo uporablja ciklofosfamid ali če bolnica med jemanjem tega zdravila ali po prekinitvi zdravljenja zanosi, je treba bolnika obvestiti o možnih tveganjih za plod.
- Ker ciklofosfamid prehaja v materino mleko, materam med zdravljenjem ne bo treba dojiti. Pri dojenčkih dojenčkov, ki so prejemali ciklofosfamid, so poročali o nevtropeniji, trombocitopeniji, nizkem hemoglobinu in driski.
- Moške, ki bodo zdravljeni z zdravilom Endoxan Baxter, bo treba pred zdravljenjem obvestiti o shranjevanju sperme.
Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Zaradi možnosti neželenih učinkov, ki so posledica uporabe ciklofosfamida, na primer slabosti, bruhanja, omotice, zamegljenega vida in okvare vida, ki lahko poslabšajo sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji, se bo moral zdravnik individualno odločiti o sposobnosti pacient voziti vozila ali upravljati stroje
Pomembne informacije o nekaterih sestavinah
Tablete vsebujejo laktozo in saharozo, zato se v primeru ugotovljene intolerance za sladkor posvetujte z zdravnikom, preden vzamete zdravilo.
Odmerjanje in način uporabe Kako uporabljati Endoxan Baxter: Odmerjanje
- Zdravilo Endoxan Baxter sme dajati le zdravstveno osebje z izkušnjami na področju onkologije.
- Zdravljenje se običajno začne z intravenskimi injekcijami. Če slednje ni mogoče, lahko zdravilo Endoxan Baxter injiciramo intramuskularno. V posebnih primerih je možna intrapleuralna, intraperitonealna ali in situ uporaba.Za dolgotrajno zdravljenje ali zdravljenje z vzdrževalnimi odmerki je po regresiji simptomov priporočljivo peroralno dajanje.
- Aktivacija ciklofosfamida zahteva presnovo v jetrih, zato je treba dajanje po možnosti peroralno ali intravensko.
Parenteralna uporaba
- Zdravila za parenteralno uporabo je treba pred dajanjem vizualno pregledati glede prisotnosti delcev in razbarvanja raztopine, kadar to dopuščata raztopina in vsebnik.
- Intravensko dajanje je najbolje dati v obliki infuzije.
- Da bi zmanjšali verjetnost neželenih učinkov, za katere se zdi, da so povezani s hitrostjo dajanja (npr. Otekanje obraza, glavobol, zamašen nos, vnetje lasišča), je treba zdravilo injicirati ali infundirati zelo počasi. Poleg tega mora trajanje infuzije ustrezati količini in vrsti transportne raztopine, ki jo je treba infundirati.
- Če ga injicirate neposredno, morate raztopino zdravila Endoxan Baxter rekonstituirati s fiziološko raztopino (0,9% natrijevega klorida). Za pripravo raztopine za injiciranje sledite navodilom v poglavju 6.6
- Pred parenteralno uporabo je treba zdravilo popolnoma raztopiti.
Odmerjanje je treba prilagoditi potrebam vsakega posameznega bolnika ob upoštevanju splošnih reakcij in krvne slike. Če ni drugače predpisano, se priporočajo naslednji odmerki:
a) neprekinjeno zdravljenje: 3-6 mg / kg telesne mase (kar ustreza 120 - 240 mg / m2 telesne površine) i.v .;
b) terapija v presledkih 2-5 dni: 10-15 mg / kg telesne mase (kar ustreza 400-600 mg / m2 telesne površine) i.v. ;
c) 10-20 -dnevno intervalno zdravljenje: 20 do 40 mg / kg telesne mase (kar ustreza 800 - 1600 mg / m2 telesne površine) i.v.
Trajanje terapije in presledki med enim in drugim dajanjem so odvisni od indikacij, od onkoloških zdravil, ki so morda povezana s ciklofosfamidom, od splošnega stanja bolnika, od laboratorijskih parametrov, zlasti od krvne slike.
Za vzdrževalno terapijo se daje 50-200 mg na dan (1-4 obložene tablete), po potrebi se lahko dajo višji odmerki.
Med ali takoj po zaužitju je treba zaužiti ali infundirati zadostno količino tekočine za spodbujanje diureze, da se zmanjša tveganje za zastrupitev sečil. Zato je treba zdravilo jemati po možnosti zjutraj. Pomembno je, da bolniku zagotovimo z vodo.praznjenje mehurja v rednih časovnih presledkih.
Zgoraj navedena odmerjanja se v glavnem nanašajo na zdravljenje, pri katerem se kot monoterapija uporablja aktivna snov ciklofosfamid. Če se Endoxan Baxter kombinira z drugimi citostatiki s podobno toksičnostjo, bo morda potrebno zmanjšanje odmerka ali podaljšanje intervalov.
Pričakujemo, da bo uporaba sredstev, ki spodbujajo hematopoezo (dejavnikov, ki spodbujajo kolonije, in sredstev, ki spodbujajo eritropoezo) zmanjšala tveganje za mielosupresivne zaplete in / ali olajšala načrtovano odmerjanje.
Priporočila za zmanjšanje odmerka pri bolnikih z mielosupresijo
Priporočila za prilagoditev odmerka pri bolnikih z jetrno ali ledvično insuficienco
- Huda jetrna ali ledvična insuficienca zahteva zmanjšanje odmerka.
- Huda jetrna insuficienca je lahko povezana z zmanjšano aktivacijo ciklofosfamida. To lahko spremeni učinkovitost zdravljenja s ciklofosfamidom in ga je treba upoštevati pri določanju odmerka in razlagi odziva na izbrani odmerek.
- Pri bolnikih z ledvično insuficienco, zlasti če je huda, lahko zmanjšano izločanje ledvic povzroči zvišanje plazemske koncentracije ciklofosfamida in njegovih presnovkov. To lahko povzroči povečano toksičnost in ga je treba upoštevati pri določanju odmerka za to vrsto bolnikov.
- Priporočeno je 25 -odstotno znižanje vrednosti serumskega bilirubina med 3,1 in 5 mg / 100 ml ter 50 -odstotno zmanjšanje pri hitrosti glomerularne filtracije manj kot 10 ml / minuto.
- Ciklofosfamid in njegovi presnovki se lahko dializirajo, čeprav lahko obstajajo razlike v očistku glede na vrsto uporabljene dializne tehnike. Pri bolnikih, ki potrebujejo dializo, je treba med dajanjem ciklofosfamida in dializo vzdrževati pomemben interval.
Upokojenci
- Pri starejših mora spremljanje toksičnosti in potreba po prilagoditvi odmerka odražati večjo pogostnost jetrnih, ledvičnih, srčnih ali drugih organskih nepravilnosti ter sočasno prisotnost drugih bolezni ali zdravljenje z drugimi zdravili.
Ravnanje
- Ravnanje in pripravo ciklofosfamida je treba vedno izvajati v skladu z veljavnimi smernicami za varno ravnanje s citotoksičnimi snovmi.
- Obloga tablet preprečuje neposreden stik z učinkovino za ljudi, ki z njimi ravnajo. Da bi preprečili nenamerno izpostavljenost tretjih oseb aktivni snovi, tablet ne smete ločiti ali drobiti.
Priprava raztopine za injiciranje:
Endoxan Baxter za intravensko uporabo je pripravljen v steklenicah tipa III. Za pripravo raztopine za injiciranje je treba suhemu prahu dodati naslednjo količino fiziološke raztopine (0,9%natrijevega klorida):
Pred parenteralno uporabo je treba snov popolnoma raztopiti
Snov se zlahka raztopi, če steklenice po dodajanju topila (fiziološke raztopine) močno stresite pol ali eno minuto.
Če se snov ne raztopi takoj, ne da bi pustila ostanke, je priporočljivo, da raztopino pustimo stati nekaj minut, dokler ne postane bistra. Z vbrizgavanjem topila v steklenico nastane nadtlak, ki se mu lahko izognemo, če v gumijasti zamašek vstavimo drugo sterilno iglo, tako da zrak steče iz steklenice.
Ciklofosfamid, rekonstituiran v vodi, je hipotoničen in ga ne smete injicirati neposredno.
Pri infundiranju lahko ciklofosfamid rekonstituiramo z dodajanjem sterilne vode in infundiramo v priporočene intravenske raztopine.
Zdravilo je združljivo z naslednjimi raztopinami za infundiranje: raztopina natrijevega klorida, raztopina glukoze, natrijev klorid in raztopina glukoze, raztopina natrijevega klorida in kalijevega klorida, raztopina kalijevega klorida in glukoze.
Raztopino je treba injicirati čim prej po pripravi. Rok uporabnosti raztopine: od 2 do 3 ure.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Endoxan Baxter
- Resne posledice prevelikega odmerjanja vključujejo manifestacije od odmerka odvisne toksičnosti, kot so mielosupresija, urotoksičnost, kardiotoksičnost (vključno s srčnim popuščanjem), jetrna venookluzivna bolezen in stomatitis. Glejte poglavje 4.4.
- Ker specifičen protistrup za ciklofosfamid ni znan, je priporočljivo, da se pri uporabi uporablja zelo previdno.
- Ciklofosfamid se lahko dializira. Zato je v primeru prevelikega odmerjanja ali nenamerne zastrupitve ali zaradi samomora indicirana hitra hemodializa. Dializni očistek 78 ml / min je bil izračunan glede na koncentracijo nemetaboliziranega ciklofosfamida v dializi (normalni ledvični očistek je približno 5-11 ml / min). Druga delovna skupina je poročala o vrednosti 194 ml / min. Po 6 urah dialize je bilo 72% uporabljenega odmerka ciklofosfamida ugotovljeno v dializi.
- Preveliko odmerjanje lahko med drugim povzroči mielosupresijo, predvsem levkocitopenijo. Resnost in trajanje mielosupresije sta odvisna od obsega prevelikega odmerjanja. Potrebni so pogosti pregledi krvne slike in spremljanje bolnika. V primeru nevtropenije preprečite okužbo in zdravite z antibiotiki. Če se razvije trombocitopenija, po potrebi zagotovite zamenjavo trombocitov.
- Bistveno je, da se z zdravilom Uromitexan (mesna) izvaja profilaksa cistitisa, saj lahko pomaga preprečiti ali omejiti urotoksične učinke prevelikega odmerjanja ciklofosfamida.
V primeru nenamernega zaužitja / zaužitja prevelikega odmerka zdravila ENDOXAN BAXTER nemudoma obvestite svojega zdravnika ali pojdite v najbližjo bolnišnico.
Neželeni učinki Kakšni so stranski učinki zdravila Endoxan Baxter
Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo ENDOXAN BAXTER neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj
Seznam neželenih učinkov, povezanih s ciklofosfamidom, temelji na postmarketinških podatkih (glejte spodaj).
Neželeni učinki po prihodu zdravila na trg
Pogostost temelji na naslednji lestvici: zelo pogosto (≥ 1/10); pogosti (≥1 / 100-
* vključno s smrtnimi izidi
1 Z mielosupresijo in imunosupresijo zaradi ciklofosfamida so povezane naslednje manifestacije: povečano tveganje in resnost pljučnice (vključno s smrtnimi izidi), druge bakterijske, glivične, virusne, protozojske in parazitske okužbe; reaktivacija latentnih okužb, vključno z virusnim hepatitisom, tuberkulozo, virusom JC s progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (vključno s smrtnimi izidi), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Akutna mieloična levkemija, Akutna promielocitna levkemija
3 Ne-Hodgkinov limfom
4 Mielosupresija se kaže kot odpoved kostnega mozga
5 zapleteno zaradi krvavitve
6 s trombotično mikroangiopatijo
7 Druge srčne patologije so: kongestivno srčno popuščanje, disfunkcija levega prekata, miokarditis, karditis. Perikardni izliv lahko napreduje v tamponado srca.
8 Druge vaskularne patologije: zardevanje
9 Druge ledvične bolezni: Hemolitično uremični sindrom (HUS)
Skladnost z navodili v navodilu za uporabo zmanjšuje tveganje za neželene učinke.
Če katerikoli neželeni učinek postane resen ali če opazite kateri koli neželeni učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika ali farmacevta.
Potek in hramba
Rok uporabnosti: glejte datum izteka roka uporabnosti, natisnjen na ovojnini.
Rok uporabnosti se nanaša na izdelek v nedotaknjeni embalaži, pravilno shranjen. OPOZORILO: zdravila ne uporabljajte po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na ovojnini.
Zdravilo shranjujte pri temperaturi, ki ne presega + 25 ° C.
Steklenic ne smete hraniti pri temperaturi, ki je višja od navedene, saj bi v tem primeru lahko prišlo do razgradnje učinkovine, ki jo je mogoče prepoznati po rumenkasti barvi vsebine steklenice, kar lahko dobi videz staljene snovi.
Vaš zdravnik ali zdravstveni delavec ne sme uporabljati steklenic, katerih vsebina ima videz, opisan zgoraj.
Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
ZDRAVILO SHRANJITE IZVENHODNEGA DOSEGA IN POGLEDA OTROK
SESTAVA
Endoxan Baxter 50 mg obložene tablete
Ena obložena tableta vsebuje:
Zdravilna učinkovina: ciklofosfamid monohidrat 53,5 mg, kar ustreza brezvodnemu ciklofosfamidu 50 mg;
Pomožne snovi: 85% glicerol, želatina, magnezijev stearat, smukec, dvoosnovni kalcijev fosfat, laktoza, koruzni škrob;
Druge komponente (premaz): etilen glikol ester montanske kisline, polisorbat 20, natrijeva karmeloza, povidon, koloidni silicijev dioksid, makrogol 35000, kalcijev karbonat, smukec, saharoza, titanov dioksid.
Endoxan Baxter 200 mg prašek za raztopino za injiciranje
Ena steklenica stekla tipa III vsebuje:
Zdravilna učinkovina: ciklofosfamid monohidrat 213,8 mg, kar ustreza brezvodnemu ciklofosfamidu 200 mg;
Pomožna snov: nobena.
Endoxan Baxter 500 mg prašek za raztopino za injiciranje
Ena steklenica stekla tipa III vsebuje:
Zdravilna učinkovina: ciklofosfamid monohidrat 534,5 mg, kar ustreza brezvodnemu ciklofosfamidu 500 mg;
Pomožna snov: nobena.
Endoxan Baxter 1 g prašek za raztopino za injiciranje
Ena steklenica stekla tipa III vsebuje:
Zdravilna učinkovina: 1,069 g ciklofosfamid monohidrata, kar ustreza brezvodnemu ciklofosfamidu 1 g; Pomožna snov: nobena.
FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA
Obložene tablete in prašek za raztopino za injiciranje.
Endoxan Baxter 50 mg obložene tablete: 50 tablet, zaprtih v 5 pretisnih omotih po 10 tablet
Endoxan Baxter 200 mg prašek za raztopino za injiciranje: 10 steklenih steklenic tipa III
Endoxan Baxter 500 mg prašek za raztopino za injiciranje: 1 steklenica tipa III
Endoxan Baxter 1 g prašek za raztopino za injiciranje: 1 steklenica tipa III
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016.Prisotne informacije morda niso ažurne.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
ENDOXAN BAXTER
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Endoxan Baxter 50 mg obložene tablete
Ena obložena tableta vsebuje:
Zdravilna učinkovina: ciklofosfamid monohidrat 53,5 mg, kar ustreza brezvodnemu ciklofosfamidu 50 mg.
Pomožne snovi: laktoza, saharoza
Endoxan Baxter 200 mg prašek za raztopino za injiciranje
Ena steklenica stekla tipa III vsebuje:
Zdravilna učinkovina: ciklofosfamid monohidrat 213,8 mg, kar ustreza brezvodnemu ciklofosfamidu 200 mg.
Endoxan Baxter 500 mg prašek za raztopino za injiciranje
Ena steklenica stekla tipa III vsebuje:
Zdravilna učinkovina: ciklofosfamid monohidrat 534,5 mg, kar ustreza brezvodnemu 500 mg ciklofosfamida.
Endoxan Baxter 1 g prašek za raztopino za injiciranje
Ena steklenica stekla tipa III vsebuje:
Zdravilna učinkovina: 1,069 g ciklofosfamid monohidrata, kar ustreza 1 g brezvodnega ciklofosfamida.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Prašek za raztopino za injiciranje.
Obložena tableta.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Citostatično zdravljenje.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
• Zdravilo Endoxan Baxter sme dajati le zdravstveno osebje z izkušnjami na področju onkologije.
• Zdravljenje se običajno začne z intravenskimi injekcijami. Če slednje ni mogoče, lahko zdravilo Endoxan Baxter injiciramo intramuskularno. V posebnih primerih je možna intrapleuralna, intraperitonealna ali in situ uporaba.Za dolgotrajno zdravljenje ali zdravljenje z vzdrževalnimi odmerki je po regresiji simptomov priporočljivo peroralno dajanje.
• Aktivacija ciklofosfamida zahteva presnovo v jetrih, zato je treba dajanje po možnosti peroralno ali intravensko.
Parenteralna uporaba
• Zdravila za parenteralno uporabo je treba pred dajanjem vizualno pregledati glede prisotnosti delcev in razbarvanja raztopine, kadar to dopuščata raztopina in vsebnik.
• Intravensko dajanje je najbolje dati v obliki infuzije.
Da bi zmanjšali verjetnost neželenih učinkov, za katere se zdi, da so povezani s hitrostjo dajanja (npr. Otekanje obraza, glavobol, zamašen nos, vnetje lasišča), je treba zdravilo injicirati ali infundirati zelo počasi. Poleg tega mora trajanje infuzije ustrezati količini in vrsti transportne raztopine, ki jo je treba infundirati.
• Pri neposrednem injiciranju je treba raztopino Endoxan Baxter rekonstituirati s fiziološko raztopino (0,9% natrijevega klorida). Za pripravo raztopine za injiciranje sledite navodilom v poglavju 6.6
• Pred parenteralno uporabo je treba zdravilo popolnoma raztopiti.
Odmerjanje je treba prilagoditi potrebam vsakega posameznega bolnika ob upoštevanju splošnih reakcij in krvne slike.
Če ni drugače predpisano, se priporočajo naslednji odmerki.
Za zdravljenje je mogoče upoštevati naslednje:
a) neprekinjeno zdravljenje: 3-6 mg / kg telesne mase (kar ustreza 120 - 240 mg / m2 telesne površine) i.v.
b) terapija v presledkih 2-5 dni: 10-15 mg / kg telesne mase (kar ustreza 400-600 mg / m2 telesne površine) i.v.
c) 10-20 -dnevno intervalno zdravljenje: 20 do 40 mg / kg telesne mase (kar ustreza 800 - 1600 mg / m2 telesne površine) i.v.
Trajanje terapije in presledki med enim in drugim dajanjem so odvisni od indikacij, od onkoloških zdravil, ki so morda povezana s ciklofosfamidom, od splošnega stanja bolnika, od laboratorijskih parametrov, zlasti od krvne slike.
Za vzdrževalno terapijo se daje 50-200 mg na dan (1-4 obložene tablete), po potrebi se lahko dajo višji odmerki.
Med dajanjem ali takoj po dajanju je treba zaužiti ali infundirati zadostno količino tekočine, da se spodbudi diureza, da se zmanjša tveganje za zastrupitev sečil, zato je treba zdravilo jemati zjutraj. (glejte poglavje 4.4). Pomembno je zagotoviti, da bolnik v rednih časovnih presledkih izprazni svoj mehur. Zgoraj navedena odmerjanja se v glavnem nanašajo na zdravljenje, pri katerem se kot monoterapija uporablja aktivna snov ciklofosfamid.
Če se Endoxan Baxter kombinira z drugimi citostatiki s podobno toksičnostjo, bo morda potrebno zmanjšanje odmerka ali podaljšanje intervalov.
Pričakujemo, da bo uporaba sredstev, ki spodbujajo hematopoezo (dejavnikov, ki spodbujajo kolonije, in sredstev, ki spodbujajo eritropoezo) zmanjšala tveganje za mielosupresivne zaplete in / ali olajšala načrtovano odmerjanje.
Priporočila za zmanjšanje odmerka pri bolnikih z mielosupresijo
Priporočila za prilagoditev odmerka pri bolnikih z jetrno ali ledvično insuficienco
• Huda jetrna ali ledvična insuficienca zahteva zmanjšanje odmerka.
• Huda jetrna insuficienca je lahko povezana z zmanjšano aktivacijo ciklofosfamida. To lahko spremeni učinkovitost zdravljenja s ciklofosfamidom in ga je treba upoštevati pri določanju odmerka in razlagi odziva na izbrani odmerek.
• Pri bolnikih z ledvično insuficienco, zlasti če je huda, lahko zmanjšano izločanje ledvic povzroči zvišanje plazemske koncentracije ciklofosfamida in njegovih presnovkov. To lahko povzroči povečano toksičnost in ga je treba upoštevati pri določanju odmerka za to vrsto bolnikov.
• Pri vrednostih bilirubina v serumu se priporoča 25 -odstotno znižanje med 3,1 in 5 mg / 100 ml in 50 -odstotno znižanje pri hitrosti glomerularne filtracije manj kot 10 ml / minuto.
• Ciklofosfamid in njegovi presnovki se lahko dializirajo, čeprav se lahko pri očistku razlikujejo glede na vrsto uporabljene dializne tehnike. Pri bolnikih, ki potrebujejo dializo, je treba med dajanjem ciklofosfamida in dializo vzdrževati pomemben interval.
Upokojenci
Pri starejših mora spremljanje toksičnosti in potreba po prilagoditvi odmerka odražati večjo pogostnost jetrnih, ledvičnih, srčnih ali drugih organskih nepravilnosti ter sočasno prisotnost drugih bolezni ali zdravljenje z drugimi zdravili.
04.3 Kontraindikacije
Zdravila Endoxan Baxter ne smemo dajati bolnikom z:
- preobčutljivost za zdravilno učinkovino, njene presnovke ali katero koli pomožno snov
- hudo okvarjeno delovanje kostnega mozga (zlasti pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s citotoksičnimi zdravili in / ali radioterapijo),
- vnetje mehurja (cistitis),
- oviranje pretoka urina,
- stalne okužbe,
- med nosečnostjo in dojenjem (glejte 4.6).
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Dejavniki tveganja za toksičnost ciklofosfamida in njihove posledice, opisane v tem in drugih poglavjih, so lahko kontraindikacije, če se zdravilo ne uporablja za zdravljenje življenjsko nevarnih stanj. V teh situacijah je potrebna individualna ocena razmerja med pričakovano koristjo in tveganjem.
OPOZORILA
Toksičnost za ledvice in sečila
• Med zdravljenjem s ciklofosfamidom so poročali o hemoragičnem cistitisu, pielitisu, uretritisu in hematuriji. Lahko se razvijejo tudi ulceracije / nekroze mehurja, fibroza / kontraktura in sekundarni tumorji.
• Urotoksičnost lahko zahteva prekinitev zdravljenja.
• Za fibrozo, krvavitev ali sekundarne tumorje bo morda potrebna cistektomija.
• Poročali so o primerih urotoksičnosti s smrtnim izidom.
• Urotoksičnost se lahko pojavi pri kratkotrajnem in dolgotrajnem zdravljenju s ciklofosfamidom. Po enkratnem odmerku ciklofosfamida so poročali o hemoragičnem cistitisu.
• Kasnejša ali sočasna radioterapija ali zdravljenje z busulfanom lahko poveča tveganje za nastanek hemoragičnega cistitisa, ki ga povzroča ciklofosfamid.
• Na splošno je cistitis sprva sterilen, lahko pa pride do sekundarne kolonizacije mikrobov.
• Pred začetkom zdravljenja je treba odpraviti ali odpraviti različne obstrukcije sečil, cistitis in okužbe.
• Ustrezno zdravljenje z zdravilom Uromitexan (INN: mesna) ali močna hidracija lahko znatno zmanjšata pogostost in resnost toksičnosti mehurja.Zagotovite, da bolniki v rednih časovnih presledkih izpraznijo svoj mehur.
• Če se med zdravljenjem z zdravilom Endoxan Baxter pojavi cistitis, povezan z mikro ali makrohematurijo, prekinite zdravljenje z zdravilom Endoxan Baxter do normalizacije.
To se običajno zgodi nekaj dni po prekinitvi zdravljenja, lahko pa tudi cistitis traja.
• V primeru hudega hemoragičnega cistitisa je treba zdravljenje z zdravilom Endoxan Baxter na splošno prekiniti.
• Ciklofosfamid je bil povezan tudi z nefrotoksičnostjo, vključno s tubularno nekrozo.
• V povezavi z dajanjem ciklofosfamida so poročali o hiponatremiji, povezani s povečanjem celotne telesne vode, akutno zastrupitvijo z vodo in sindromom, podobnim SIADH (sindrom nezadostnega izločanja antidiuretičnega hormona). Poročali so tudi o usodnih izidih.
• Bolnike z okvarjenim delovanjem ledvic je treba med zdravljenjem z zdravilom Endoxan Baxter skrbno spremljati glede prisotnosti eritrocitov in drugih znakov uro / nefrotoksičnosti (glejte tudi "Priporočila za prilagoditev odmerka pri bolnikih z jetrno ali ledvično insuficienco" poglavje 4.2 "Odmerjanje in način uporabe").
Mielosupresija, imunosupresija, okužbe
Na splošno je treba zdravilo Endoxan Baxter, tako kot vse druge citostatike, uporabljati zelo previdno pri šibkih ali starejših osebah ter pri osebah, ki so bile predhodno na radioterapiji.
Pozorno je treba spremljati tudi posameznike z oslabljenim imunskim sistemom, na primer bolnike s sladkorno boleznijo, kronično boleznijo jeter ali ledvic.
• Zdravljenje s ciklofosfamidom lahko povzroči mielosupresijo in znatno zatiranje imunskega odziva.
• Pričakuje se huda mielosupresija, zlasti pri bolnikih, ki so bili predhodno na kemoterapiji in / ali radioterapiji ali pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic.
• Mielosupresija, ki jo povzroča ciklofosfamid, lahko povzroči levkopenijo, nevtropenijo, trombocitopenijo (povezano z večjim tveganjem za krvavitev) in anemijo.
• Huda imunosupresija je povzročila hude, včasih smrtne okužbe. Poročali so tudi o sepsi in septičnem šoku. Okužbe, o katerih so poročali s ciklofosfamidom, vključujejo pljučnico in druge okužbe bakterijskega, glivičnega, virusnega, protozoalnega in parazitskega izvora.
• Latentne okužbe se lahko ponovno aktivirajo. Poročali so o reaktivaciji različnih okužb bakterijskega, glivičnega, virusnega, protozojskega in parazitskega izvora.
• Okužbe je treba ustrezno zdraviti.
• Po presoji lečečega zdravnika je lahko v nekaterih primerih nevtropenije indicirana protimikrobna profilaksa.
• V primeru nevtropenične vročine in / ali levkopenije je treba kot profilakso uporabiti antibiotike in / ali protiglivična sredstva.
• Po potrebi je treba ciklofosfamid uporabljati previdno pri bolnikih s hudo okvaro delovanja kostnega mozga in pri bolnikih s hudo imunosupresijo.
• Zdravljenje s ciklofosfamidom morda ni indicirano ali pa ga je treba prekiniti ali zmanjšati odmerek pri bolnikih, ki imajo ali so razvili hudo okužbo.
• Teoretično je zmanjšanje števila perifernih krvnih celic in trombocitov ter čas, potreben za okrevanje, večji, če je odmerek večji.
• Najmanjše število levkocitov in trombocitov se običajno pojavi en do dva tedna po začetku zdravljenja.Kostni mozeg se razmeroma hitro okreva in vrednosti krvi se običajno normalizirajo po približno 20 dneh.
• Zato je priporočljivo, da med zdravljenjem vsi bolniki opravimo skrben hematološki pregled z redno krvno sliko.
- Število belih krvnih celic in trombocitov ter vrednosti hemoglobina je treba preveriti pred vsako uporabo in v ustreznih časovnih presledkih, po potrebi vsak dan.
- Med zdravljenjem je treba redno preverjati levkocite, v presledkih 5-7 dni na začetku zdravljenja in vsaka 2 dni, če število pade pod 3000 / mm3 (glejte tudi poglavje 4.2 "Odmerjanje in način uporabe").
• Če ni nujno potrebno, se zdravila Endoxan Baxter ne sme dajati bolnikom s številom belih krvnih celic pod 2.500 / mcl in / ali trombociti pod 50.000 / mcl.
• Redno spremljanje urinske usedline je priporočljivo tudi zaradi prisotnosti eritrocitov.
Kardiotoksičnost, uporaba pri bolnikih s srčnimi boleznimi
• Med zdravljenjem s ciklofosfamidom so poročali o miokarditisu in miopikarditisu, ki jih lahko spremljajo znaten perikardialni izliv in srčna tamponada ter povzročijo hudo, včasih usodno, kongestivno srčno popuščanje.
• Histopatološki pregled je pokazal predvsem hemoragični miokarditis.
• Pri enkratnem odmerku manj kot 20 mg / kg ciklofosfamida so opazili akutno srčno toksičnost.
• Po izpostavitvi shemam zdravljenja, vključno s ciklofosfamidom, so pri bolnikih z drugimi simptomi kardiotoksičnosti ali brez njih poročali o supraventrikularnih aritmijah (vključno z atrijsko fibrilacijo in utripanjem), pa tudi o ventrikularnih aritmijah (vključno s hudimi podaljšanji QT, povezanimi s ventrikularno tahiaritmijo).
• Pokazalo se je, da je uporaba visokih odmerkov ciklofosfamida pri starejših bolnikih in pri bolnikih, ki so imeli predhodno radioterapijo srčne regije in / ali sočasno zdravljenje z antraciklini in pentostatinom ali drugimi kardiotoksičnimi sredstvi (glej odstavek 4.5) lahko okrepi kardiotoksični učinek zdravila Endoxan Baxter. V zvezi s tem bo treba redno preverjati elektrolite in posebno pozornost nameniti bolnikom z "zgodovino bolezni srca".
Pljučna toksičnost
• V povezavi z zdravljenjem s ciklofosfamidom ali po njem so poročali o pljučnici in pljučni fibrozi. Poročali so tudi o pljučno venookluzivni bolezni in drugih oblikah pljučne toksičnosti. Poročali so o pljučni toksičnosti, ki vodi do odpovedi dihanja.
• Čeprav je incidenca pljučne toksičnosti, povezana s ciklofosfamidom, nizka, je napoved za prizadete bolnike slaba.
• Zdi se, da je pozni začetek pljučnice (več kot 6 mesecev po začetku zdravljenja s ciklofosfamidom) povezan s posebno visoko smrtnostjo. Pljučnica se lahko pojavi tudi leta po zdravljenju s ciklofosfamidom.
• Po enkratnem odmerku ciklofosfamida so poročali o akutni pljučni toksičnosti.
Sekundarni tumorji
• Tako kot pri citostatični terapiji na splošno tudi pri zdravljenju s ciklofosfamidom obstaja tveganje za sekundarni rak in njegove predhodnike kot pozne posledice.
• Povečuje tveganje za nastanek karcinoma sečil in mielodisplastičnih sprememb, ki delno napredujejo v akutno levkemijo. Drugi raki, o katerih so poročali po uporabi ciklofosfamida ali ciklofosfamida, vključujejo limfom, rak ščitnice in sarkome.
• V nekaterih primerih se je sekundarni rak razvil nekaj let po prenehanju zdravljenja s ciklofosfamidom. Po intrauterini izpostavljenosti so poročali tudi o tumorjih.
• Tveganje za nastanek raka mehurja je mogoče znatno zmanjšati s preprečevanjem hemoragičnega cistitisa.
Veno-okluzivna patologija jeter
• Pri bolnikih, ki so prejemali ciklofosfamid, so poročali o venookluzivni bolezni jeter (VOLD).
• Citoreduktivno zdravljenje v pripravah na presaditev kostnega mozga, ki je sestavljeno iz ciklofosfamida v kombinaciji z integriranim obsevanjem, busulfana ali drugih učinkovin, je bilo opredeljeno kot glavni dejavnik tveganja za razvoj VOLD (glejte poglavje 4.5). Po citoreduktivni terapiji se klinični sindrom klinično razvije 1 do 2 tedna po presaditvi, za katerega je značilno hitro povečanje telesne mase, boleča hepatomegalija, ascites in hiperbilirubinemija / zlatenica.
• Vendar so pri bolnikih, ki so se dolgotrajno zdravili z nizkimi odmerki imunosupresivnih odmerkov ciklofosfamida, poročali o postopnem razvoju VOLD.
• Kot zaplet VOLD se lahko razvije hepatorenalni sindrom in odpoved več organov. Za VOLD, povezan s ciklofosfamidom, so poročali o smrtnem izidu.
• Dejavniki tveganja, ki pri bolnikih nagibajo k razvoju VOLD z visokimi odmerki citoreduktivnih terapij, so:
- obstoječe motnje delovanja jeter
- radioterapija trebuha e
- nizka ocena uspešnosti
Genotoksičnost
• Endoxan Baxter je genotoksičen in mutagen v moških in ženskih somatskih in zarodnih celicah. Zato se morajo ženske izogibati nosečnosti, moški pa se morajo izogibati spočetju otrok med jemanjem zdravila Endoxan Baxter.
• Moški se morajo izogibati spočetju otrok še 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja.
• Študije na živalih kažejo, da lahko izpostavljenost oocitom med folikularnim razvojem povzroči nižjo stopnjo implantacije in nosečnosti brez tveganja ter večje tveganje za nastanek malformacij. Ta učinek je treba upoštevati v primeru oploditve ali prostovoljne nosečnosti po prenehanju zdravljenja s ciklofosfamidom. natančno trajanje folikularnega razvoja pri ljudeh ni znano, lahko pa je daljše od 12 mesecev.
• Spolno aktivni moški in ženske bi morali v tem obdobju uporabljati učinkovite metode kontracepcije.
Glejte tudi poglavje 4.6.
Vpliv na plodnost
• Ciklofosfamid moti oogenezo in spermatogenezo, kar lahko povzroči neplodnost pri obeh spolih.
• Zdi se, da je razvoj neplodnosti odvisen od odmerka ciklofosfamida, trajanja zdravljenja in stanja delovanja spolnih žlez v času zdravljenja.
• Sterilnost, ki jo povzroča ciklofosfamid, je pri nekaterih bolnikih lahko nepopravljiva.
Bolnice
• Prehodna ali trajna amenoreja, povezana z zmanjšanim izločanjem estrogena in povečanim izločanjem gonadotropina, se razvije pri pomembnem deležu žensk, zdravljenih s ciklofosfamidom.
• Amenoreja je lahko zlasti pri starejših ženskah trajna.
• Pri zdravljenju s ciklofosfamidom so poročali tudi o oligomenoreji.
• Dekleta, zdravljena s ciklofosfamidom v pred puberteti, na splošno normalno razvijejo sekundarne spolne značilnosti in imajo redne cikluse.
• Dekleta, zdravljena s ciklofosfamidom v obdobju pred puberteto, pozneje spočetimi otroki.
• Dekleta, zdravljena s ciklofosfamidom, ki so ohranila delovanje jajčnikov po prekinitvi zdravljenja, imajo večje tveganje za razvoj prezgodnje menopavze (prekinitev ciklusa pred 40. letom starosti).
Moški bolniki
• Moški, zdravljeni s ciklofosfamidom, lahko razvijejo oligospermijo ali azoospermijo, ki sta običajno povezani s povečanim izločanjem gonadotropinov, vendar z normalnim izločanjem testosterona.
• Pri teh bolnikih spolna moč in libido na splošno nista oslabljena.
• Fantje, ki so bili v puberteti zdravljeni s ciklofosfamidom, lahko normalno razvijejo sekundarne spolne značilnosti, lahko pa imajo oligospermijo ali azoospermijo.
• V različnih stopnjah se lahko pojavi atrofija testisov.
• Azoospermija, povzročena s ciklofosfamidom, je pri nekaterih bolnikih reverzibilna, čeprav se po prekinitvi zdravljenja reverzibilnost morda ne pojavi več let.
• Moški, ki so jih kasneje zanosili ciklofosfamidi.
• Ker lahko zdravljenje z zdravilom Endoxan Baxter poveča tveganje za trajno neplodnost pri moških, je treba moške pred zdravljenjem obvestiti o shranjevanju sperme.
Anafilaktične reakcije, navzkrižna občutljivost na druga alkilirajoča sredstva
• V povezavi s ciklofosfamidom so poročali o anafilaktičnih reakcijah, vključno s tistimi s smrtnim izidom.
• Poročali so o možni navzkrižni občutljivosti z drugimi alkilirajočimi sredstvi.
Sprememba procesa celjenja ran
• Ciklofosfamid lahko moti normalen proces celjenja ran.
Alopecija
• Poročali so o alopeciji, ki se lahko pogosteje pojavi s povečanjem odmerka.
• Alopecija lahko napreduje do plešavosti.
• Lasje naj bi po zdravljenju z zdravilom ali celo med zdravljenjem zrasli, čeprav se lahko razlikujejo po teksturi in barvi.
Slabost in bruhanje
• Uporaba ciklofosfamida lahko povzroči slabost in bruhanje.
• Upoštevati je treba trenutne smernice o uporabi antiemetikov za preprečevanje in izboljšanje slabosti in bruhanja.
• Alkohol lahko poveča emetične učinke in slabost, ki jih povzroča ciklofosfamid, zato se je treba pri bolnikih, zdravljenih s ciklofosfamidom, izogibati uživanju alkohola.
Stomatitis
• Uporaba ciklofosfamida lahko povzroči stomatitis (oralni mukozitis)
• Upoštevati je treba trenutne smernice za preprečevanje in izboljšanje stomatitisa.
• Posebno pozornost posvetite ustni higieni, da zmanjšate pojavnost stomatitisa.
Diagnostične preiskave
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo je treba redno preverjati raven sladkorja v krvi, da se lahko takoj prilagodi antidiabetični terapiji (glejte tudi poglavje 4.5 "Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike" interakcij ")
NAVODILA ZA UPORABO
Paravenska administracija
• Ker citostatični učinek zdravila Endoxan Baxter nastopi po njegovi aktivaciji, ki poteka predvsem v jetrih, obstaja le minimalno tveganje za poškodbo tkiva v primeru nenamernega paravenskega dajanja.
Opomba:
V primeru nenamernega dajanja s paravensko injekcijo takoj prekinite infuzijo, aspirirajte tekočino, preneseno s kanilo, in izvedite druge ustrezne ukrepe, na primer namakajte območje s fiziološko raztopino in imobilizirajte okončino.
Uporaba pri bolnikih z ledvično insuficienco
Pri bolnikih z ledvično insuficienco, zlasti če je huda, lahko zmanjšano izločanje ledvic povzroči zvišanje plazemske koncentracije ciklofosfamida in njegovih presnovkov. To lahko povzroči povečano toksičnost in ga je treba upoštevati pri določanju odmerka za to vrsto bolnikov. Glejte tudi poglavje 4.2.
Uporaba pri bolnikih z jetrno insuficienco
Huda jetrna insuficienca je lahko povezana z zmanjšano aktivacijo ciklofosfamida. To lahko spremeni učinkovitost zdravljenja s ciklofosfamidom in ga je treba upoštevati pri določanju odmerka in razlagi odziva na izbrani odmerek. Zloraba alkohola lahko poveča tveganje za nastanek disfunkcije jeter.
Uporaba pri adrenalektomiziranih bolnikih
Bolniki z insuficienco nadledvične žleze bodo morda morali povečati nadomestni odmerek kortikoidov, če so izpostavljeni stresu zaradi toksičnosti citostatikov, vključno s ciklofosfamidom.
Tablete vsebujejo laktozo, zato niso primerne za ljudi s pomanjkanjem laktaze, galaktozemijo ali sindromom malabsorpcije glukoze / galaktoze; vsebujejo tudi saharozo, zato niso primerni za ljudi z dedno intoleranco za fruktozo, sindromom malabsorpcije glukoze / galaktoze ali pomanjkanjem saharaze-izomaltaze.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Sočasno ali poznejše načrtovano dajanje drugih snovi ali zdravljenja, ki bi lahko povečalo verjetnost ali resnost toksičnih učinkov (s farmakodinamičnimi ali farmakokinetičnimi interakcijami), zahteva skrbno individualno preučitev pričakovanih koristi in tveganj. Bolnike, ki prejemajo takšne kombinacije, je treba skrbno spremljati glede simptomov toksičnosti in tako omogočiti takojšen poseg. Bolnike, ki se zdravijo s ciklofosfamidom in sredstvi, ki zmanjšujejo njegovo aktivacijo, je treba spremljati glede možnega zmanjšanja terapevtske učinkovitosti in potrebe po prilagoditvi odmerka.
Interakcije, ki vplivajo na farmakokinetiko ciklofosfamida in njegovih presnovkov
• Pri sočasni uporabi alopurinola ali hidroklorotiazida se lahko okrepi hipoglikemični učinek sulfonilsečnin in mielosupresivni učinek.
• Zmanjšana aktivacija ciklofosfamida lahko spremeni učinkovitost zdravljenja s ciklofosfamidom. Snovi, ki zavirajo aktivacijo ciklofosfamida, so:
- lastnik
- Bupropion
- Busulfan: Uporaba velikih odmerkov zdravila Endoxan Baxter v 24 urah po uporabi velikih odmerkov busulfana lahko povzroči zmanjšanje očistka in "podaljšanje razpolovne dobe" ciklofosfamida.
- Ciprofloksacin: Uporaba antibiotikov na osnovi fluorokinolonov (na primer ciprofloksacina) pred začetkom zdravljenja z zdravilom Endoxan Baxter (zlasti v primeru kondicioniranja pred presaditvijo kostnega mozga) lahko zmanjša učinkovitost zdravila Endoxan Baxter in zato povzroči poslabšanje primarne patologije.
- Kloramfenikol: Sočasna uporaba kloramfenikola vodi v podaljšano prepolovitev ciklofosfamida in upočasnjeno presnovo.
- Flukonazol, itrakonazol: Znano je, da azolni antimikotiki (flukonazol, itrakonazol) zavirajo metabolizem ciklofosfamida citokroma P450. Pri bolnikih, zdravljenih z itrakonazolom, so opazili povečano izpostavljenost strupenim presnovkom Endoxan Baxter.
- Prasugrel
- sulfonamidi
- Thiotepa: Močno zaviranje bioaktivacije ciklofosfamida s strani tiotepe so opazili pri shemah velikih odmerkov kemoterapije, če so jih dajali eno uro pred nanosom zdravila Endoxan Baxter. Zaporedje in čas uporabe teh dveh zdravil sta lahko ključna dejavnika.
• Zvišanje koncentracije citotoksičnih presnovkov se lahko pojavi pri:
- Alopurinol
- kloral hidrat
- cimetidin
- disulfiram
- gliceraldehid
- induktorji jetrnih in zunaj jetrnih človeških mikrosomalnih encimov (npr. Encimi citokroma P450): Pri predhodnem ali sočasnem zdravljenju s snovmi, za katere je znano, da povzročajo povečanje encimi, kot so rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, benzodiazepini, fentoin, šentjanževka in kortikosteroidi.
- Zaviralci proteaz: Sočasna uporaba zaviralcev proteaz lahko poveča koncentracijo citotoksičnih presnovkov.Pri bolnikih, ki so prejemali ciklofosfamid, doksorubicin in etopozid (CDE), je bila uporaba zdravil, ki zavirajo proteaze, povezana z večjo incidenco okužb in nevtropenije kot pri zdravljenju na osnovi NNRTI.
- Ondansetron: Med ondansetronom in Endoxan Baxterjem (pri velikih odmerkih) so odkrili farmakokinetične interakcije, kar je povzročilo zmanjšanje AUC (površina pod krivuljo) za ciklofosfamid.
• Ker grenivka vsebuje spojino, ki lahko zavira aktiviranje ciklofosfamida in posledično njegovo učinkovitost, bolnik ne sme uživati grenivke ali grenivkinega soka.
Farmakodinamične interakcije in interakcije z neznanimi mehanizmi, ki vplivajo na uporabo ciklofosfamida
Kombinacija ali kasnejša uporaba ciklofosfamida in drugih sredstev s podobnimi toksičnostmi lahko povzroči kombinirane (velike) toksične učinke.
• Povečanje hematotoksičnosti in / ali imunosupresije je lahko posledica kombinacije učinkov ciklofosfamida in na primer:
- Zaviralci ACE: Zaviralci ACE lahko povzročijo levkopenijo.
- Natalizumab
- paklitaksel: Pri uporabi ciklofosfamida po infuziji s paklitakselom so poročali o povečanju hematotoksičnosti.
- diuretiki na osnovi tiazidov
- Zidovudin
• Povečana kardiotoksičnost je lahko posledica kombinacije učinkov ciklofosfamida in na primer:
- antraciklini
- Pentostatini
- Citarabin - Jemanje velikih odmerkov zdravila Endoxan Baxter in citarabina na isti dan, torej v zelo omejenem časovnem intervalu, lahko povzroči povečanje kardiotoksičnega učinka, ob upoštevanju, da je vsaka snov že sama po sebi kardiotoksična.
- Radioterapija v predelu srca.
- Trastuzumab
• Povečanje pljučne toksičnosti je lahko posledica kombinacije učinkov ciklofosfamida in na primer:
- Amiodaron
-G-CSF ali GM-CSF (faktor, ki stimulira kolonije granulocitnih makrofagov in faktor, ki stimulira kolonije granulocitov): Poročila kažejo na povečano tveganje za pljučno toksičnost (pljučnica, alveolarna fibroza) pri bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo, ki vključuje Endoxan Baxter in GCSF
- GM-CSF.
• Povečanje nefrotoksičnosti je lahko posledica kombinacije učinkov ciklofosfamida in na primer:
- Amfotericin B
- Indometacin: Sočasno dajanje indometacina je treba izvesti zelo previdno, saj so poročali o akutni zastrupitvi z vodo.
• Povečanje drugih strupenosti:
- azatioprin: povečano tveganje za hepatotoksičnost (nekroza jeter)
- Busulfan: Poročali so o večji pojavnosti veno-okluzivnih patologij in mukozitisa.
- Zaviralci proteaz: povečana incidenca mukozitisa.
Druge interakcije:
• Alkohol: Pri živalih z rakom so opazili zmanjšano protitumorsko aktivnost pri sočasnem jemanju etanola (alkohola) z majhnimi peroralnimi odmerki ciklofosfamida. Pri nekaterih bolnikih lahko alkohol poveča emetične učinke in slabost, ki jo povzroči ciklofosfamid.
• Etanercept: Pri bolnikih z Wegenerjevo granulomatozo je bil dodatek etanercepta standardnemu zdravljenju s ciklofosfamidom povezan z večjo incidenco nedkutanih solidnih tumorjev.
• Metronidazol: Pri bolniku, zdravljenem s ciklofosfamidom in metronidazolom, so opazili akutno encefalopatijo. Vzročna zveza ni jasna.V študiji na živalih je bila kombinacija ciklofosfamida in metronidazola povezana s povečano toksičnostjo ciklofosfamida.
• Tamoksifen: Sočasna uporaba tamoksifena in kemoterapije lahko povečata tveganje za trombembolične zaplete.
Interakcije, ki vplivajo na farmakokinetiko in / ali delovanje drugih zdravil
• Bupropion: Presnova ciklofosfamida s CYP2B6 lahko zavira presnovo bupropiona.
• Kumarini: Pri bolnikih, zdravljenih z varfarinom in ciklofosfamidom, so poročali o povečanem in zmanjšanem učinku varfarina.
• Ciklosporini: Pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo Endoxan Baxter in ciklosporina, je bila ugotovljena nižja serumska koncentracija ciklosporina kot pri bolnikih, ki so prejemali samo ciklosporine. Interakcija bi lahko povzročila povečano pojavnost zavrnitvenih reakcij.
• Depolarizirajoči mišični relaksanti: če se hkrati uporabljajo depolarizirajoči mišični relaksanti (npr. Sukcinilholin halogenidi), lahko pride do dolgotrajne "apneje, ki jo povzroči" znatno in vztrajno zaviranje aktivnosti holinesteraze. Če je bil bolnik zdravljen s ciklofosfamidom v 10 dneh po "splošni anesteziji, "je treba svetovati anesteziologu.
• Digoksin, β; -acetildigoksin: Poročali so, da zdravljenje s citostatiki poslabša črevesno absorpcijo tablet digoksina in β; -acetildigoksina.
• Cepiva: Ker ima ciklofosfamid imunosupresivne učinke, se lahko pri bolniku zmanjša odziv na sočasna cepljenja; cepljenje z aktivnimi cepivi je lahko povezano z okužbo, povzročeno s cepivom.
• Verapamil: Poročali so, da citostatično zdravljenje poslabša črevesno absorpcijo peroralno uporabljenega verapamila.
04.6 Nosečnost in dojenje
• Upoštevati je treba možen prehod zdravila Endoxan Baxter skozi materino posteljico. Zdravljenje s ciklofosfamidom lahko pri nosečnicah povzroči nenormalnosti genotipa.
• Če obstaja nevarnost za bolnikovo življenje v prvem trimesečju nosečnosti, se bo za prekinitev nosečnosti nujno posvetovati z zdravnikom.
• Pri dojenčkih, rojenih materam, zdravljenim s ciklofosfamidom, so poročali o malformacijah v prvem trimesečju nosečnosti. Vendar pa so poročali tudi o otrocih brez malformacij, ki so jih rodile ženske, izpostavljene v prvem trimesečju.
• Če po prvem trimesečju nosečnosti ni mogoče odložiti terapije in če bolnica želi nadaljevati nosečnost, se lahko uporabi kemoterapija, potem ko je bolnico obvestila o manjšem, a možnem tveganju za teratogene učinke.
• Izpostavljenost ciklofosfamidu v maternici lahko povzroči prekinitev nosečnosti, upočasnitev rasti ploda in fetotoksične učinke pri novorojenčku, vključno z levkopenijo, anemijo, pancitopenijo, hudo hipoplazijo kostnega mozga in grastroenteritisom.
• Med zdravljenjem z zdravilom Endoxan Baxter in do 6 mesecev po koncu zdravljenja se morajo ženske izogibati nosečnosti, moški pa se morajo izogibati spočetju otrok.
• Rezultati študij na živalih kažejo, da lahko po prekinitvi zdravljenja s ciklofosfamidom obstaja povečano tveganje za prekinitev nosečnosti in malformacije, dokler obstajajo oociti / folikli, ki so bili izpostavljeni ciklofosfamidu v kateri koli fazi zorenja. Sklic na oddelek 4.4, Genotoksičnost .
• Če se med nosečnostjo uporablja ciklofosfamid ali če bolnica zanosi med jemanjem tega zdravila ali po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.4, Genotoksičnost), je treba bolnika obvestiti o možnih tveganjih za plod.
• Ker ciklofosfamid prehaja v materino mleko, materam med zdravljenjem ne bo treba dojiti. Pri dojenčkih dojenčkov, ki so prejemali ciklofosfamid, so poročali o nevtropeniji, trombocitopeniji, nizkem hemoglobinu in driski.
• Moške, ki bodo zdravljeni z zdravilom Endoxan Baxter, je treba pred zdravljenjem obvestiti o shranjevanju sperme.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Zaradi možnosti neželenih učinkov zaradi dajanja ciklofosfamida (npr. Navzea, bruhanje, omotica, zamegljen vid in poslabšanje vida), ki lahko poslabšajo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, se bo moral zdravnik odločiti individualno. sposobnost vožnje vozil ali strojev.
04.8 Neželeni učinki
Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj
Seznam neželenih učinkov, povezanih s ciklofosfamidom, temelji na postmarketinških podatkih (glejte spodaj).
Neželeni učinki po prihodu zdravila na trg
Pogostost temelji na naslednji lestvici: zelo pogosto (≥ 1/10); pogosti (≥1 / 100-
* vključno s smrtnimi izidi
1 Z mielosupresijo in imunosupresijo zaradi ciklofosfamida so povezane naslednje manifestacije: povečano tveganje in resnost pljučnice (vključno s smrtnimi izidi), druge bakterijske, glivične, virusne, protozojske in parazitske okužbe; reaktivacija latentnih okužb, vključno z virusnim hepatitisom, tuberkulozo, virusom JC s progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (vključno s smrtnimi izidi), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongiloidi.
2 Akutna mieloična levkemija, Akutna promielocitna levkemija
3 Ne-Hodgkinov limfom
4 Mielosupresija se kaže kot odpoved kostnega mozga
5 zapleteno zaradi krvavitve
6 s trombotično mikroangiopatijo
7 Druge srčne patologije so: kongestivno srčno popuščanje, disfunkcija levega prekata, miokarditis, karditis.
Perikardni izliv lahko napreduje v tamponado srca.
8 Druge vaskularne patologije: zardevanje
9 Druge ledvične bolezni: Hemolitično uremični sindrom (HUS)
04.9 Preveliko odmerjanje
• Resne posledice prevelikega odmerjanja vključujejo manifestacije od odmerka odvisne toksičnosti, kot so mielosupresija, urotoksičnost, kardiotoksičnost (vključno s srčnim popuščanjem), jetrna venookluzivna bolezen in stomatitis. Glejte poglavje 4.4.
• Ker specifičen protistrup za ciklofosfamid ni znan, je priporočljivo, da se pri uporabi uporablja zelo previdno.
• Ciklofosfamid lahko dializiramo. Zato je hitra hemodializa indicirana v primeru prevelikega odmerjanja ali nenamerne zastrupitve ali samomora. Dializni očistek 78 ml / min je bil izračunan glede na koncentracijo nemetaboliziranega ciklofosfamida v dializi (normalni ledvični očistek je približno 5-11 ml / min). Druga delovna skupina je poročala o vrednosti 194 ml / min. Po 6 urah dialize je bilo 72% uporabljenega odmerka ciklofosfamida ugotovljeno v dializi.
• Preveliko odmerjanje lahko med drugim povzroči mielosupresijo, pretežno levkocitopenijo. Resnost in trajanje mielosupresije sta odvisna od obsega prevelikega odmerjanja. Potrebni so pogosti pregledi krvne slike in spremljanje bolnika. V primeru nevtropenije preprečite okužbo in zdravite z antibiotiki. Če se razvije trombocitopenija, po potrebi zagotovite zamenjavo trombocitov.
• Profilaksa cistitisa z zdravilom Uromitexan (mesna) lahko pomaga preprečiti ali omejiti urotoksične učinke prevelikega odmerjanja ciklofosfamida.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: Antineoplastika, analogi dušikove gorčice.
Oznaka ATC: L01AA01.
Ciklofosfamid je citostat oksazafosforinske skupine in je kemično povezan z N-metil-bis (2-kloroetil) aminom.
Ciklofosfamid se in vitro inaktivira in vivo inaktivira z jetrnimi mikrosomskimi encimi v 4-hidroksiciklofosfamid, ki je v ravnovesju z lastnim tavtomernim aldofosfamidom.
Citotoksično delovanje ciklofosfamida temelji na interakciji med njegovimi alkilirajočimi presnovki in DNA. Ta alkilacija povzroči lomljenje in spajanje verig DNA ter nastanek navzkrižnih povezav proteinov DNA. V celičnem ciklu se prehod skozi fazo G2 upočasni. Citotoksični učinek ni specifičen za fazo celičnega cikla, ampak za celični cikel. .
Ne moremo izključiti navzkrižne odpornosti, zlasti pri strukturno podobnih citostatikih, kot so ifosfamid in druga alkilirajoča sredstva.
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Ciklofosfamid se skoraj v celoti absorbira iz prebavil.
Pri ljudeh enkratnim intravenskim injekcijam označenega ciklofosfamida v 24 urah sledi izrazito znižanje plazemske koncentracije ciklofosfamida in njegovih presnovkov, čeprav je v plazmi mogoče zaznati koncentracije do 72 ur. Ciklofosfamid je in vitro neaktiven in je bioaktiven samo. v organizmu.
Povprečni razpolovni čas ciklofosfamidnega seruma je pri odraslih približno 7 ur, pri otrocih pa približno 4 ure. Ciklofosfamid in njegovi presnovki se v veliki meri izločajo skozi ledvice.
Ravni v krvi po intravenskih in peroralnih odmerkih so bioekvivalentne.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Akutna strupenost
V primerjavi z drugimi citostatiki je akutna toksičnost ciklofosfamida relativno nizka. To so dokazali poskusi na miših, morskih prašičkih, kuncih in psih. Po enkratni intravenski injekciji je bil LD50 pri podganah približno 160 mg / kg, pri miših in morskih prašičkih 400 mg / kg, pri kuncih 130 mg / kg in pri psih 40 mg / kg.
Kronična toksičnost
Kronična uporaba toksičnih odmerkov je povzročila poškodbo jeter, ki se je pokazala v obliki maščobne degeneracije, ki ji je sledila nekroza. Črevesna sluznica ni prizadeta. Prag za hepatotoksične učinke je 100 mg / kg pri kuncih in 10 mg / kg pri psih. V poskusih na živalih so ciklofosfamid in njegovi aktivni presnovki pokazali mutagene, rakotvorne in teratogene učinke.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Prašek za raztopino za injiciranje: brez.
Obložene tablete: 85%glicerol, želatina, magnezijev stearat, smukec, dinatrijev kalcijev fosfat, laktoza, koruzni škrob, makrogol 35.000, kalcijev karbonat, koloidni silicijev dioksid, povidon, natrijeva karameloza, polisorbat 20, saharoza, titanov dioksid, etilen glikol ester "montanska kislina.
06.2 Nezdružljivost
Raztopine, ki vsebujejo benzil alkohol, lahko zmanjšajo stabilnost ciklofosfamida.
06.3 Obdobje veljavnosti
3 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Zdravilo shranjujte pri temperaturi, ki ne presega + 25 ° C.
Raztopino je treba injicirati čim prej po pripravi.
Rok uporabnosti raztopine: od 2 do 3 ure.
Steklenic ne smete hraniti pri temperaturi, ki je višja od navedene, saj bi v tem primeru lahko prišlo do razgradnje učinkovine, ki jo je mogoče prepoznati po rumenkasti barvi vsebine steklenice, kar lahko dobi videz staljene snovi.
Ne uporabljajte steklenic, katerih vsebina ima zgoraj opisan videz.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Bele steklenice tipa III z zamaškom iz butilne gume in aluminijastim pokrovčkom.
Pretisni omoti iz PVC / PVDC / aluminija.
Pakiranje:
"200 mg prašek za raztopino za injiciranje" 10 200 mg steklene viale tipa III;
"500 mg prašek za raztopino za injiciranje" 1 steklenica tipa III 500 mg;
"1 g praška za raztopino za injiciranje" 1 steklenica tipa III 1 g;
"50 mg obložene tablete" 5 pretisnih omotov po 10 50 mg obloženih tablet.
Na trgu ni vseh pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Ravnanje in pripravo ciklofosfamida je treba vedno izvajati v skladu z veljavnimi smernicami za varno ravnanje s citotoksičnimi snovmi.
Obloga tablet preprečuje neposreden stik z učinkovino za ljudi, ki z njimi ravnajo. Da bi preprečili nenamerno izpostavljenost tretjih oseb aktivni snovi, tablet ne smete ločiti ali drobiti.
Priprava raztopine za injiciranje:
Endoxan Baxter za intravensko uporabo je pripravljen v steklenicah tipa III.
Za pripravo raztopine za injiciranje je treba suhemu prahu dodati naslednjo količino fiziološke raztopine (0,9%natrijevega klorida):
Pred parenteralno uporabo je treba snov popolnoma raztopiti. Snov se zlahka raztopi, če steklenice po dodajanju topila (fiziološke raztopine) močno stresite pol ali eno minuto.
Če se snov ne raztopi takoj, ne da bi pustila ostanek, je priporočljivo, da raztopino pustimo stati nekaj minut, dokler ne postane bistra. Z vbrizgavanjem topila v steklenico nastane nadtlak, ki se mu lahko izognemo, če v gumijasti zamašek vstavimo drugo sterilno iglo, tako da zrak steče iz steklenice.
Ciklofosfamid, rekonstituiran v vodi, je hipotoničen in ga ne smete injicirati neposredno.
Pri infundiranju lahko ciklofosfamid rekonstituiramo z dodajanjem sterilne vode in infundiramo v priporočene intravenske raztopine.
Zdravilo je združljivo z naslednjimi raztopinami za infundiranje: raztopina natrijevega klorida, raztopina glukoze, natrijev klorid in raztopina glukoze, raztopina natrijevega klorida in kalijevega klorida, raztopina kalijevega klorida in glukoze.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Rim
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
Endoxan Baxter
50 mg obložene tablete: AIC 015628011
200 mg prašek za raztopino za injiciranje 10 steklenic tipa III 200 mg: AIC 015628062
500 mg prašek za raztopino za injiciranje 1 steklenica tipa III 500 mg: AIC 015628074
1 g prašek za raztopino za injiciranje 1 steklenica tipa III 1g: AIC 015628086
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Prvi A.I.C.: September 1959.
Zadnja obnova A.I.C: oktober 2012
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
Odločitev AIFA oktobra 2012
