Aktivne sestavine: Letrozol
Femara 2,5 mg filmsko obložene tablete
Zakaj se zdravilo Femara uporablja? Za kaj je to?
Kaj je zdravilo Femara in kako deluje
Zdravilo Femara vsebuje zdravilno učinkovino, imenovano letrozol. Spada v skupino zdravil, imenovanih zaviralci aromataze, ki je hormonsko (ali 'endokrino') zdravilo za raka dojke. Rast dojk pogosto spodbuja estrogen, ki je ženski spolni hormon. Femara zmanjša količino estrogena z blokiranjem encima („aromataze“), ki sodeluje pri proizvodnji estrogena in zato lahko blokira rast tumorjev dojk, ki potrebujejo estrogen za rast. Posledično se upočasni ali ustavi rast rakavih celic in / ali njihovo širjenje na druge dele telesa.
Za kaj se zdravilo Femara uporablja
Zdravilo Femara se uporablja za zdravljenje raka dojke pri ženskah po menopavzi, ki nimajo več menstruacije.
Uporablja se za preprečevanje ponovitve raka dojke. Uporablja se lahko kot prvo zdravljenje pred operacijo dojk, če takojšnja operacija ni mogoča, ali kot prvo zdravljenje po operaciji dojk ali po petih letih zdravljenja s tamiksofenom.Femara se uporablja tudi za preprečevanje širjenja raka dojke na druge dele telesa pri bolnikih z napredovalim rakom dojke.
Če imate kakršna koli vprašanja o delovanju zdravila Femara ali zakaj so vam to zdravilo predpisali, se posvetujte z zdravnikom.
Kontraindikacije Kadar zdravila Femara ne smete uporabljati
Natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Lahko se razlikujejo od splošnih informacij, navedenih v tem navodilu.
Ne jemljite zdravila Femara
- če ste alergični na letrozol ali katero koli sestavino tega zdravila
- če še imate menstruacijo, to je, če še niste v menopavzi,
- če ste noseči,
- če dojite.
Če kaj od naštetega velja za vas, ne jemljite tega zdravila in o tem obvestite svojega zdravnika.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Femara
Preden vzamete zdravilo Femara, se posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom
- če imate hudo ledvično bolezen,
- če imate hudo jetrno bolezen,
- če ste v preteklosti imeli osteoporozo ali zlome kosti (glejte tudi poglavje "Spremljanje zdravljenja z zdravilom Femara").
Če kaj od naštetega velja za vas, obvestite svojega zdravnika. To bo zdravnik upošteval med zdravljenjem z zdravilom Femara.
Otroci in mladostniki (mlajši od 18 let)
Otroci in mladostniki tega zdravila ne smejo uporabljati.
Starejši (65 let ali več)
Ženske, stare 65 let in več, lahko uporabljajo to zdravilo v istem odmerku kot odrasle ženske.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Femara
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost, dojenje in plodnost
- Zdravilo Femara naj jemlje le, ko je vstopila v menopavzo. Zdravnik pa se bo z vami pogovoril o potrebi po uporabi učinkovitega kontracepcijskega sistema, saj lahko med zdravljenjem z zdravilom Femara zanosite.
- Če ste noseči ali dojite, zdravila Femara ne smete jemati, saj lahko to škoduje otroku.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Če ste omotični, utrujeni, zaspani ali se na splošno slabo počutite, ne vozite in ne upravljajte strojev, dokler se spet ne počutite normalno.
Zdravilo Femara vsebuje laktozo
Femara vsebuje laktozo (mlečni sladkor). Če vam je zdravnik povedal, da ne prenašate nekaterih sladkorjev, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Za tiste, ki se ukvarjajo s športom: uporaba zdravila brez terapevtske nujnosti pomeni doping in lahko v vsakem primeru določi pozitivne teste proti dopingu.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Femara: Odmerjanje
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila ali farmacevt.
Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Običajni odmerek je ena tableta zdravila Femara enkrat na dan. Jemanje zdravila Femara vsak dan ob istem času vam bo pomagalo, da se spomnite, kdaj morate vzeti tableto.
Tableto je treba vzeti s hrano ali brez nje in jo pogoltniti celo s kozarcem vode ali druge pijače.
Kako dolgo jemati zdravilo Femara
Še naprej jemljite zdravilo Femara tako dolgo, kot vam je naročil zdravnik. Morda ga bo moral jemati mesece ali celo leta. Če imate kakršna koli vprašanja o tem, kako dolgo jemati zdravilo Femara, se posvetujte z zdravnikom.
Spremljanje med zdravljenjem z zdravilom Femara
To zdravilo morate jemati pod strogim nadzorom zdravnika. Zdravnik bo redno preverjal vaše zdravje in se prepričal, ali ima zdravljenje pravi učinek.
Femara lahko povzroči krhkost ali izgubo kostne mase (osteoporozo) zaradi zmanjšanja estrogena v telesu. Zdravnik se lahko odloči, da vam izmeri gostoto kosti (način za preverjanje osteoporoze) pred, med in po zdravljenju.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Femara
Če ste vzeli večji odmerek zdravila Femara, kot bi smeli
Če ste vzeli preveč zdravila Femara ali če je kdo drug pomotoma vzel vaše tablete, se takoj posvetujte z zdravnikom ali bolnišnico. Pokažite jim paket tablet. Morda boste potrebovali zdravniško pomoč.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Femara
- Če je blizu naslednjega odmerka (na primer v 2 ali 3 urah), preskočite izpuščeni odmerek in vzemite naslednji odmerek, ko naj bi to storili.
- V nasprotnem primeru vzemite izpuščeni odmerek takoj, ko se spomnite, nato pa naslednjo tableto vzemite kot običajno.
- Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnji odmerek.
Če ste prenehali jemati zdravilo Femara
Ne prenehajte jemati zdravila Femara, razen če vam tako naroči zdravnik. Glejte tudi zgoraj pod naslovom "Kako dolgo jemati zdravilo Femara".
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Femara
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Večina neželenih učinkov je blagih do zmernih in običajno izginejo po obdobju zdravljenja, ki traja od nekaj dni do nekaj tednov.
Nekatere od teh stranskih učinkov, kot so vročinski utripi, izpadanje las ali krvavitev iz nožnice, lahko povzroči pomanjkanje estrogena v telesu.
Ne skrbite zaradi tega seznama možnih stranskih učinkov. Morda zanj ne velja.
Nekateri neželeni učinki so lahko resni:
Redki ali občasni učinki (tj. Pojavijo se lahko pri 1 do 100 bolnikih na 10.000):
- Slabost, ohromelost ali izguba občutka v katerem koli drugem delu telesa (zlasti v roki ali nogi), izguba koordinacije, slabost ali težave pri govoru ali dihanju (simptom možganske motnje, kot je kap).
- Nenadna zaostritev bolečine v prsih (simptom bolezni srca).
- Težave z dihanjem, bolečine v prsih, omedlevica, hiter srčni utrip, modra obarvanost kože ali nenadna bolečina v roki, nogi ali stopalu (simptomi možnega nastanka krvnih strdkov).
- Oteklina in pordelost v veni, ki je zelo občutljiva in tudi boleča na dotik.
- Visoka zvišana telesna temperatura, mrzlica ali razjede v ustih zaradi okužb (pomanjkanje belih krvnih celic).
- Huda in vztrajna zamegljen vid.
Če se pojavi kaj od naštetega, takoj obvestite svojega zdravnika.
Zdravniku morate takoj povedati, če med zdravljenjem z zdravilom Femara opazite katerega od naslednjih simptomov:
- Otekanje obraza in grla (znaki alergijske reakcije).
- Rumenkasta koža in oči, slabost, izguba apetita, temen urin (znaki hepatitisa).
- Izpuščaj, rdeča koža, mehurji na ustnicah, očeh ali ustnicah, luščenje kože, zvišana telesna temperatura (znaki kožne bolezni).
Nekateri stranski učinki so zelo pogosti. Ti neželeni učinki se lahko pojavijo pri več kot 10 na 100 bolnikov.
- Vročinski oblivi
- Zvišane ravni holesterola (hiperholesterolemija)
- Utrujenost
- Povečano potenje
- Bolečine v kosteh in sklepih (artralgija)
Če kaj od tega močno vpliva na vas, obvestite svojega zdravnika.
Nekateri neželeni učinki so pogosti. Ti neželeni učinki se lahko pojavijo pri 1 do 10 na 100 bolnikov.
- Izpuščaj
- Glavobol
- Vrtoglavica
- Slabo počutje (običajno slabo počutje)
- Bolezni prebavil, kot so slabost, bruhanje, prebavne motnje, zaprtje, driska
- Povečanje ali izguba apetita
- Mišične bolečine
- Krhkost ali izguba kostne mase (osteoporoza), ki v nekaterih primerih vodi do zlomov kosti (glejte tudi "Spremljanje med zdravljenjem z zdravilom Femara v poglavju")
- Otekanje rok, rok, stopal, gležnjev (edem)
- Depresija
- Povečanje telesne mase
- Izguba las
- Zvišan krvni tlak (hipertenzija)
- Bolečine v trebuhu
- Suhost kože
- Vaginalna krvavitev
- Če kaj od tega močno vpliva na vas, obvestite svojega zdravnika.
Drugi neželeni učinki so občasni. Ti neželeni učinki se lahko pojavijo pri 1 do 10 na vsakih 1.000 bolnikov.
- Bolezni živčevja, kot so tesnoba, živčnost, razdražljivost, zaspanost, težave s spominom, zaspanost, nespečnost
- Bolečina ali pekoč občutek v rokah ali zapestju (sindrom karpalnega kanala)
- Motena občutljivost, zlasti na dotik
- Očesne motnje, kot so zamegljen vid, draženje oči
- Srčni utrip, hiter srčni utrip
- Bolezni kože, kot je srbenje (koprivnica)
- Vaginalni izcedek ali suhost
- Togost sklepov (artritis)
- Bolečine v prsih
- Vročina
- Žeja, motnje okusa, suha usta
- Suhost sluznice
- Izguba teže
- Okužbe sečil, povečana pogostnost uriniranja
- Kašelj
- Povečana raven encimov v jetrih
Neželeni učinki s pogostnostjo niso znani
Zlom prsta, stanje, pri katerem se eden od prstov roke zatakne v upognjenem položaju.
Če kaj od tega močno vpliva na vas, obvestite svojega zdravnika.
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema za poročanje na naslovu https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in hramba
- Hranite nedosegljivo otrokom!
- Zdravila Femara ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli poleg oznake EXP. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan v mesecu.
- Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C.
- Shranjujte v originalni ovojnini za zaščito zdravila pred vlago.
- Ne uporabljajte embalaže, ki je poškodovana ali kaže znake nedovoljenega poseganja.
Kaj vsebuje zdravilo Femara
- Zdravilna učinkovina je letrozol. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 2,5 mg letrozola.
- Pomožne snovi so laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, koruzni škrob, natrijev karboksimetil škrob, magnezijev stearat in brezvodni koloidni silicijev dioksid. Premaz je sestavljen iz hipromeloze, smukeca, makrogola 8000, titanovega dioksida (E 171) in rumenega železovega oksida (E 172).
Izgled zdravila Femara in vsebina pakiranja
- Zdravilo Femara je na voljo v obliki filmsko obloženih tablet. Filmsko obložene tablete so temno rumene barve in okrogle oblike. Na eni strani so označeni s "FV" in s "CG" na drugi strani.
- Vsak pretisni omot vsebuje 10, 14, 28, 30 ali 100 tablet. V vaši državi morda niso na voljo vse velikosti pakiranja.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
FEMARA 2,5 mg tablete, prevlečene s filmom
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Zdravilna učinkovina: letrozol.
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 2,5 mg letrozola.
Ena tableta vsebuje 61,5 mg laktoze. Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložena tableta.
Temno rumena, okrogla, rahlo bikonveksna filmsko obložena tableta s poševnimi robovi. Na enem delu je napis "FV", na drugem "CG".
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Pomožno zdravljenje zgodnjega invazivnega raka dojke pri ženskah po menopavzi s pozitivnim statusom hormonskih receptorjev.
Adjuvantno zdravljenje invazivnega hormonsko občutljivega raka dojke pri ženskah po menopavzi po standardnem adjuvantnem zdravljenju s tamoksifenom, ki traja 5 let.
Prvo zdravljenje hormonsko občutljivega napredovalega raka dojke pri ženskah po menopavzi.
Zdravljenje napredovalega raka dojke pri ženskah po menopavzi, ki so naravno ali umetno povzročene, po ponovitvi ali napredovanju bolezni, ki so bile predhodno zdravljene z antiestrogeni.
Neoadjuvantno zdravljenje pri ženskah po menopavzi s pozitivnim hormonskim receptorjem, negativnim rakom dojke HER-2, kjer kemoterapija ni mogoča in takojšnja operacija ni indicirana.
Učinkovitost pri bolnikih z negativnim statusom hormonskih receptorjev ni bila dokazana.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje
Odrasli in starejši bolniki
Priporočeni odmerek zdravila Femara je 2,5 mg enkrat na dan. Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno.
Pri bolnikih z napredovalim ali metastatskim rakom dojke je treba zdravljenje z zdravilom Femara nadaljevati, dokler ni očitno napredovanje tumorja.
Pri adjuvantnem zdravljenju in adjuvantnem zdravljenju po standardni terapiji s tamoksifenom je treba zdravljenje z zdravilom Femara nadaljevati 5 let ali dokler se tumor ne ponovi, kar nastopi prej.
Pri adjuvantnem zdravljenju se lahko upošteva tudi zaporedni režim zdravljenja (letrozol 2 leti, nato 3 leta tamoksifen) (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Pri neoadjuvantnem zdravljenju je treba zdravljenje z zdravilom Femara nadaljevati 4 do 8 mesecev, da se ugotovi optimalno krčenje tumorja. Če je odziv nezadosten, je treba zdravljenje z zdravilom Femara prekiniti
načrtovati operacijo in / ali se z bolnikom pogovoriti o dodatnih terapevtskih možnostih.
Pediatrična populacija
Uporaba zdravila Femara pri otrocih in mladostnikih ni priporočljiva. Varnost in učinkovitost zdravila Femara pri otrocih in mladostnikih, starejših od 17 let, še nista ugotovljeni. Na voljo so omejeni podatki in priporočila glede odmerjanja ni mogoče dati.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z okvaro ledvic z očistkom kreatinina ≥ 10 ml / min odmerka zdravila Femara ni treba spreminjati. Ni dovolj podatkov o ledvični insuficienci z očistkom kreatinina pod 10 ml / min (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (Child-Pugh A ali B) prilagoditev odmerka zdravila Femara ni potrebna. Za bolnike s hudo okvaro jeter ni na voljo dovolj podatkov. Bolnike s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Način dajanja
Zdravilo Femara je treba jemati peroralno in ga jemljemo s hrano ali brez nje.
Izpuščeni odmerek je treba vzeti takoj, ko se bolnik spomni. Če pa je že skoraj čas za naslednji odmerek (v 2 do 3 urah), zamujenega odmerka ne smete vzeti in bolnik se mora vrniti na svoj redni urnik vnosa. Odmerkov se ne sme podvajati, ker so pri dnevnih odmerkih nad priporočenim odmerkom 2,5 mg opazili preveliko sistemsko izpostavljenost (glejte poglavje 5.2).
04.3 Kontraindikacije
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1
Hormonsko stanje pred menopavzo
Nosečnost (glejte poglavje 4.6)
Dojenje (glejte poglavje 4.6)
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Stanje menopavze
Pri bolnikih, pri katerih je menopavzni status nejasen, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Femara izmeriti luteinizirajoči hormon (LH), folikle stimulirajoči hormon (FSH) in / ali estradiol.
Ledvična okvara
Zdravila Femara niso preučevali pri zadostnem številu bolnikov z očistkom kreatinina manj kot 10 ml / min. Pri takšnih bolnikih je treba pred dajanjem zdravila Femara skrbno pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem.
Okvara jeter
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) sta sistemska izpostavljenost in končni razpolovni čas približno dvakrat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Zato je treba te bolnike skrbno spremljati (glejte poglavje 5.2).
Učinki na kosti
Femara je močno sredstvo za zmanjševanje estrogena. Bolnike z anamnezo osteoporoze in / ali zlomov ali s povečanim tveganjem za osteoporozo je treba pred začetkom adjuvantnega in adjuvantnega zdravljenja po standardni terapiji s tamoksifenom opraviti oceno mineralne gostote kosti, med zdravljenjem z njim in po njem pa ga je treba spremljati. Zdravljenje ali profilaksa
osteoporozo je treba ustrezno začeti in skrbno spremljati.Za zaporedni režim zdravljenja (2 leti letrozol, nato 3 leta s tamoksifenom) bi lahko razmislili tudi pri adjuvantnem zdravljenju na podlagi bolnikovega varnostnega profila (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1).
Druga opozorila
Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila Femara s tamoksifenom, drugimi antiestrogeni ali zdravili, ki vsebujejo estrogen, saj lahko te snovi zmanjšajo farmakološko delovanje letrozola (glejte poglavje 4.5).
Ker tablete vsebujejo laktozo, zdravila Femara ne priporočamo bolnikom z redkimi dednimi težavami, kot so intoleranca za galaktozo, hudo pomanjkanje laktaze ali malabsorpcijo glukoze in galaktoze.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Presnovo letrozola delno posredujeta CYP2A6 in CYP3A4. Cimetidin, šibek nespecifičen zaviralec encimov CYP450, ni vplival na plazemske koncentracije letrozola. Učinek močnih zaviralcev CYP450 ni znan.
Do danes ni kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Femara v kombinaciji z estrogenom ali drugimi antineoplastičnimi zdravili, razen tamoksifena. Tamoksifen, drugi antiestrogeni ali terapije, ki vsebujejo estrogen, lahko zmanjšajo farmakološko delovanje letrozola. Poleg tega se je pokazalo, da sočasna uporaba tamoksifena z letrozolom znatno zmanjša plazemske koncentracije letrozola. Izogibati se je treba sočasni uporabi letrozola s tamoksifenom, drugimi antiestrogeni ali estrogeni.
In vitro, letrozol zavira izoencime citokroma P450 2A6 in zmerno 2C19, vendar klinični pomen ni znan.Zato je potrebna previdnost, če je treba letrozol dajati hkrati z zdravili, katerih izločanje je odvisno predvsem od teh izoencimov in katerih terapevtski indeks je ozek (npr. Fenitoin, klopidrogel).
04.6 Nosečnost in dojenje
Ženske v perimenopavzi ali v rodni dobi
Zdravilo Femara se sme uporabljati samo pri ženskah z jasno opredeljenim postmenopavzalnim statusom (glejte poglavje 4.4). Ker obstajajo poročila o ženskah, ki so med zdravljenjem z zdravilom Femara okrevale delovanje jajčnikov kljub jasnemu statusu v menopavzi na začetku zdravljenja, se mora zdravnik po potrebi pogovoriti o ustrezni kontracepciji.
Nosečnost
Na podlagi podatkov o ljudeh, v katerih so bili izolirani primeri prirojenih okvar (zlitje ustnic, dvoumni spolni organi), lahko Femara pri dajanju med nosečnostjo povzroči prirojene okvare. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3).
Med nosečnostjo je zdravilo Femara kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 5.3).
Čas hranjenja
Ni znano, ali se letrozol / presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za novorojenčke / dojenčke ni mogoče izključiti.
Med dojenjem je zdravilo Femara kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Farmakološko delovanje letrozola je zmanjšati proizvodnjo estrogena z zaviranjem aromataze, pri ženskah pred menopavzo pa zaviranje sinteze estrogena povzroči zvišanje ravni gonadotropinov (LH, FSH). Povišane ravni FSH spodbujajo rast foliklov in lahko povzročijo ovulacijo.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Femara ima manjše učinke na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri vožnji ali upravljanju strojev je potrebna previdnost, saj so pri uporabi zdravila Femara poročali o utrujenosti in omotici ter občasni zaspanosti.
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Pogostnost neželenih učinkov pri zdravilu Femara temelji predvsem na podatkih, zbranih v kliničnih študijah.
Približno tretjina bolnikov, zdravljenih z zdravilom Femara v metastatski fazi, in približno 80% bolnikov pri adjuvantnem zdravljenju ter pri adjuvantnem zdravljenju po standardni terapiji s tamoksifenom, je doživelo neželene učinke. Večina neželenih učinkov se je pojavila v prvih tednih zdravljenje.
Najpogosteje poročani neželeni učinki v kliničnih preskušanjih so bili zardevanje, hiperholesterolemija, artralgija, utrujenost, povečano znojenje in slabost.
Dodatni pomembni neželeni učinki, ki se lahko pojavijo pri uporabi zdravila Femara, so: dogodki na okostju, kot so osteoporoza in / ali zlomi kosti ter srčno -žilni dogodki (vključno s cerebrovaskularnimi in trombemboličnimi dogodki). Kategorija pogostnosti teh neželenih učinkov je opisana v preglednici 1.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Pogostnost neželenih učinkov pri zdravilu Femara temelji predvsem na podatkih, zbranih v kliničnih študijah.
Iz kliničnih študij in iz trženjskih izkušenj z zdravilom Femara so poročali o naslednjih neželenih učinkih, navedenih v preglednici 1:
Tabela 1
Neželeni učinki so razvrščeni v vsak razred pogostnosti po padajoči pogostnosti po naslednji konvenciji: zelo pogosti 10%, pogosti 1%do 10%, občasni 0,1%do 1%, redki 0,01%do 0,1%, zelo redki 0,01% , neznano (pogostosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Okužbe in okužbe
Občasni: okužba sečil
Benigne, maligne in nedoločene neoplazme (vključno s cistami in polipi)
Občasni: tumorska bolečina 1
Motnje krvnega in limfnega sistema
Občasni: levkopenija
Motnje imunskega sistema
Neznana: Anafilaktične reakcije
Presnovne in prehranske motnje
Zelo pogosti: hiperholesterolemija
Pogosti: anoreksija, povečan apetit
Psihiatrične motnje
Pogosti: depresija
Občasni: tesnoba (vključno z živčnostjo), razdražljivost
Motnje živčnega sistema
Pogosti: glavobol, omotica
Občasni: zaspanost, nespečnost, motnje spomina, disestezija
(vključno s parestezijo, hipoestezijo), izkrivljanje okusa, nesreča
cerebrovaskularni, sindrom karpalnega kanala
Očesne motnje
Občasni katarakta, draženje oči, zamegljen vid
Srčne patologije
Občasni: palpitacije1, tahikardija, srčni ishemični dogodki (vključno z
nova angina ali poslabšanje angine, angina che
zahteva operacijo, miokardni infarkt in ishemijo
miokardni)
Vaskularne patologije
Zelo pogosti: zardevanje
Pogosti: hipertenzija
Občasni: tromboflebitis (vključno s tromboflebitisom površinskih ven in
globoko)
Redki: pljučna embolija, arterijska tromboza, cerebrovaskularni infarkt
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Občasni: dispneja, kašelj
Bolezni prebavil
Pogosti: slabost, dispepsija1, zaprtje, bolečine v trebuhu, driska,
Umaknil se je
Občasni: suha usta, stomatitis 1
Bolezni jeter in žolčnika
Občasni: zvišanje jetrnih encimov
Neznana: hepatitis
Bolezni kože in podkožja
Zelo pogosti: povečano znojenje
Pogosti: alopecija, izpuščaj (vključno z eritematoznim izpuščajem,
makulopapularni, podobni luskavici, in vezikularni eritem),
suhost kože
Občasni: pruritus, urtikarija
Neznana: angioedem, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem
Bolezni mišično -skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Zelo pogosti: artralgija
Običajni:
Občasni:
Mialgija, bolečine v kosteh1, osteoporoza, zlomi kosti
Artritis
Neznano: snap finger
Ledvične in urinske motnje
Občasni: povečana pogostnost uriniranja
Bolezni reproduktivnega sistema in dojk
Pogosti: krvavitve iz nožnice
Občasni: izcedek iz nožnice, suhost nožnice, bolečine v dojkah
Splošne motnje in stanja na mestu aplikacije
Zelo pogosti: utrujenost (vključno z astenijo, slabo počutje)
Pogosti: periferni edem
Občasni: splošni edemi, suhe sluznice, žeja, vročina
Diagnostični testi
Pogosti: povečanje telesne mase
Občasni: hujšanje
1 Neželeni učinki, o katerih so poročali le pri zdravljenju metastatske faze
Poročali so o nekaterih neželenih učinkih s precejšnjo razliko v pogostnosti pri adjuvantnem zdravljenju. V naslednjih tabelah so informacije o pomembnih razlikah med zdravilom Femara v primerjavi s samim tamoksifenom in med zdravilom Femara-tamoksifen pri zaporednem zdravljenju:
Tabela 2 Pomožna monoterapija Femara proti monoterapiji s tamoksifenom - neželeni dogodki s
Pomembne razlike
Tabela 3 Zaporedno zdravljenje v primerjavi z monoterapijo Femara - neželeni učinki z razlikami
Pomembno
Opis izbranih neželenih učinkov
Srčni neželeni učinki
Pri adjuvantnem zdravljenju so poleg podatkov iz tabele 2 poročali o naslednjih neželenih učinkih pri zdravilu Femara oziroma tamoksifenu (pri povprečnem trajanju zdravljenja 60 mesecev plus 30 dni): angina pektoris, ki zahteva operacijo (1,0 % proti 1,0 %); srčno popuščanje (1,1% proti 0,6%); hipertenzija (5,6% proti 5,7%); cerebrovaskularna nesreča / prehodni ishemični napad (2,1% v primerjavi z 1,9%).
Pri adjuvantnem zdravljenju po standardni terapiji s tamoksifenom so pri zdravilu Femara (mediano trajanje zdravljenja 5 let) in placebu (mediano trajanje zdravljenja 3 leta) poročali o angini, ki je zahtevala kirurški poseg (0,8% proti 0); nova angina ali poslabšanje angine (1,4% proti 1,0%); miokardni infarkt (1,0% proti 0,7%); trombembolični dogodki * (0,9% proti 0,3%); možganska kap / prehodni ishemični napad * (1,5% proti 0,8%).
Dogodki, označeni s *, so imeli v obeh skupinah zdravljenja statistično značilne razlike.
Neželeni učinki na okostju
Za varnostne podatke o skeletnih dogodkih pri adjuvantnem zdravljenju glejte tabelo 2.
Pri adjuvantnem zdravljenju po standardni terapiji s tamoksifenom je znatno več bolnikov, zdravljenih z zdravilom Femara, poročalo o zlomih kosti ali osteoporozi (zlomi kosti 10,4% in osteoporoza 12,2%) kot bolnikov v skupini (5,8% oziroma 6%, 4%). Mediana trajanja zdravljenja z zdravilom Femara je bila 5 let v primerjavi s 3 leti s placebom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristjo in tveganjem zdravila. , spletna stran: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Preveliko odmerjanje
Obstajajo posamezna poročila o prevelikem odmerjanju zdravila Femara.
Za preveliko odmerjanje ni znano posebno zdravljenje; zdravljenje mora biti simptomatsko in podporno.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: Endokrine terapije. Antagonisti hormonov in sorodna sredstva: zaviralec aromataze, oznaka ATC: L02BG04.
Farmakodinamični učinki
"Zaviranje estrogensko posredovane stimulacije celične rasti je predpogoj za odziv tumorja v primerih, ko je rast tumorja odvisna od prisotnosti estrogena in se uporablja endokrina terapija. Pri ženskah po menopavzi estrogen izhaja predvsem iz" delovanja encima aromataze, ki pretvarja nadledvične estrogene - predvsem androstendion in testosteron - v estrone in estradiol.Zaviranje biosinteze estrogena v perifernih tkivih in v samem neoplastičnem tkivu je torej mogoče doseči s posebno inhibicijo encima aromataze.
Letrozol je nesteroidni zaviralec aromataze, ki zavira encim aromatazo s popolno vezavo na hem citokroma P450, kar ima za posledico zmanjšanje biosinteze estrogena v vseh tkivih, kjer je prisoten.
Pri zdravih ženskah po menopavzi dajanje enkratnih odmerkov 0,1 mg, 0,5 mg in 2,5 mg letrozola zavira serumske vrednosti estrona in estradiola za 75% -78% oziroma 78% v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi. Največja supresija se doseže v 48-78 urah.
Pri bolnikih v menopavzi z napredovalim rakom dojke dnevni odmerki 0,1-5 mg pri vseh zdravljenih bolnikih za 75-95% izhodiščne vrednosti zavirajo plazemske koncentracije estradiola, estrona in estronskega sulfata. Pri odmerkih 0,5 mg in več so številne vrednosti estrona in estronskega sulfata pod pragom občutljivosti testa; kar pomeni, da se pri teh odmerkih doseže večja supresija proizvodnje estrogena. To zatiranje se je ohranilo ves čas zdravljenja pri vseh bolnikih.
Zaviranje aktivnosti aromataze z letrozolom je zelo specifično. Okvare nadledvične steroidogeneze niso odkrili. Klinično pomembnih sprememb v plazemskih koncentracijah kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksi niso odkrili. Progesterona in ACTH ter aktivnosti renina v plazmi pri bolnikih po menopavzi, zdravljenih z dnevnim odmerkom 0,1-5 mg letrozola. Test stimulacije ACTH, izveden po 6 in 12 tednih zdravljenja z dnevnimi odmerki 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg in 5 mg, ni pokazal zmanjšanja proizvodnje aldosterona ali kortizola. Posledično ni bilo treba dajati
dodatki na osnovi glukokortikoidov in mineralokortikoidov.
Pri zdravih ženskah v menopavzi po enkratnih odmerkih 0,1 mg, 0,5 mg in 2,5 mg letrozola ali v plazemskih koncentracijah androstenediona pri bolnikih v postmenopavzi, zdravljenih z dnevnimi odmerki od
0,1 mg do 5 mg, kar kaže, da blokiranje biosinteze estrogena ne povzroči kopičenja androgenih predhodnikov. Letrozol ne vpliva na ravni LH in FSH v plazmi niti na delovanje ščitnice, ocenjeno s preskusom privzema TSH in T3 ter T4.
Pomožno zdravljenje
Študija VELIKA 1-98
BIG 1-98 je multicentrična, dvojno slepa študija, v kateri je bilo več kot 8000 žensk v menopavzi s hormonskimi receptorji pozitivnimi v zgodnji fazi raka dojke randomiziranih na eno od naslednjih zdravljenj: A. tamoksifen 5 let; B. Femara 5 let; C. tamoksifen 2 leti, nato pa Femara for
3 leta; D. Femara 2 leti, nato 3 leta tamoksifen.
Primarni cilj je bilo preživetje brez bolezni (DFS); sekundarni cilji učinkovitosti so bili čas do oddaljenih metastaz (TDM), oddaljeno preživetje brez bolezni (DDFS), celokupno preživetje (OS), sistemsko preživetje brez bolezni (SDFS), stopnja invazivnega kontralateralnega raka dojke in čas do ponovitve raka dojke.
Rezultati učinkovitosti pri medianem spremljanju 26 in 60 mesecev
Podatki v preglednici 4 odražajo rezultate primarne jedrne analize (PCA), ki temeljijo na podatkih iz skupin za monoterapijo
(A in B) ter o podatkih obeh skupin, v katerih se je pričakoval prehod (C in D) na zdravljenje s povprečnim trajanjem 24 mesecev in mediano spremljanjem 26 mesecev ter na zdravljenje z mediano traja 32 mesecev in mediano spremljanje 60 mesecev.
Stopnje 5-letnega DFS so bile 84% za zdravilo Femara in 81,4% za tamoksifen.
Tabela 4 Primarna jedrna analiza: Brez bolezni in splošno preživetje pri povprečnem spremljanju 26 mesecev in medianem spremljanju 60 mesecev (populacija ITT)
HR = razmerje nevarnosti; CI = interval zaupanja
1 Log rank test, stratificiran z randomizacijo in uporabo kemoterapije (da / ne)
2 Dogodki DFS: lokoregionalni ponovitev, oddaljene metastaze, invazivni kontralateralni rak dojke, druga primarna (ne-dojkina) malignost, smrt zaradi katerega koli vzroka brez predhodnega tumorskega dogodka.
Rezultati pri medianem spremljanju 96 mesecev (samo v skupinah za monoterapijo)
Analiza skupin za monoterapijo (MAA) z dolgoročnimi posodobitvami učinkovitosti monoterapije Femara v primerjavi s monoterapijo s tamoksifenom (mediano trajanje adjuvantnega zdravljenja: 5 let) je predstavljena v tabeli 5.
Tabela 5 Analiza skupin za monoterapijo: preživetje brez bolezni in splošno preživetje
pri srednjem spremljanju 96 mesecev (populacija ITT)
1 Log rank test, stratificiran z randomizacijo in uporabo kemoterapije (da / ne)
2 dogodka DFS: lokoregionalni recidiv, oddaljene metastaze, invazivni rak dojke
kontralateralna, druga primarna (ne-dojkina) malignost, smrt zaradi katerega koli vzroka brez predhodnega rakavega dogodka.
3 Opažanja v skupini, zdravljeni s tamoksifenom, v času selektivnega prehoda na letrozol
Analiza zaporednega zdravljenja (STA)
Analiza zaporednega zdravljenja (STA) obravnava drugo primarno vprašanje študije BIG 1-98, katerega namen je ugotoviti, ali je zaporedje letrozola in tamoksifena boljše od monoterapije z letrozolom. monoterapija (tabela 6).
Tabela 6 Analiza zaporednih zdravljenj za preživetje brez bolezni z letrozolom kot začetnim endogenim povzročiteljem (STA za zamenjano populacijo)
1 Opredelitev protokola, vključno z drugimi primarnimi malignomi brez dojk po prehodu / več kot dve leti
2 Prilagojeno za uporabo kemoterapije
V randomiziranih parnih primerjavah ni bilo pomembnih razlik v DFS, OS, SDFS ali DDFS v nobeni od STA (tabela 7).
Tabela 7 Analiza zaporednih zdravljenj na podlagi randomizacije (STA-R) preživetja brez bolezni (populacija ITT STA-R)
1 Prilagojeno za uporabo kemoterapije (da / ne)
2 626 (40%) bolnikov je po odprtju skupine za zdravljenje s tamoksifenom leta 2005 selektivno prešlo na letrozol
Študija D2407
Študija D2407 je odprta, randomizirana, multicentrična varnostna študija po odobritvi, namenjena primerjanju učinkov adjuvantnega zdravljenja z letrozolom in tamoksifenom na mineralno gostoto kosti (BMD) in lipidne profile seruma. Skupno je bilo 262 bolnikov dodeljenih bodisi letrozol 5 let ali tamoksifen 2 leti, nato pa 3 leta letrozol.
Pri 24 mesecih je bila statistično pomembna razlika v primarni končni točki; mineralna kostna gostota (BMD) v ledvenem delu hrbtenice (L2-L4) je pokazala povprečno zmanjšanje za 4,1% v skupini, zdravljeni z letrozolom, v primerjavi s povprečnim povečanjem za 0,3% pri skupino, zdravljeno s tamoksifenom.
Noben bolnik z normalno izhodiščno BMD ni postal osteoporozen v 2 letih zdravljenja in le 1 bolnik z izhodiščno osteopenijo (T -ocena -1,9) je v obdobju zdravljenja razvil osteoporozo (centralizirana ocena pregleda).
Rezultati skupne BMD kolka so bili podobni tistim pri ledvenem delu hrbtenice, vendar manj izraziti.Ni pomembnih razlik v stopnji zlomov - 15% v skupini, ki je prejemala letrozol, 17% v skupini, zdravljeni s tamoksifenom.
Mediana celotnega holesterola v skupini, zdravljeni s tamoksifenom, se je po 6 mesecih od izhodišča znižala za 16%, to znižanje pa se je ob naslednjih obiskih ohranilo do 24 mesecev. V skupini, ki je prejemala letrozol, so bile ravni skupnega holesterola v daljšem časovnem obdobju relativno stabilne in so pokazale statistično značilno razliko v korist tamoksifena v vsaki časovni točki.
Pomožno zdravljenje po standardni terapiji s tamoksifenom (MA-17)
V multicentrični, dvojno slepi, randomizirani, s placebom kontrolirani študiji (MA-17), v kateri je sodelovalo več kot 5.100 žensk v menopavzi z receptorsko pozitivnim ali neznanim primarnim rakom dojke, ki so zaključile adjuvantno zdravljenje s tamoksifenom (od 4,5 pri 6 letih), so randomizirali na bodisi z zdravilom Femara bodisi s placebom 5 let.
Primarni cilj je bilo preživetje brez bolezni, opredeljeno kot interval med randomizacijo in prvim dogodkom lokoregionalne ponovitve, oddaljenimi metastazami ali kontralateralnim rakom dojke.
Prva vmesna analiza, načrtovana za mediano spremljanje približno 28 mesecev (25% bolnic je bilo spremljanih vsaj 38 mesecev), je pokazala, da je zdravilo Femara znatno zmanjšalo tveganje za ponovitev raka dojke za 42% v primerjavi s placebom (HR 0,58 ; 95% IZ 0,45, 0,76; P.= 0,00003). Ne glede na status bezgavk so opazili korist v korist letrozola. V splošnem preživetju ni bilo bistvenih razlik: umrlo je Femara 51; placebo 62; HR 0,82; 95% IZ 0,56, 1,19).
Posledično se je po prvi vmesni analizi študija nadaljevala odprto in bolnikom v skupini, ki je prejemala placebo, je bilo dovoljeno, da za 5 let preidejo na zdravilo Femara. Več kot 60% upravičenih bolnikov (brez bolezni ob odprtju študije) se je odločilo za prehod na zdravilo Femara. adjuvantno zdravljenje s tamoksifenom. Mediana trajanja zdravljenja z zdravilom Femara je bila 40 mesecev.
Končne analize, opravljene pri povprečnem spremljanju 62 mesecev, so potrdile znatno zmanjšanje tveganja za ponovitev raka dojke pri zdravilu Femara.
Tabela 8 Obdobje brez bolezni in splošno preživetje (spremenjena populacija ITT)
HR = razmerje nevarnosti; CI = Interval zaupanja
1 Ko se je študija začela leta 2003, je 1.551 bolnikov v randomizirani skupini, ki je prejemala placebo (60% teh je bilo upravičenih do prehoda, torej brez bolezni), prešlo na zdravljenje z letrozolom v povprečju 31 mesecev po randomizaciji. Tukaj predstavljene analize ne upoštevajo selektivnega križanja.
2 Stratificirano glede na stanje receptorjev, stanje bezgavk in prejšnjo adjuvantno kemoterapijo.
3 Protokolarna opredelitev dogodkov preživetja brez bolezni: lokoregionalna ponovitev,
oddaljene metastaze ali kontralateralni rak dojke.
4 Raziskovalne analize časov spremljanja na dan prehoda (če obstajajo) v skupini, ki je prejemala placebo.
5 povprečno spremljanje 62 mesecev.
6 Srednje spremljanje do prehoda (če obstaja) 37 mesecev.
V podštudiji kosti MA-17, kjer so sočasno dajali kalcij in vitamin D, je prišlo do večjega zmanjšanja kostne mineralne gostote (BMD) od izhodišča pri zdravilu Femara v primerjavi s placebom. (mediano zmanjšanje pri letrozolu za 3,8% v primerjavi z mediano znižanje pri placebu)
2,0%).
V podštudiji lipidov MA-17 ni bilo statistično pomembnih razlik med letrozolom in placebom v skupnem holesterolu ali kateri koli lipidni frakciji.
V posodobljenem podštudiji kakovosti življenja ni bilo bistvenih razlik med zdravljenji glede na povzetek telesne ali duševne komponente ali na kateri koli točkovalni lestvici na lestvici SF-36. Na lestvici MENQOL je znatno večino žensk v skupini, ki je prejemala zdravilo Femara, v primerjavi s tistimi, ki so prejemale placebo, bolj motili (običajno v prvem letu zdravljenja) simptomi, ki so posledica pomanjkanja estrogena - zardevanje in suhost nožnice. Najbolj moteč simptom pri večini bolnikov v obeh skupinah zdravljenja so bile mišične bolečine, pri čemer je bila statistično značilna razlika v korist placeba.
Neoadjuvantno zdravljenje
Dvojno slepa študija (P024) je bila izvedena pri 337 postmenopavzalnih bolnikih z rakom dojke, randomiziranih za vsakega, ki je prejemal 2,5 mg zdravila Femara 4 mesece ali 4 mesece tamoksifena. Na začetku so vse bolnice imele pozitiven rak na stopnjah T2-T4c, N0-2, M0, ER in / ali PgR in nobena od bolnic ni mogla biti upravičena do operacije za ohranjanje dojk. Na podlagi klinične ocene so bili objektivni odzivi zabeleženi pri 55% bolnikov v skupini Femara v primerjavi s 36% v skupini, ki je prejemala tamoksifen (P.Ultrazvok Femara 35% v primerjavi s tamoksifenom 25%, P.= 0,04) in po mamografiji Femara 34% v primerjavi s tamoksifenom 16%, P.P = 0,02) je bil operiran za ohranjanje dojk. V obdobju 4-mesečnega predoperativnega zdravljenja je pri klinični oceni pri 12% bolnikov, zdravljenih z zdravilom Femara, in pri 17% bolnikov, zdravljenih s tamoksifenom, napredovala bolezen.
Zdravljenje prve linije
Izvedena je bila dvojno slepa nadzorovana študija, v kateri so primerjali 2,5 mg zdravila Femara (letrozol) in 20 mg tamoksifena kot prvo linijo zdravljenja pri ženskah po menopavzi z napredovalim rakom dojke. Pri 907 ženskah je bil letrozol boljši od tamoksifena po času do napredovanja (primarni cilj) in objektivnem odzivu, času do neuspeha zdravljenja in klinični koristi.
Dobljeni rezultati so povzeti v tabeli 9:
Tabela 9 Rezultati pri medianem spremljanju 32 mesecev
Čas do napredovanja je bil bistveno daljši in stopnja odziva na letrozol je bila bistveno višja, ne glede na to, ali je bila uporabljena adjuvantna antiestrogenska terapija ali ne. Čas do napredovanja je bil za letrozol bistveno daljši, ne glede na prevladujoče mesto bolezni. Mediana časa do napredovanja je bila 12,1 meseca pri zdravilu Femara in 6,4 meseca pri tamoksifenu pri bolnikih z lokacijo bolezni le v mehkih tkivih in mediana 8,3 meseca pri zdravilu Femara in 4,6 meseca pri tamoksifenu. Pri bolnikih z visceralnimi metastazami.
Zasnova študije je bolnikom omogočila prehod na alternativno terapijo ali prekinitev študije po napredovanju bolezni.Približno 50% bolnikov preide v nasprotno zdravljeno skupino, prehod pa je bil dejansko zaključen v 36 mesecih. Mediana časa do prehoda je bila 17 mesecev (Femara do tamoksifen) in 13 mesecev (tamoksifen do Femara).
Zdravljenje napredovalega raka dojke prve izbire je povzročilo povprečno skupno preživetje pri Femari 34 mesecev v primerjavi s 30 meseci pri tamoksifenu (log log test P = 0,53, ni pomemben). Pomanjkanje prednosti Femare pri splošnem preživetju je mogoče razložiti z navzkrižno zasnovo študije.
Zdravljenje druge linije
Pri ženskah po menopavzi z napredovalim rakom dojke, ki so bile predhodno zdravljene z antiestrogeni, sta bili izvedeni dve dobro nadzorovani klinični preskušanji, ki sta primerjali dva odmerka letrozola (0,5 mg in 2,5 mg) oziroma megestrola, acetata in aminoglutetimida.
Čas do napredovanja se ni bistveno razlikoval med 2,5 mg letrozola in megestrol acetata (P.= 0,07). Obstajajo statistično pomembne razlike v korist 2,5 mg letrozola v primerjavi z megestrol acetatom glede na splošno objektivno stopnjo odziva tumorja (24% v primerjavi s 16%, P.= 0,04) in čas do neuspeha zdravljenja (P.= 0,04). Skupno preživetje se med obema skupinama ni bistveno razlikovalo (P.=0,2).
V drugi študiji se stopnja odziva ni bistveno razlikovala med 2,5 mg letrozola in aminoglutetimidom (P.= 0,06). 2,5 mg letrozola je bilo statistično statistično boljše od aminoglutetimida v času do napredovanja (P.= 0,008), čas do neuspeha zdravljenja (P.= 0,003) in celotno preživetje (P.=0,002).
Moški rak dojke
Uporaba zdravila Femara pri moških z rakom dojke ni raziskana.
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija
Letrozol se hitro in popolnoma absorbira iz prebavil (povprečna absolutna biološka uporabnost: 99,9%). Hrana nekoliko zmanjša stopnjo absorpcije (mediana Tmax 1 ura na tešče v primerjavi z 2 urami po obroku; in povprečna Cmax 129 ± 20,3 nmol / liter na tešče v primerjavi z 98,7 ± 18,6 nmol / liter po obroku), vendar obseg absorpcije (AUC) ne spreminjajo. Šteje se, da ta skromen učinek na stopnjo absorpcije nima kliničnega pomena, zato se letrozol lahko jemlje s hrano ali brez nje.
Distribucija
Vezava letrozola na beljakovine v plazmi je približno 60%, od tega je večina (55%) vezana na albumine, koncentracija letrozola v eritrocitih pa je približno 80%koncentracije v plazmi. Po dajanju 2,5 mg letrozola, označenega s 14C, je približno 82% radioaktivnosti v plazmi matična spojina. Sistemska izpostavljenost presnovkom je nizka. Letrozol se hitro in široko porazdeli v tkivih. Njegov navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 1,87 ± 0,47 L / kg.
Biotransformacija
Glavni način izločanja letrozola je presnovni očistek s tvorbo farmakološko neaktivnega presnovka, karbinol CLm = 2,1 l / h, vendar je relativno počasen v primerjavi z jetrnim pretokom krvi (približno 90 l / h). Izoencima 3A4 in 2A6 citokroma P450 lahko pretvorita letrozol v ta presnovek. Tvorba teh neznanih manjših presnovkov in neposredno izločanje skozi ledvice in blato igrata manjšo vlogo pri celotni izločitvi letrozola. Po dajanju 2,5 mg letrozola, označenega s 14C, pri zdravih prostovoljcih v postmenopavzi je bilo v urina in 3,8 ± 0,9% v blatu v 2 tednih. Najmanj 75% radioaktivnosti, ugotovljene v urinu do 216 ur (84,7 ± 7,8% odmerka), je pripisano glukuronidu presnovka karbinola, približno 9% dvema neznanima presnovkoma in 6% nespremenjenem letrozolu.
Odprava
Navidezni terminalni razpolovni čas izločanja je približno 2 do 4 dni. enkratni odmerek 2,5 mg, medtem ko so 1,5 do 2-krat višje od pričakovanih vrednosti v stanju dinamičnega ravnovesja, ki temeljijo na koncentracijah, odkritih po enkratnem odmerku, to kaže na rahlo pomanjkanje linearnosti farmakokinetike letrozola po dnevnem dajanje 2,5 mg Ker se ravni v stanju dinamičnega ravnovesja vzdržujejo skozi čas, je mogoče sklepati, da ni stalnega kopičenja letrozola.
Linearnost / nelinearnost
Farmakokinetika letrozola je bila sorazmerna z odmerkom po enkratnih peroralnih odmerkih do 10 mg (razpon odmerkov: 0,01-30 mg) in po dnevnih odmerkih do 1,0 mg (razpon odmerkov: 0,1 - 5 mg). Po enkratnem peroralnem odmerku 30 mg je prišlo do majhnega sorazmernega povečanja vrednosti AUC. Pretirana sorazmernost je verjetno posledica nasičenosti presnovnih procesov izločanja. Stabilne ravni so bile dosežene po 1-2 mesecih pri vseh testiranih režimih odmerjanja (0,1-5,0 mg na dan).
Posebne populacije
Starejši bolniki
Starost ne vpliva na farmakokinetiko letrozola.
Ledvična okvara
V študiji, v kateri je sodelovalo 19 prostovoljcev z različnimi stopnjami ledvične funkcije (24-urni očistek kreatinina 9-116 ml / min), po enkratnem odmerku 2,5 mg niso ugotovili vpliva na farmakokinetiko letrozola. Poleg te študije, ki je ocenjevala vpliv okvare ledvic na letrozol, je bila izvedena kovarijantna analiza na podatkih iz dveh ključnih študij (študija AR / BC2 in študija AR / BC3).
Izračunani očistek kreatinina (CLcr) [Študija AR / BC2: razpon: 19 - 187 ml / min; Študija AR / BC3: razpon: 10 -180 ml / min] ni pokazala statistično pomembne povezave med najnižjimi plazemskimi koncentracijami letrozola v plazmi (Cmin). Poleg tega podatki iz študij AR / BC2 in študije AR / BC3 pri metastatskem raku dojke druge vrste niso pokazali nobenih znakov negativnega učinka letrozola na CLcr ali okvarjeno delovanje ledvic.
Zato pri bolnikih z okvaro ledvic (CLcr ≥ 10 ml / min) prilagoditev odmerka ni potrebna. O bolnikih s hudo okvaro ledvic (CLcr
Okvara jeter
V podobni študiji pri preiskovancih z različno stopnjo delovanja jeter so bile povprečne vrednosti AUC pri prostovoljcih z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughu) 37% višje kot pri normalnih osebah, vendar še vedno v mejah, opaženih pri osebah brez okvarjeno delovanje jeter. Farmakokinetiko letrozola so ovrednotili v primerjalni študiji, v kateri je po dajanju enkratnega peroralnega odmerka pri osmih moških s cirozo jeter in hudo jetrno insuficienco (razred C po Child-Pughu) in pri zdravih prostovoljcih (N = 8) območje pod krivuljo AUC in razpolovna doba t½ se je povečala za 95 oziroma 187%. Zato je treba zdravilo Femara pri teh bolnikih dajati previdno in po skrbnem premisleku o razmerju možnega tveganja in koristi.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
V številnih predkliničnih toksikoloških študijah, opravljenih s standardnimi živalskimi vrstami, ni bilo dokazov o sistemski ali strupenosti za ciljne organe.
Akutna toksičnost letrozola je bila pri glodalcih, izpostavljenih odmerkom do 2000 mg / kg, nizka. Pri psih je letrozol povzročil znake zmerne toksičnosti pri odmerkih do 100 mg / kg.
V okviru toksikoloških študij za ponavljajoče se dajanje pri podganah in psih, ki trajajo do 12 mesecev, lahko glavne opažene rezultate pripišemo farmakološki aktivnosti spojine. Odmerek brez neželenih učinkov je bil pri obeh vrstah 0,3 mg / kg.
Peroralna uporaba letrozola pri samicah podgan je povzročila zmanjšanje razmerja med parjenjem in nosečnostjo ter povečanje izgub pred implantacijo.
Študije o mutagenem potencialu letrozola so opravile oboje in vitro to in vivo ni dokumentiral nobenih dokazov o genotoksičnosti.
V 104-tedenski študiji rakotvornosti pri samcih podgan niso odkrili tumorjev, povezanih z zdravljenjem. Pri samicah podgan so pri vseh uporabljenih odmerkih letrozola ugotovili zmanjšanje pojavnosti tako benignih kot malignih tumorjev dojk.
V 104-tedenski študiji kancerogenosti miši pri samcih miši niso odkrili tumorjev, povezanih z zdravljenjem. Pri samicah miši so pri vseh testiranih odmerkih letrozola opazili splošno od odmerka odvisno povečanje incidence benignih tumorjev celic jajčnikov teka granuloze.Šteje se, da so ti tumorji povezani s farmakološko inhibicijo sinteze estrogena in so lahko posledica povečanja LH, ki je posledica zmanjšanja krožečega estrogena.
Pri brejih podganah in kuncih se je po peroralni uporabi v klinično pomembnih odmerkih izkazalo, da je letrozol embriotoksičen in fetotoksičen. Pri podganah, ki so rodile žive plodove, je bila povečana incidenca fetalnih malformacij, vključno s kupolasto glavo in zlitjem vratnega / osrednjega vretenca. Pri kuncih niso opazili povečanja malformacij ploda. Ni znano, ali so bile te malformacije posredna posledica farmakoloških lastnosti (zaviranje biosinteze estrogena) ali neposrednega učinka zdravila (glejte poglavji 4.3 in 4.6).
Ugotovitve, ki izhajajo iz predkliničnih študij, so omejene na tiste, povezane z znano farmakološko aktivnostjo, ki predstavlja edino zaskrbljujoče področje glede varnosti uporabe pri ljudeh, ki izhaja iz ekstrapolacije iz študij na živalih.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Vsebina tablete: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, koruzni škrob, natrijev karboksimetil škrob, magnezijev stearat in brezvodni koloidni silicijev dioksid.
Premaz: hipromeloza, smukec, makrogol 8000, titanov dioksid (E171) in rumeni železov oksid (E172).
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno
06.3 Obdobje veljavnosti
5 let
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C.
Shranjujte v originalni ovojnini za zaščito zdravila pred vlago.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Pretisni omoti iz PVC / PE / PVDC / aluminija.
Pakiranja po 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) tablet
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Brez posebnih navodil
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Združeno kraljestvo
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
30 tablet: 033242013
100 tablet: 033242025
10 tablet 033242037
14 tablet 033242049
28 tablet 033242052
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 21.03.1997
Datum podaljšanja: 24.07.2006