Zdravilne učinkovine: Erlotinib
Tarceva 25 mg filmsko obložene tablete
Tarceva 100 mg filmsko obložene tablete
Tarceva 150 mg filmsko obložene tablete
Zakaj se uporablja zdravilo Tarceva? Za kaj je to?
Tarceva vsebuje zdravilno učinkovino erlotinib. Tarceva je zdravilo za zdravljenje raka in deluje tako, da blokira aktivnost proteina, imenovanega receptor epidermalnega rastnega faktorja (EGFR), ki sodeluje pri rasti in širjenju rakavih celic.
Zdravilo Tarceva je indicirano za odrasle. To zdravilo vam lahko predpišejo, če imate napredoval nedrobnocelični pljučni rak. Lahko vam ga predpišemo kot začetno terapijo ali kot terapijo, če po začetni kemoterapiji bolezen ostane večinoma nespremenjena, če imajo rakave celice specifične mutacije EGFR. Lahko se predpiše tudi, če predhodna kemoterapija ni uspela ustaviti raka .. bolezen.
To zdravilo vam lahko predpišejo tudi v kombinaciji z drugim zdravilom, imenovanim gemcitabin, če imate metastatski rak trebušne slinavke.
Kontraindikacije Kadar zdravila Tarceva ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila Tarceva
- če ste alergični na erlotinib ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v poglavju 6).
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Tarceva
Opozorila in previdnostni ukrepi:
- če jemljete druga zdravila, ki lahko povečajo ali zmanjšajo količino erlotiniba v krvi ali vplivajo na njegovo učinkovitost (na primer protiglivična zdravila, kot so ketokonazol, zaviralci proteaz, eritromicin, klaritromicin, fenitoin, karbamazepin, barbiturati, rifampicin, ciprofloksacin, omeprazol, ranitidin, šentjanževka ali zaviralci proteasoma), se posvetujte z zdravnikom. V nekaterih primerih lahko ta zdravila zmanjšajo učinkovitost ali povečajo neželene učinke zdravila Tarceva, v tem primeru pa bo zdravnik morda moral prilagoditi vašo terapijo.
- če jemljete antikoagulante (zdravila, ki preprečujejo trombozo ali strjevanje krvi, npr. varfarin), lahko zdravilo Tarceva poveča nagnjenost k krvavitvam. Pogovorite se s svojim zdravnikom, ki vas bo moral spremljati tako, da vam občasno predpiše nekaj krvnih preiskav.
- če jemljete statine (zdravila za zniževanje holesterola v krvi), lahko Tarceva poveča tveganje za mišične težave, povezane s statini, kar lahko v redkih primerih povzroči hudo razgradnjo mišic (rabdomiolizo), ki povzroči poškodbe ledvic. Pogovorite se s svojim zdravnikom.
- če uporabljate kontaktne leče in / ali ste kdaj imeli težave z očmi, kot so hude suhe oči, vnetje prednjega dela očesa (roženica) ali razjede na predelu očesa, se posvetujte z zdravnikom. Glejte tudi v poglavju "Druga zdravila in zdravilo Tarceva".
Zdravnika morate obvestiti:
- če imate "nenadno težave z dihanjem, povezano s kašljem ali zvišano telesno temperaturo, bo zdravnik morda moral predpisati druga zdravila in prenehati jemati zdravilo Tarceva;
- če imate drisko, vam bo zdravnik morda predpisal zdravila proti diareji (npr. loperamid);
- takoj, če imate hudo ali vztrajno drisko, slabost, izgubo apetita ali bruhanje, saj bo zdravnik morda moral prekiniti zdravljenje z zdravilom Tarceva in boste potrebovali zdravljenje v bolnišnici.
- če imate hude bolečine v trebuhu, hude kožne reakcije, kot so mehurji ali luščenje. Zdravnik bo morda prekinil ali prekinil zdravljenje.
- če se vam pojavi akutna rdečina ali poslabšanje rdečice oči, ki jo spremlja bolečina, povečano solzenje, zamegljen vid in / ali občutljivost na svetlobo, se nemudoma posvetujte z zdravnikom ali medicinsko sestro, saj boste morda potrebovali nujno zdravljenje (glejte Možni neželeni učinki).
- če jemljete tudi statin in imate nepojasnjene mišične bolečine, občutljivost, šibkost ali krče. Zdravnik bo morda prekinil ali prekinil zdravljenje.
Glejte tudi poglavje 4 "Možni neželeni učinki".
Bolezni jeter in ledvic
Ni znano, ali se učinki zdravila Tarceva spremenijo, če jetra ali ledvice ne delujejo normalno. Če imate hudo bolezen jeter ali ledvic, zdravljenje s tem zdravilom ni priporočljivo.
Motnje glukuronizacije, kot je Gilbertov sindrom
Če imate motnjo glukuronidacije, na primer Gilbertov sindrom, naj vas zdravnik obravnava previdno.
Dim
Če jemljete zdravilo Tarceva, prenehajte kaditi, saj lahko kajenje zmanjša količino zdravila v krvi.
Otroci in mladostniki
Tarceve niso preučevali pri bolnikih, mlajših od 18 let. Zdravljenje s tem zdravilom ni priporočljivo pri otrocih in mladostnikih.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Tarceva
Druga zdravila in zdravilo Tarceva
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo.
Tarceva s hrano in pijačo
Ne jemljite zdravila Tarceva s hrano. Glejte tudi poglavje 3 "Kako jemati zdravilo Tarceva"
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Izogibajte se zanositvi med zdravljenjem z zdravilom Tarceva. Če mislite, da bi lahko bili noseči, uporabite ustrezno kontracepcijo med zdravljenjem in vsaj 2 tedna po jemanju zadnje tablete.Če zanosite med jemanjem zdravila Tarceva, takoj obvestite svojega zdravnika, ki se bo odločil, ali bo zdravljenje nadaljeval. Če ste noseči, mislite, da bi lahko bili noseči ali načrtujete zanositev, ali če dojite, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Študije o možnih učinkih zdravila Tarceva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene, vendar je zelo malo verjetno, da bi zdravljenje spremenilo to sposobnost.
Preobčutljivost
Tarceva vsebuje sladkor, imenovan laktoza monohidrat. Če vam je zdravnik povedal, da ne prenašate nekaterih sladkorjev, se pred jemanjem zdravila Tarceva posvetujte z zdravnikom.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Tarceva: Odmerjanje
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Tableto je treba vzeti vsaj eno uro pred obrokom ali dve uri po njem.
Običajni odmerek je ena tableta Tarceva 150 mg na dan, če imate nedrobnocelični pljučni rak. Običajni odmerek je ena tableta Tarceva 100 mg na dan, če imate metastatski rak trebušne slinavke. Zdravilo Tarceva se daje v kombinaciji z gemcitabinom.
Zdravnik lahko odmerek naenkrat spremeni za 50 mg. Za različne režime odmerjanja je Tarceva na voljo v jakostih 25 mg, 100 mg ali 150 mg.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Tarceva
Če ste vzeli večji odmerek zdravila Tarceva, kot bi smeli
Takoj se obrnite na svojega zdravnika ali farmacevta. Možno je, da se neželeni učinki poslabšajo in da vas bo zdravnik prenehal jemati.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Tarceva
Če zamudite enega ali več odmerkov zdravila Tarceva, se čim prej obrnite na svojega zdravnika ali farmacevta. Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnji odmerek.
Če ste prenehali jemati zdravilo Tarceva
Pomembno je, da zdravilo Tarceva jemljete vsak dan, dokler vam ga predpiše zdravnik.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Tarceva
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Če opazite katerega od spodaj navedenih neželenih učinkov, se čim prej obrnite na svojega zdravnika. V nekaterih primerih bo zdravnik morda moral zmanjšati odmerek zdravila Tarceva ali prekiniti zdravljenje.
- Driska in bruhanje (zelo pogosti, pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov). Dolgotrajna in huda driska lahko povzroči zmanjšanje kalija v krvi in odpoved ledvic, še posebej, če se hkrati zdravite z drugimi kemoterapevtskimi zdravili. V primeru hujše ali dolgotrajne driske se nemudoma obrnite na svojega zdravnika, ki se lahko odloči, da vas zdravi v bolnišnici.
- Draženje oči zaradi konjunktivitisa / keratokonjunktivitisa (zelo pogosto, lahko se pojavi pri več kot 1 od 10 bolnikov) in keratitis (pogosto, pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov).
- Oblika pljučnega vnetja, imenovana intersticijska pljučna bolezen (občasna pri evropskih bolnikih, pogosta pri japonskih bolnikih: pojavi se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov v Evropi in do 1 od 10 na Japonskem). Ta bolezen je lahko povezana tudi z naravnim napredovanjem vašega zdravstvenega stanja in je v nekaterih primerih lahko usodna.Če se pojavijo simptomi, kot je "nenadna težava pri dihanju, povezana s kašljem ali zvišano telesno temperaturo, se nemudoma obrnite na svojega zdravnika, saj imate morda to bolezen. Zdravnik se lahko odloči, da bo zdravljenje s Tarcevo trajno prekinil."
- Opazili so primere perforacije prebavil (občasno, pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov). Povejte svojemu zdravniku, če imate hude bolečine v trebuhu, povejte mu tudi, če ste kdaj imeli peptično razjedo ali divertikularno bolezen, saj lahko to poveča tveganje za perforacijo.
- V redkih primerih so opazili odpoved jeter (redko, pojavijo se lahko pri največ 1 od 1000 bolnikov). Če vaši krvni testi kažejo na hude spremembe delovanja jeter, se bo zdravnik morda odločil za prekinitev zdravljenja.
Zelo pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov):
- Kožni izpuščaj, ki se lahko razvije ali poslabša na območjih, izpostavljenih soncu. Če ste izpostavljeni soncu, je morda priporočljivo uporabiti zaščitna oblačila in / ali kreme za sončenje (npr. Na osnovi mineralnih snovi)
- Okužba
- Izguba apetita, hujšanje
- Depresija
- Glavobol, spremembe občutka kože ali odrevenelost okončin
- Težave pri dihanju, kašelj
- Slabost
- Draženje ust
- Bolečine v trebuhu, prebavne motnje in napenjanje
- Spremembe krvnih preiskav v zvezi z delovanjem jeter
- Srbeča, suha koža in izpadanje las
- Utrujenost, zvišana telesna temperatura, mrzlica
Pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):
- Krvavitev iz nosu
- Krvavitev iz želodca ali črevesja
- Vnetne reakcije okoli nohtov
- Okužba lasnih mešičkov
- Akne
- Razcepljena koža (kožne razpoke)
- Zmanjšano delovanje ledvic (če se daje zunaj odobrenih indikacij v kombinaciji s kemoterapijo)
Občasni neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov)
- spremembe trepalnic
- prekomerne dlake na obrazu in telesu s porazdelitvijo moškega vzorca
- spremembe obrvi
- lomljivi in luščeni nohti
Redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1000 bolnikov):
- pordelost ali bolečina v dlaneh ali podplatih (sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije)
Zelo redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10.000 bolnikov)
- Primeri ulceracije ali perforacije roženice
- Hude kožne reakcije, kot so mehurji ali luščenje (kar kaže na Stevens-Johnsonov sindrom)
- Vnetje obarvanega dela očesa
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja, navedenega v Dodatku V. S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in hramba
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na pretisnem omotu in škatli poleg oznake EXP / EXP. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan v mesecu.
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Sestava in farmacevtska oblika
Kaj vsebuje zdravilo Tarceva:
- Zdravilna učinkovina v zdravilu Tarceva je erlotinib. Vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 25 mg, 100 mg ali 150 mg erlotiniba (v obliki erlotinibijevega klorida), odvisno od jakosti.
- Pomožne snovi so: Jedro tablete: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, natrijev škrobni glikolat tipa A, natrijev lavrilsulfat, magnezijev stearat (glejte tudi poglavje 2 za laktozo monohidrat). Obloga tablet: hipromeloza, hidroksipropilceluloza, titanov dioksid, makrogol.
Izgled zdravila Tarceva in vsebina pakiranja:
Tarceva 25 mg je na voljo v obliki bele do rumenkaste, okrogle filmsko obložene tablete z vgraviranim "T 25" na eni strani in je na voljo v pakiranjih po 30 tablet.
Tarceva 100 mg je na voljo v obliki bele do rumenkaste, okrogle filmsko obložene tablete z vgraviranim "T 100" na eni strani in je na voljo v pakiranjih po 30 tablet.
Tarceva 150 mg je na voljo v obliki bele do rumenkaste, okrogle filmsko obložene tablete z vtisnjenim "T 150" na eni strani in je na voljo v pakiranjih po 30 tablet.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
TARCEVA 150 mg tablete, prevlečene s filmom
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 150 mg erlotiniba (v obliki erlotinibijevega klorida).
Pomožne snovi z znanim učinkom: vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 103,82 mg laktoze monohidrata.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložena tableta.
Bele do rumenkaste, okrogle, bikonveksne tablete z vtisnjenim napisom "T 150" na eni strani.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Nedrobnocelični karcinom pljuč ( Nedrobnocelični pljučni rak , NSCLC):
Zdravilo Tarceva je indicirano za zdravljenje prve izbire bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC) z aktiviranjem mutacij EGFR.
Tarceva je indicirana tudi kot stikalno vzdrževalno zdravljenje pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC z aktiviranjem mutacij EGFR in stabilno boleznijo po kemoterapiji prve linije.
Tarceva je indicirana tudi za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC po neuspehu vsaj enega predhodnega režima kemoterapije.
Pri predpisovanju zdravila Tarceva je treba upoštevati dejavnike, povezane s povečanim preživetjem.
Zdravljenje ni pokazalo koristi preživetja ali drugih klinično pomembnih učinkov pri bolnikih z epidermalnim receptorjem rastnega faktorja (EGFR) -IHC negativnim tumorjem (glejte poglavje 5.1).
Rak trebušne slinavke:
Tarceva v kombinaciji z gemcitabinom je indicirana za zdravljenje bolnikov z metastatskim rakom trebušne slinavke.
Pri predpisovanju zdravila Tarceva je treba upoštevati dejavnike, povezane s povečanim preživetjem (glejte poglavji 4.2 in 5.1).
Pri bolnikih z lokalno napredovalo boleznijo niso dokazali koristi preživetja.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Zdravljenje z zdravilom Tarceva mora nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo antineoplastičnih terapij.
Bolniki z nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom:
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tarceva je treba pri bolnikih s kemoterapijo in napredovalim ali metastatskim NSCLC opraviti preskus mutacije EGFR.
Priporočeni dnevni odmerek zdravila Tarceva je 150 mg, ki ga vzamete vsaj eno uro pred obrokom ali dve uri po njem.
Bolniki z rakom trebušne slinavke:
Priporočeni dnevni odmerek zdravila Tarceva je 100 mg, ki ga je treba vzeti vsaj eno uro pred ali dve uri po obroku v kombinaciji z gemcitabinom (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za gemcitabin pri indikacijah raka trebušne slinavke).
Pri bolnikih, pri katerih se v prvih 4-8 tednih zdravljenja ne pojavi kožni izpuščaj, je treba ponovno oceniti, ali naj zdravljenje z zdravilom Tarceva nadaljujejo (glejte poglavje 5.1).
Če je treba odmerek spremeniti, ga je treba vsakič zmanjšati za 50 mg (glejte poglavje 4.4).
Tarceva je na voljo v jakostih 25 mg, 100 mg in 150 mg.
Sočasna uporaba substratov in modulatorjev CYP3A4 lahko zahteva spremembo odmerjanja (glejte poglavje 4.5).
Bolniki z jetrno insuficienco: Erlotinib se izloča s presnovo v jetrih in izločanjem z žolčem. Čeprav je bila izpostavljenost erlotinibu podobna pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (ocena Child-Pugh 7-9) in pri bolnikih z ustreznim delovanjem jeter, je pri uporabi zdravila Tarceva pri bolnikih z okvaro jeter potrebna previdnost. razmisliti je treba o zmanjšanju ali prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tarceva. Varnost in učinkovitost erlotiniba pri bolnikih s hudo jetrno disfunkcijo (AST / SGOT in ALT / SGPT> 5 x ZMN) nista bili raziskani. Tarceva ni priporočljiva za uporabo pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 5.2).
Bolniki z ledvično insuficienco: Varnosti in učinkovitosti erlotiniba pri bolnikih z ledvično insuficienco (serumski kreatinin> 1,5 -kratna zgornja meja normale) niso preučevali. Na podlagi farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično insuficienco ni treba spreminjati odmerjanja ( glejte poglavje 5.2). Uporaba zdravila Tarceva pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco ni priporočljiva.
Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost erlotiniba pri bolnikih, mlajših od 18 let, nista bili ugotovljeni. Uporaba zdravila Tarceva pri pediatričnih bolnikih ni priporočljiva.
Kadilci: Dokazano je, da kajenje zmanjšuje izpostavljenost erlotinibu za 50-60%. Največji dopustni odmerek zdravila Tarceva pri bolnikih z NSCLC, ki kadijo cigarete, je bil 300 mg. Dolgotrajna učinkovitost in varnost, višja od začetnega priporočenega odmerka, pri bolnikih nista bili določeni. ki še naprej kadijo (glejte poglavji 4.5 in 5.2). Zato je treba kadilcem svetovati, naj prenehajo kaditi, ker so plazemske koncentracije erlotiniba pri kadilcih nižje kot pri nekadilcih.
04.3 Kontraindikacije
Preobčutljivost za erlotinib ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Ocena statusa mutacije EGFR:
Za oceno bolnikovega stanja mutacije EGFR je pomembno, da se izbere dobro potrjena in robustna metodologija, da se izognemo lažno negativnim ali lažno pozitivnim določitvam.
Kadilci
Kadilcem je treba svetovati, naj prenehajo kaditi, ker so plazemske koncentracije erlotiniba pri kadilcih nižje kot pri nekadilcih. Stopnja zmanjšanja je lahko klinično pomembna (glejte poglavje 4.5).
Pljučna intersticijska bolezen (ILD))
Občasno so pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Tarceva za zdravljenje nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC), raka trebušne slinavke ali drugih napredovalih solidnih tumorjev, poročali o primerih dogodkov, podobnih ILD, včasih smrtnih. V ključni študiji BR.21 pri NSCLC je bila incidenca ILD (0,8%) enaka v skupini, ki je prejemala placebo, in v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva. % v skupini s Tarcevo in gemcitabinom v primerjavi z 0,4% v skupini s placebom in gemcitabinom. Skupna incidenca pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva, je v vseh študijah (vključno z nenadzorovanimi in s sočasno kemoterapijo) približno 0,6% v primerjavi s 0,2% pri bolnikih, ki so prejemali placebo. pljučnica, radiacijska pljučnica, preobčutljivostni pnevmonitis, intersticijska pljučnica, pljučna intersticijska bolezen, obliteracijski bronhiolitis, pljučna fibroza, sindrom akutne dihalne stiske, alveolitis in "pljučna infiltracija". Simptomi so se pojavili v nekaj dneh do nekaj mesecih po začetku zdravljenja z zdravilom Tarceva. Zmedeni ali sočasni dejavniki, kot so sočasna ali prejšnja kemoterapija, prejšnja radioterapija, že obstoječa parenhimska pljučna bolezen, metastaze ali pljučne okužbe Večja pojavnost ILD (približno 5% z smrtnost 1,5%) so opazili med prebivalstvom japonskega porekla.
Pri bolnikih z akutnimi novimi in / ali progresivnimi nepojasnjenimi pljučnimi simptomi, kot so dispneja, kašelj in zvišana telesna temperatura, je treba zdravilo Tarceva prekiniti do diagnostične ocene. Bolnike, ki se sočasno zdravijo z erlotinibom in gemcitabinom, je treba skrbno spremljati glede možnosti razvoja toksičnosti, podobne ILD. Če se odkrije ILD, je treba zdravljenje s Tarcevo prekiniti in po potrebi uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).
Driska, dehidracija, neravnovesje elektrolitov in odpoved ledvic
Približno 50% bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tarceva, je imelo drisko (vključno z zelo redkimi primeri s smrtnim izidom); zmerno ali hudo drisko je treba zdraviti, na primer z loperamidom. V nekaterih primerih bo morda treba odmerek zmanjšati. V kliničnih študijah so se odmerki zmanjšali za 50 mg hkrati. Zmanjšanja odmerka za 25 mg hkrati niso preučevali. V primeru hude ali vztrajne driske, slabosti, anoreksije ali bruhanja, povezanih z dehidracijo, je treba uporabo zdravila Tarceva prekiniti in sprejeti ustrezne ukrepe za zdravljenje dehidracije (glejte poglavje 4.8). Poročali so o redkih primerih hipokaliemije in odpovedi ledvic (vključno s smrtnimi primeri). Nekateri primeri so bili posledica hude dehidracije zaradi driske, bruhanja in / ali anoreksije, drugi pa zaradi sočasne kemoterapije. V primerih hujše ali dolgotrajne driske ali dehidracije, zlasti pri skupinah bolnikov z oteževalnimi dejavniki tveganja (zlasti v povezavi s kemoterapijo in drugimi zdravili, simptomi ali boleznimi ali drugimi predisponirajočimi stanji, vključno s starostjo), je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti in sprejeti ustrezne ukrepe za intenzivno intravensko rehidracijo bolnika. Poleg tega je treba pri bolnikih s tveganjem za dehidracijo spremljati delovanje ledvic in serumske elektrolite, vključno s kalijem.
Hepatitis, odpoved jeter
Med zdravljenjem z zdravilom Tarceva so poročali o redkih primerih odpovedi jeter (vključno s smrtnimi primeri). Že obstoječa bolezen jeter ali sočasna uporaba hepatotoksičnih zdravil so veljali za zmedene dejavnike. Pri takšnih bolnikih je zato treba razmisliti o rednem pregledu delovanja jeter. Če so motnje delovanja jeter hude, je treba uporabo Tarceve prekiniti (glejte poglavje 4.8). Uporaba zdravila Tarceva ni priporočljiva pri bolnikih s hudo okvaro jeter.
Perforacija prebavil
Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Tarceva, obstaja povečano tveganje za perforacijo prebavil, kar je redko (vključno z nekaterimi smrtnimi primeri). Tveganje je večje pri bolnikih, ki sočasno jemljejo antiangiogena zdravila, kortikosteroide, nesteroidna protivnetna zdravila in / ali kemoterapijo na osnovi taksana, ali z anamnezo peptične razjede ali divertikularne bolezni. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi perforacija prebavil, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva trajno prekiniti (glejte poglavje 4.8).
Bulozne, piling kožne motnje
Poročali so o buloznih, vezikularnih in eksfoliativnih kožnih motnjah, vključno z zelo redkimi primeri, ki kažejo na Stevens-Johnsonov sindrom / toksično epidermalno nekrolizo, ki so bile v nekaterih primerih usodne (glejte poglavje 4.8). Zdravljenje z zdravilom Tarceva je treba prekiniti ali prekiniti, če se pri bolniku razvijejo hude bulozne, vezikularne ali luščilne motnje. Bolnike z buloznimi in luskastimi kožnimi spremembami je treba oceniti glede kožnih okužb in jih zdraviti v skladu z lokalnimi smernicami.
Očesne patologije
Bolnike, ki imajo znake ali simptome, ki kažejo na keratitis, kot so akutno vnetje oči ali poslabšanje očesa, solzenje, fotofobija, zamegljen vid, bolečine v očesu in / ali rdeče oči, je treba nemudoma napotiti k oftalmologu. Če se potrdi diagnoza ulceroznega keratitisa, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti ali prekiniti. Če je diagnosticiran keratitis, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja nadaljevanja zdravljenja. Zdravilo Tarceva je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo keratitisa, ulceroznega keratitisa ali hudega suhega očesa. Uporaba kontaktnih leč je tudi dejavnik tveganja za keratitis in razjede. Med uporabo zdravila Tarceva so poročali o zelo redkih primerih perforacije ali razjede roženice (glejte poglavje 4.8).
Interakcije z drugimi zdravili
Močni induktorji CYP3A4 lahko zmanjšajo učinkovitost erlotiniba, močni zaviralci CYP3A4 pa lahko povečajo toksičnost. Izogibati se je treba sočasnemu zdravljenju s to vrsto snovi (glejte poglavje 4.5).
Druge oblike interakcije
Za erlotinib je značilno zmanjšanje topnosti pri vrednostih pH nad 5. Zdravila, ki spremenijo pH zgornjih prebavil (GI), kot so zaviralci protonske črpalke, antagonisti H2 in antacidi, lahko vplivajo na topnost erlotiniba in zato njegova biološka uporabnost. Povečanje odmerka zdravila Tarceva ob sočasni uporabi s temi zdravili morda ne bo nadomestilo zmanjšanja izpostavljenosti. Izogibati se je treba kombinaciji erlotiniba z zaviralci protonske črpalke. Učinki sočasne uporabe erlotiniba z antagonisti H2 in antacidi niso znani, vendar je verjetno, da je njihova biološka uporabnost zmanjšana. Zato se je treba izogibati sočasni uporabi teh kombinacij (glejte poglavje 4.5) .Če se vam zdi, da so antacidi potrebni med zdravljenjem z zdravilom Tarceva, jih je treba vzeti vsaj 4 ure pred ali 2 uri po dnevnem odmerku zdravila Tarceva.
Tablete vsebujejo laktozo in se jih ne sme dajati bolnikom z redkimi dednimi težavami, kot so intoleranca za galaktozo, pomanjkanje Lapp laktaze ali malabsorpcija glukoze in galaktoze.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Študije interakcij so bile izvedene samo pri odraslih.
Erlotinib in drugi substrati CYP
Erlotinib je močan zaviralec CYP1A1 in zmerni zaviralec CYP3A4 in CYP2C8 ter močan zaviralec glukuronidacije in vitro avtor UGT1A1.
Zaradi zelo zmanjšane ekspresije CYP1A1 v človeških tkivih fiziološki pomen močne inhibicije CYP1A1 ni znan.
Pri sočasni uporabi erlotiniba s ciprofloksacinom, zmernim zaviralcem CYP1A2, se je izpostavljenost erlotinibu [AUC] znatno povečala za 39%, medtem ko niso opazili statistično značilne spremembe Cmax. Izpostavljenost aktivnemu presnovku se je povečala za približno 60% in 48% za AUC oziroma Cmax. Klinični pomen tega povečanja ni bil ugotovljen. Pri dajanju ciprofloksacina ali močnih zaviralcev CYP1A2 (npr. Npr. Fluvoksamina) v kombinaciji z erlotinibom je potrebna previdnost. Če opazimo neželene učinke, povezane z erlotinibom, odmerek erlotiniba se lahko zmanjša.
Predhodno zdravljenje ali sočasna uporaba zdravila Tarceva nista spremenili očistka prototipnih substratov CYP3A4, kot sta midazolam in eritromicin, vendar se je zdelo, da zmanjša peroralno biološko uporabnost midazolama za do 24%. V drugi klinični študiji erlotinib ni spremenil farmakokinetike sočasno uporabljenega substrata paklitaksela CYP3A4 / 2C8. Zato majhne interakcije z očistkom drugih substratov CYP3A4 niso verjetne.
Zaviranje glukuronidacije lahko povzroči interakcije z zdravili, ki so substrati UGT1A1 in se izločajo izključno po tej poti. Bolniki z znižano stopnjo izražanja UGT1A1 ali z genetskimi spremembami glukuronidacije (npr. Gilbertova bolezen) imajo lahko zvišane koncentracije bilirubina v serumu in jih je treba zdraviti previdno.
Pri ljudeh se erlotinib v jetrih presnavlja z jetrnimi citokromi, predvsem s CYP3A4 in v manjši meri s CYP1A2. Zunaj jetrna presnova, ki jo posredujejo CYP3A4 v črevesju, CYP1A1 v pljučih in CYP1B1 v tumorskem tkivu, prav tako prispeva k presnovni očistek erlotiniba. Možne so interakcije z učinkovinami, ki jih ti encimi presnavljajo ali delujejo nanje kot zaviralci ali induktorji.
Močni zaviralci aktivnosti CYP3A4 zmanjšajo presnovo erlotiniba in povečajo koncentracijo erlotiniba v plazmi.V klinični študiji je sočasna uporaba erlotiniba in ketokonazola (200 mg peroralno dvakrat na dan 5 dni), močnega zaviralca CYP3A4, povzročila povečanje izpostavljenost erlotinibu (86% AUC in 69% Cmax). Zato je pri uporabi erlotiniba v kombinaciji z močnim zaviralcem CYP3A4, na primer azolnimi protiglivičnimi sredstvi (npr. Ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), zaviralci proteaz, eritromicinom ali klaritromicinom, odmerek erlotiniba, zlasti v prisotnosti toksičnosti, previden.
Močni induktorji aktivnosti CYP3A4 povečajo presnovo erlotiniba in znatno zmanjšajo plazemske koncentracije erlotiniba.V klinični študiji je sočasna uporaba erlotiniba in rifampicina (600 mg / dan peroralno 7 dni), močnega induktorja CYP3A4, povzročila 69-odstotno zmanjšanje mediane AUC erlotiniba. Sočasna uporaba rifampicina in enkratnega odmerka 450 mg Tarceve je povzročila povprečno izpostavljenost erlotinibu (AUC) 57,5% v primerjavi s tisto, ki je bila dosežena po enkratnem odmerku 150 mg Tarceve v odsotnost zdravljenja z rifampicinom. Zato se je treba izogibati sočasni uporabi zdravila Tarceva z induktorji CYP3A4. Pri bolnikih, ki potrebujejo sočasno zdravljenje z zdravilom Tarceva in močnim induktorjem CYP3A4, kot je rifampicin, je treba razmisliti o povečanju odmerka na 300 mg, njihovo varnost (vključno z delovanjem ledvic in jeter ter serumskimi elektroliti) pazljivo spremljati in, če jih bolnik dobro prenaša, več kot 2 tedna lahko razmislite o nadaljnjem povečanju odmerka na 450 mg s skrbnim spremljanjem varnosti. Zmanjšanje izpostavljenosti se lahko pojavi tudi pri drugih induktorjih, kot so fenitoin, karbamazepin, barbiturati ali šentjanževka (Hypericum perforatum). Pri kombiniranju teh učinkovin z erlotinibom je potrebna previdnost. Kadar je le mogoče, je treba razmisliti o alternativnih zdravilih brez močne induktivne aktivnosti CYP3A4.
Erlotinib in antikoagulanti, pridobljeni iz kumarina
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva, so poročali o primerih interakcij z antikoagulanti, pridobljenimi iz kumarina, vključno z varfarinom, kar je povzročilo povečanje INR (mednarodno normalizirano razmerje) in krvavitve, ki so bile v nekaterih primerih smrtne. kakršne koli spremembe protrombinskega časa ali INR.
Erlotinib in statini
Kombinacija Tarceve in statina lahko poveča tveganje za miopatijo, povzročeno s statini, vključno z rabdomiolizo, kar so opazili redko.
Erlotinib in kadilci
Rezultati študije farmakokinetičnih interakcij so pokazali znatno zmanjšanje za 2,8 po uporabi zdravila Tarceva; 1,5 in 9-kratnik AUCinf, Cmax oziroma 24-urna plazemska koncentracija pri kadilcih v primerjavi z nekadilci (glejte poglavje 5.2) .Zato je treba bolnike, ki še vedno kadijo, čim prej prenehati kaditi. uvedbo zdravljenja z zdravilom Tarceva, sicer se koncentracija erlotiniba v plazmi zmanjša. Klinični učinek zmanjšane izpostavljenosti ni dokončno ugotovljen, vendar je lahko klinično pomemben.
Zaviralci erlotiniba in P-glikoproteina
Erlotinib je substrat P-glikoproteina, nosilca učinkovine. Sočasna uporaba zaviralcev P-glikoproteinov, na primer ciklosporina in verapamila, bi lahko povzročila spremenjeno porazdelitev in / ali izločanje erlotiniba. Posledice te interakcije na primer za toksičnost za CNS niso bile ugotovljene. V takih situacijah je treba ravnati previdno.
Erlotinib in zdravila, ki spreminjajo pH
Za erlotinib je značilno zmanjšanje topnosti pri vrednostih pH nad 5.Zdravila, ki spremenijo pH zgornjih prebavil (GI), lahko spremenijo topnost erlotiniba in posledično njegovo biološko uporabnost. Sočasna uporaba erlotiniba z omeprazolom, zaviralcem protonske črpalke (PPI), je zmanjšala izpostavljenost erlotinibu [AUC] in najvišjo koncentracijo [Cmax] za 46% oziroma 61%. Sočasna uporaba zdravila Tarceva s 300 mg ranitidina, antagonista receptorjev H2, je zmanjšala izpostavljenost erlotinibu [AUC] in najvišjo koncentracijo [Cmax] za 33% oziroma 54%. za zmanjšanje izpostavljenosti.Če pa so zdravilo Tarceva dajali postopoma, 2 uri pred ali 10 ur po 150 mg ranitidina dvakrat, sta se izpostavljenost erlotinibu [AUC] in najvišja koncentracija [Cmax] zmanjšali le za 15% oziroma 17%. . Učinek antacidov na absorpcijo erlotiniba ni bil raziskan, vendar je lahko absorpcija oslabljena, kar ima za posledico nižje koncentracije v plazmi. Če povzamemo, se je treba izogibati kombinaciji erlotiniba z zaviralci protonske črpalke. Če se zdi, da so antacidi potrebni med zdravljenjem z zdravilom Tarceva, jih je treba vzeti vsaj 4 ure pred ali 2 uri po dnevnem odmerku zdravila Tarceva. najmanj 2 uri pred ali 10 ur po dajanju ranitidina.
Erlotinib in Gemcitabin
V študiji faze Ib niso opazili pomembnih učinkov gemcitabina na farmakokinetiko erlotiniba niti pomembnih učinkov erlotiniba na farmakokinetiko gemcitabina.
Erlotinib in karboplatin / paklitaksel
Erlotinib poveča koncentracijo platine. V klinični študiji je sočasna uporaba erlotiniba s karboplatinom in paklitakselom povzročila povečanje skupne AUC0-48 platine za 10,6%. Čeprav je to povečanje statistično pomembno, se velikost te razlike ne šteje za klinično pomembno. V klinični praksi lahko obstajajo drugi dejavniki, ki vodijo do povečane izpostavljenosti karboplatinu, na primer odpoved ledvic. Učinkov karboplatina ali paklitaksel o farmakokinetiki erlotiniba.
Erlotinib in kapecitabin
Kapecitabin lahko poveča koncentracijo erlotiniba. Pri sočasni uporabi erlotiniba s kapecitabinom je prišlo do statistično pomembnega povečanja AUC erlotiniba in rahlega povečanja Cmax v primerjavi z vrednostmi, opaženimi v drugi študiji, v kateri je bil erlotinib dajan sam.Ni pomembnih učinkov erlotiniba na farmakokinetiko kapecitabina.
Erlotinib in zaviralci proteasoma
V zvezi z mehanizmom delovanja lahko zaviralci proteasoma, vključno z bortezomibom, vplivajo na aktivnost zaviralcev EGFR, vključno z erlotinibom. Ta vpliv je podprt z omejeno razpoložljivostjo kliničnih in predkliničnih podatkov, ki poudarjajo razgradnjo EGFR preko proteasoma.
04.6 Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Ni ustreznih podatkov o uporabi erlotiniba pri nosečnicah. Študije na živalih niso pokazale teratogenosti ali nenormalnih rojstev. Negativnega učinka na nosečnost pa ni mogoče izključiti, saj so študije na podganah in kuncih pokazale povečano smrtnost zarodkov / plodov (glejte poglavje 5.3) Možno tveganje za ljudi ni znano.
Ženske v rodni dobi
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj se med zdravljenjem z zdravilom Tarceva izogibajo nosečnosti. Med zdravljenjem in vsaj 2 tedna po koncu zdravljenja je treba uporabljati ustrezne metode kontracepcije. Pri nosečnicah je treba zdravljenje nadaljevati le v primerih, ko možna korist za mater odtehta tveganje za plod.
Čas hranjenja
Ni znano, ali se erlotinib izloča v materino mleko. Zaradi potencialne škode za novorojenčka je treba materam svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Tarceva ne dojijo.
Plodnost
Študije na živalih niso pokazale oslabljene plodnosti. Negativnega vpliva na plodnost pa ni mogoče izključiti, saj so študije na živalih pokazale učinke na reproduktivne parametre (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Študije o sposobnosti vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene, vendar erlotinib ni povezan z okvarjenimi duševnimi sposobnostmi.
04.8 Neželeni učinki
Nedrobnocelični pljučni rak (samo Tarceva):
V randomizirani dvojno slepi študiji (BR.21; Tarceva kot druga linija zdravljenja) sta bila najpogosteje poročana neželena učinka zdravila izpuščaj (75%) in driska (54%), v večini primerov intenzivnosti enaka 1. stopnji /2 in vodljiv brez kakršnega koli posega. Izpuščaj in driska stopnje 3/4 sta se pojavila pri 9% oziroma 6% bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tarceva, in oba sta povzročila prekinitev študije za 1% bolnikov. Odmerek pri 6% oziroma 1% bolnikov. V študiji BR.21 je bil mediani čas do pojava izpuščaja 8 dni, mediani čas do pojava driske pa 12 dni.
Na splošno se izpuščaj kaže kot "blagi do zmerni eritematozni in papularno-pustularni izbruh, ki se lahko pojavi ali poslabša na območjih, izpostavljenih soncu. Za bolnike, ki so izpostavljeni soncu, je morda priporočljivo uporabiti zaščitna oblačila" in / ali kreme za sončenje (npr. na osnovi mineralnih snovi).
Tabela 1 povzema po oceni NCI-CTC (Skupna merila toksičnosti Nacionalnega inštituta za raka) neželene učinke, ki so se pojavljali pogosteje (≥3%) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva, v primerjavi s skupino s placebom v ključni študiji BR.21 in v vsaj 10% bolnikov v skupini Tarceva.
Za razvrščanje neželenih učinkov po pogostnosti se uporabljajo naslednji izrazi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥1 / 100,
V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Zelo pogosti neželeni učinki v študiji BR.21
* Hude okužbe z nevtropenijo ali brez nje, vključno s pljučnico, sepso in celulitom.
** Lahko povzroči dehidracijo, hipokaliemijo in odpoved ledvic.
*** Izpuščaj je vključeval primere aneiformnega dermatitisa.
V 2 drugih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah faze III BO18192, (SATURN) in BO25460 (IUNO); Tarceva je bila po kemoterapiji prve izbire dana kot vzdrževalna terapija. Te študije so bile izvedene pri 1532 bolnikih z napredovalim, ponovljenim ali metastatskim NSCLC po standardni kemoterapiji na osnovi platine prve linije, novih varnostnih poročil niso odkrili.
Najpogosteje opažena neželena učinka pri bolnikih, zdravljenih s Tarcevo v študijah BO18192 in BO25460, sta bila izpuščaj in driska (glejte preglednico 2). V obeh študijah niso opazili izpuščaja ali driske 4. stopnje. Izpuščaj in driska sta povzročila prekinitev uporabe zdravila Tarceva pri 1% oziroma 1%
Preglednica 2: Najpogostejši neželeni učinki v študijah BO18192 (SATURN) in BO25460 (IUNO)
* Skupina za oceno varnosti
V odprti študiji faze III, ML 20650 pri 154 bolnikih, so pri 75 bolnikih ovrednotili varnost zdravila Tarceva za zdravljenje prve izbire bolnikov z mutacijami, ki aktivirajo NSCLC in EGFR, pri njih pa niso ugotovili novih povezanih poročil.
Najpogosteje opažena neželena učinka pri bolnikih, zdravljenih s Tarcevo pri ML 20650, sta bila izpuščaj in driska (katere koli stopnje, 80% oziroma 57%), večinoma stopnje 1/2 in obvladljiva.Izpuščaj 3. stopnje in driska sta se pojavila pri 9% oziroma 4% bolnikov. Niso opazili primerov izpuščaja ali driske 4. stopnje. Izpuščaj in driska sta povzročila prekinitev uporabe zdravila Tarceva pri 1% bolnikov. Spremembe odmerka (prekinitve ali zmanjšanja) zaradi izpuščaja in driske so bile potrebne pri 11% oziroma 7% bolnikov.
Rak trebušne slinavke (Tarceva se daje sočasno z gemcitabinom):
Najpogostejši neželeni učinki v ključni študiji PA.3 pri bolnikih z rakom trebušne slinavke, zdravljenih s 100 mg Tarceve in gemcitabinom, so bili utrujenost, izpuščaj in driska. V skupini z zdravilom Tarceva plus gemcitabin so o izpuščaju in driski stopnje 3/4 poročali pri 5% bolnikov, povprečni čas do pojava izpuščaja in driske je bil 10 dni oziroma 15 dni. Izpuščaj in driska sta povzročila zmanjšanje odmerka pri 2% bolnikov in prekinitev študije pri do 1% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tarceva plus gemcitabin.
V ključni študiji PA.3 so se neželeni učinki, ki so se pojavljali pogosteje (≥ 3%) pri bolnikih, zdravljenih s 100 mg Tarceve plus gemcitabinom, kot v skupini, ki je prejemala placebo in gemcitabin, in pri vsaj 10% bolnikov v skupini s Tarcevo 100 mg plus gemcitabin so povzeti v preglednici 3 na podlagi skupnih meril toksičnosti Nacionalnega inštituta za raka (NCI-CTC).
Za razvrščanje neželenih učinkov po pogostnosti se uporabljajo naslednji izrazi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥1 / 100,
V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.
Preglednica 3: Zelo pogosti neželeni učinki v študiji PA.3 (100 mg kohorta)
* Hude okužbe z nevtropenijo ali brez nje, vključno s pljučnico, sepso in celulitom.
** Lahko povzroči dehidracijo, hipokaliemijo in odpoved ledvic.
*** Izpuščaj je vključeval primere aneiformnega dermatitisa.
Druge pripombe:
Ocena varnosti zdravila Tarceva temelji na podatkih več kot 1500 bolnikov, zdravljenih z vsaj enim 150 mg odmerkom samo Tarceve, in več kot 300 bolnikov, zdravljenih s 100 ali 150 mg Tarceve v kombinaciji z gemcitabinom.
Pri bolnikih, zdravljenih z monoterapijo z zdravilom Tarceva, in pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili s kemoterapijo, so opazili naslednje neželene učinke.
Zelo pogosti neželeni učinki iz študij BR 21 in PA 3 so opisani v preglednicah 1 in 3, drugi neželeni učinki, vključno s tistimi iz drugih študij, so povzeti v preglednici 4.
V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.
Preglednica 4: Neželeni učinki po kategoriji pogostnosti
1 V študiji PA.3.
2 Vključno z rastjo trepalnic, prekomerno rastjo in odebelitvijo trepalnic.
3 Vključno s smrtnimi primeri pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Tarceva za zdravljenje NSCLC ali drugih napredovalih solidnih tumorjev (glejte poglavje 4.4). Večjo incidenco so opazili pri bolnikih japonskega porekla.
4 V kliničnih študijah so bili nekateri primeri povezani s sočasno uporabo varfarina (glejte poglavje 4.5) in včasih s sočasno uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil.
5 Vključno s povečanjem alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) in bilirubina). Najpogosteje so bile blage ali zmerne narave, prehodne narave ali povezane z jetrnimi metastazami.
6 Vključno s smrtnimi primeri. Obstoječa jetrna bolezen ali sočasna uporaba hepatotoksičnih zdravil so veljali za zmedene dejavnike (glejte poglavje 4.4).
7 Vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Zdravstvene delavce prosimo, da o vsakem sumu na neželene učinke poročajo prek nacionalnega sistema za poročanje. "Naslov https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Preveliko odmerjanje
Simptomi
Prenašali so enkratne peroralne odmerke Tarceve do 1000 mg erlotiniba pri zdravih osebah in do 1600 mg pri bolnikih z rakom. Ponavljajoči se odmerki 200 mg dvakrat na dan so pri zdravih osebah po nekaj dneh dajanja slabo prenašali. Na podlagi podatkov teh študij je možno, da se pri odmerkih, višjih od priporočenih, pojavijo resni neželeni učinki, kot so driska, izpuščaj in morda povečana aktivnost jetrne aminotransferaze.
Upravljanje
Če obstaja sum na preveliko odmerjanje, je treba uporabo zdravila Tarceva prekiniti in uvesti simptomatsko zdravljenje.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: antineoplastično zdravilo, ki zavira proteinsko kinazo.
Oznaka ATC: L01XE03.
Mehanizem delovanja
Erlotinib je receptor epidermalnega rastnega faktorja / receptorja človeškega epidermalnega rastnega faktorja tipa I (EGFR, znan tudi kot HER1) tirozin kinaze. Erlotinib je močan zaviralec znotrajcelične fosforilacije EGFR. EGFR je izražen na celični površini normalnih in tumorskih celic.V nekliničnih modelih zaviranje fosfotirozina EGFR povzroči zastoj in / ali smrt celic.
Mutacije EGFR lahko povzročijo "konstitutivno aktivacijo anti-apoptotičnih in proliferativnih signalnih poti. Močna učinkovitost erlotiniba pri blokiranju transdukcije signala, posredovane z EGFR, pri teh tumorjih, pozitivnih na mutacijo EGFR, je posledica tesne povezave med erlotinibom na mestu vezave ATP. v mutirani kinazni domeni EGFR.Zaradi blokade spodnjega transdukcijskega signala se proliferacija celic ustavi in celična smrt se inducira po intrinzični apoptotični poti.Opazimo regresijo tumorja pri mišjih modelih z izrazito ekspresijo teh aktivirajočih mutacij EGFR.
Klinična učinkovitost
• Prva linija zdravljenja nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) pri bolnikih z aktiviranjem mutacij EGFR (samo Tarceva):
Učinkovitost zdravila Tarceva pri bolnikih prvega reda z aktiviranjem mutacij EGFR pri NSCLC je bila dokazana v randomizirani, odprti študiji faze III (ML20650, EURTAC). Ta študija je bila izvedena pri belcih z metastatsko ali lokalno napredovalo NSCLC (stopnja IIIB in IV), ki pred tem niso prejemali kemoterapije ali kakršne koli sistemske antineoplastične terapije za svojo bolezen in so imeli mutacije v domeni tirozin kinaze EGFR (izbris eksona). ali mutacijo eksona 21) Bolnike smo randomizirali v razmerju 1: 1, da so prejemali Tarcevo 150 mg na dan ali do 4 cikle kemoterapije na osnovi platine.
Primarni cilj je bil PFS, ki ga je ocenil raziskovalec.
Rezultati učinkovitosti so povzeti v tabeli 5.
Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti zdravila Tarceva v primerjavi s kemoterapijo v študiji ML20650 (EURTAC)
CR = popoln odziv; RP = delni odziv.
* Opazili so 58 -odstotno zmanjšanje tveganja napredovanja bolezni ali smrti.
** Skupna stopnja dogovora med oceno PFS raziskovalca in IRC je bila 70%.
*** "Visoko stopnjo križanja" so opazili pri 82% bolnikov v skupini s kemoterapijo, ki so prejemali poznejšo terapijo z zaviralcem tirozin kinaze, povezane z EGFR, vsi bolniki, razen 2, pa so bili zdravljeni z zdravilom Tarceva.
- Vzdrževalna terapija NSCLC po prvi liniji kemoterapije (Tarceva kot monoterapija):
Učinkovitost in varnost Tarceve kot vzdrževalne terapije po prvi liniji kemoterapije za NSCLC so raziskovali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji (BO18192, SATURN) .Ta študija je vključevala 889 bolnikov z lokalno napredovalim NSCLC, ki po tem niso napredovali. 4 cikli kemoterapije na osnovi platine na osnovi dveh učinkovin. Bolniki so bili randomizirani 1: 1 na zdravljenje s 150 mg Tarceve ali placebom peroralno enkrat na dan do napredovanja. L "Glavni cilj študije je vključeval preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) pri vseh bolnikih. bolnikov. Demografske in značilnosti bolezni ob vstopu so bile dobro uravnotežene med obema skupinama zdravljenja. Bolniki z ECOG PS> 1, pomembnimi jetrnimi ali ledvičnimi sočasnimi boleznimi niso bili vključeni v študijo.
V tej študiji je celotna populacija pokazala korist za primarno končno točko PFS (HR = 0,71p
67% bolnikov, ki so prejemali placebo, v podskupini, pozitivni na mutacijo EGFR, je v drugi ali naslednjih linijah zdravljenja prejemalo zaviralce EGFR-TKI.
Študija BO25460 (IUNO) je bila izvedena pri 643 bolnikih z napredovalim NSCLC brez aktiviranja mutacij EGFR (izbris eksona 19 ali eksona 21 mutacije L858R) in ki po štirih tečajih kemoterapije na osnovi platine niso pokazali napredovanja bolezni.
Namen študije je bil primerjati celokupno preživetje erlotiniba, danega kot prvo vzdrževalno linijo, z erlotinibom v času napredovanja bolezni. Študija ni dosegla primarnega cilja. Vzdrževalni OS Tarceve ni bil boljši od tistega, ki ga je imela Tarceva kot zdravljenje druge linije pri bolnikih, pri katerih tumor ni imel aktivirajoče mutacije EGFR (HR = 1,02, 95% IZ, 0,85-1, 22, p = 0,82). sekundarni cilj preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) se med vzdrževalnim zdravljenjem z zdravilom Tarceva in placebom ni razlikoval (HR = 0,94, 95% IZ, 0,80-1,11; p = 0,48).
Na podlagi podatkov študije BO25460 (IUNO) uporaba Tarceve ni priporočljiva kot vzdrževalno zdravljenje prve linije pri bolnikih brez aktivirane mutacije EGFR.
- Zdravljenje NSCLC po neuspehu vsaj ene prejšnje kemoterapije (samo Tarceva):
Učinkovitost in varnost zdravila Tarceva kot terapije druge / tretje linije sta bili dokazani v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji (BR.21) pri 731 bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC po neuspehu vsaj kemoterapevtskega režima. so bili randomizirani 2: 1 na zdravljenje s Tarcevo 150 mg ali s placebom peroralno enkrat na dan. Končni rezultati študije so vključevali splošno preživetje, preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), odziv, trajanje odziva, čas do poslabšanja simptomov, povezanih s pljučnim rakom (kašelj, dispneja in bolečina) in varnost. Primarni cilj je bilo preživetje.
Demografske značilnosti so bile med obema skupinama zdravljenja dobro uravnotežene. Približno dve tretjini bolnikov je bilo moškega spola, približno ena tretjina je imela status ECOG (PS) ob sprejemu 2 in 9% PS ECOG ob sprejemu 3. 93% oziroma 92% vseh bolnikov. Skupina Tarceva in skupina, ki je prejemala placebo, sta bili predhodno zdravljeni s shemo na osnovi platine, 36% oziroma 37% vseh bolnikov pa je bilo predhodno zdravljenih s taksani.
Popravljeno razmerje nevarnosti (HR) za smrt v skupini, ki je prejemala Tarcevo, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, je bilo 0,73 (95% IZ: 0,60-0,87) (p = 0,001). 31,2% oziroma 21,5% bolnikov v skupini, ki je prejemala Tarcevo, oziroma placebo, je bilo živih pri 12 mesecih. Povprečno skupno preživetje je bilo v skupini s Tarcevo 6,7 meseca (95% IZ: 5,5-7,8 mesecev) v primerjavi s 4,7 meseca v skupini s placebom (95% IZ: 4,1-6, 3 mesece).
Vpliv na splošno preživetje so raziskovali v različnih podskupinah bolnikov.Vpliv zdravila Tarceva na celotno preživetje je bil podoben pri bolnikih z izhodiščnim statusom uspešnosti (ECOG) 2-3 (HR = 0,77, IZ 95 % 0,6-1,0) ali 0- 1 (HR = 0,73, 95% IZ 0,6-0,9), pri moških (HR = 0,76, 95% IZ 0, 6-0,9) ali ženskah (HR = 0,80, 95% IZ 0,6-1,1), pri bolnikih manj kot 65 let (HR = 0,75, 95% IZ 0,6-0,9) ali pri starejših bolnikih (HR = 0,79, 95% IZ 0,6-1,0), pri bolnikih, zdravljenih s predhodnim režimom (HR = 0,76, 95% IZ% 0,6 -1,0) ali z več kot enim predhodnim režimom (HR = 0,75, 95% IZ 0,6-1,0) pri belcih (HR = 0,79, 95% IZ 0,6-1,0) ali Azijcih (HR = 0,61, 95% IZ 0,4- 1,0) pri bolnikih z adenokarcinomom (HR = 0,71, 95% IZ 0,6-0, 9) ali ploščatoceličnim karcinomom (HR = 0,67, 95% IZ 0,5-0,9), ne pa pri bolnikih z drugo histologijo (HR 1,04, 95 % CI 0,7-1,5) pri bolnikih z boleznijo IV pri diagnozi (HR = 0,92, 95% IZ 0,7-1,2) ali stopnji
Pri 45% bolnikov z znanim statusom izražanja EGFR je bilo razmerje nevarnosti 0,68 (95% IZ 0,49-0,94) pri bolnikih s tumorji, pozitivnimi na EGFR, in 0,93 (95% IZ 0,63-1,36) pri bolnikih z EGFR-negativnimi tumorji (opredeljeno z IHC z uporabo kompleta EGFR pharmDx kot negativno EGFR pri tistih z manj kot 10% označevanja tumorskih celic). Pri preostalih 55% bolnikov z neznanim statusom izražanja EGFR je bilo razmerje nevarnosti 0,77 (95% IZ 0,61-0,98).
Mediana PFS je bila 9,7 tedna v skupini s Tarcevo (95% IZ, 8,4-12,4 tedna) v primerjavi z 8,0 tedna v skupini s placebom (95% IZ, 7,9-8,1 tedna).).
V skupini Tarceva je bila objektivna stopnja odziva RECIST 8,9% (95% IZ, 6,4-12,0). Prvih 330 bolnikov je bilo centralno ocenjenih (stopnja odziva 6, 2%); 401 bolnikov je ocenil raziskovalec (stopnja odziva 11,2% ).
Mediano trajanje odziva je bilo 34,3 tedna, najmanj 9,7 in največ 57,6+ tednov. 44,0% bolnikov je v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva, doseglo popoln delni odziv ali stabilizacijo bolezni, v primerjavi s 27,5% bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo (p = 0,004).
Korist za preživetje pri uporabi zdravila Tarceva so opazili tudi pri bolnikih, ki niso dosegli objektivnega odziva tumorja (merila RECIST). To dokazuje razmerje smrtne nevarnosti 0,82 (95% IZ, 0,68-0,99) pri bolnikih, ki so kot najboljši odziv dosegli stabilizacijo ali napredovanje bolezni.
Tarceva je povzročila simptomatske koristi, saj je znatno podaljšala čas do poslabšanja kašlja, dispneje in bolečine v primerjavi s placebom.
- rak trebušne slinavke (Tarceva sočasno z gemcitabinom v študiji PA.3):
Učinkovitost in varnost zdravila Tarceva v kombinaciji z gemcitabinom kot zdravljenjem prve izbire so ocenjevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji pri bolnikih z lokalno napredovalim, neoperabilnim ali metastatskim rakom trebušne slinavke. dnevno neprekinjeno in iv gemcitabina (1000 mg / m2, cikel 1 - dnevi 1, 8, 15, 22, 29, 36 in 43 8 -tedenskega cikla; 2 in naslednji ciklusi - 1, 8 in 15 dan 4-tedenskega cikla [odobreni odmerek in urnik za rak trebušne slinavke, glejte povzetek glavnih značilnosti gemcitabina]). Zdravilo Tarceva ali placebo smo jemali peroralno enkrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Primarni cilj je bilo splošno preživetje.
Demografske značilnosti pacientov in značilnosti bolezni pri vstopu so bile za obe zdravljeni skupini podobne, Tarceva 100 mg plus gemcitabin ali placebo plus gemcitabin, razen nekoliko višjega deleža žensk v skupini z erlotinibom / gemcitabinom v primerjavi s placebom / gemcitabinom.
Preživetje so ocenili pri populaciji, ki je nameravala zdraviti, na podlagi nadaljnjih podatkov o preživetju. Rezultati so opisani v naslednji tabeli (rezultati za skupine bolnikov z metastatsko in lokalno napredovalo boleznijo izhajajo iz raziskovalne analize podskupin).
Bolniki z izhodiščnim ugodnim kliničnim statusom (nizka intenzivnost bolečine, dober kakovost življenja in dobra PS) bi lahko imeli več koristi od Tarceve, kar kaže "post-hoc analiza". Korist izhaja predvsem iz prisotnosti nizke stopnje intenzivnosti bolečine .
V post-hoc analizi so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Tarceva, pri katerih se je pojavil izpuščaj, daljše skupno preživetje v primerjavi z bolniki, pri katerih se izpuščaj ni razvil (mediana OS 7,2 meseca v primerjavi s 5 meseci, HR: 0,61).
Pri 90% bolnikov, ki so jemali zdravilo Tarceva, se je v prvih 44 dneh pojavil izpuščaj. Mediana časa do pojava izpuščaja je bila 10 dni.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila se je odpovedala obveznosti predložitve rezultatov študij z zdravilom Tarceva v vseh podskupinah pediatrične populacije za indikacije nedrobnoceličnega pljučnega raka in raka trebušne slinavke (za informacije o "pediatrični uporabi" glejte poglavje 4.2).
05.2 "Farmakokinetične lastnosti
AbsorpcijaNajvišje plazemske koncentracije erlotiniba so dosežene približno 4 ure po peroralni uporabi.Študija pri normalnih zdravih prostovoljcih je pokazala ocenjeno absolutno biološko uporabnost 59 %.Hrana lahko poveča izpostavljenost po peroralnem odmerku.
Distribucija: erlotinib ima povprečni navidezni volumen porazdelitve 232 l in se porazdeli v človeško tumorsko tkivo. V študiji, izvedeni na 4 bolnikih (3 z nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC) in 1 z rakom grla), zdravljenih s 150 mg peroralno Tarceve na dan, so bili vzorci pridobljeni s kirurškim izrezom tumorja 9. dan Zdravljenje je pokazalo koncentracije erlotiniba v tumorju v povprečju 1,185 ng / g tkiva, kar na splošno ustreza povprečju 63% (razpon: 5-161%) najvišje plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja. Prisotne so bile glavne snovi presnovkov v tumorju pri povprečnih koncentracijah 160 ng / g tkiva, kar na splošno ustreza povprečju 113%(razpon: 88-130%) najvišje plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja. Vezava na beljakovine v plazmi je približno 95%. Erlotinib se veže na serumski albumin in kisli glikoprotein alfa-1 (AAG).
Biotransformacija: Pri ljudeh se erlotinib v jetrih presnavlja s pomočjo jetrnih citokromov, predvsem s CYP3A4 in v manjši meri s CYP1A2. Z jetrno presnovo, posredovano s CYP3A4 v črevesju, CYP1A1 v pljučih in 1B1 v tumorskem tkivu potencialno prispeva k presnovi presnove stopnja erlotiniba.
Opredeljene so tri glavne presnovne poti: 1) O-demetilacija ene ali obeh stranskih verig, ki ji sledi oksidacija v karboksilne kisline; 2) oksidacija acetilenske frakcije, ki ji sledi hidroliza v arilkarboksilno kislino; in 3) aromatska hidroksilacija fenilacetilena ulomek. Glavna presnovka erlotiniba OSI-420 in OSI-413, proizvedena z O-demetilacijo ene od stranskih verig, sta v nekliničnih analizah pokazala podobno moč kot erlotinib. in vitro in v tumorskih modelih in vivo. V plazmi so prisotni v koncentracijah, manjših od 10% erlotiniba, in imajo podobno farmakokinetiko kot erlotinib.
Odprava: erlotinib se večinoma izloča z blatom (> 90%), medtem ko ledvična izločitev predstavlja le majhen del (približno 9%) peroralne količine. Manj kot 2%peroralno odmerka se izloči nespremenjenega. Ena farmakokinetična analiza populacije od 591 bolnikov, zdravljenih z monoterapijo z zdravilom Tarceva, ima povprečni navidezni očistek 4,47 l / h s srednjo razpolovno dobo 36,2 ure, zato je pričakovati, da bo plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja dosežena v približno 7 ali 8 dneh.
Farmakokinetika pri posebnih populacijah:
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize niso opazili klinično pomembnih korelacij med navideznim pričakovanim očistkom in starostjo bolnika, telesno težo, spolom ali narodnostjo. Dejavniki, povezani s pacientom, ki so pokazali korelacijo s farmakokinetiko erlotiniba, so bili skupni bilirubin, "AAG in" Povečanje koncentracije celotnega bilirubina v serumu in AAG je bilo povezano z zmanjšanim očistkom erlotiniba. Klinični pomen teh razlik ni jasen. Vendar se je stopnja očistka erlotiniba pri kadilcih povečala.
To je potrdila farmakokinetična študija pri zdravih nekadilcih in kadilcih cigaret, ki so prejeli en sam 150 mg peroralni odmerek erlotinba. Geometrijska sredina Cmax je bila pri nekadilcih 1056 ng / ml in pri kadilcih 689 ng / ml, povprečno razmerje med kadilci in nekadilci pa 65,2% (95% IZ: 44,3-95,9; p = 0,031). Geometrijska sredina AUC0 -inf je bila 18726 ng • h / ml pri nekadilcih in 6718 ng • h / ml pri kadilcih s povprečnim razmerjem 35,9% (95% IZ: 23,7 - 54, 3; p
V ključni študiji NSCLC faze III so kadilci dosegli plazemsko koncentracijo erlotiniba v stanju dinamičnega ravnovesja 0,65 μg / ml (n = 16), približno 2-krat nižjo od nekdanjih kadilcev ali bolnikov, ki nikoli niso kadili (1,28 mcg / ml, n = 108). Ta učinek je spremljalo 24 -odstotno povečanje navideznega plazemskega očistka erlotiniba. V študiji povečevanja odmerka faze I pri kadilcih pri bolnikih z NSCLC so farmakokinetične analize v stanju dinamičnega ravnovesja pokazale sorazmerno povečanje izpostavljenosti erlotinibu s povečanjem odmerka Tarceve s 150 mg na največji dovoljeni odmerek 300. V tej študiji je bil plazemska koncentracija pri odmerku 300 mg pri kadilcih je bila 1,22 μg / ml (n = 17).
Na podlagi rezultatov farmakokinetičnih študij je treba trenutnim kadilcem svetovati, naj med jemanjem zdravila Tarceva prenehajo kaditi, sicer se lahko koncentracija v plazmi zmanjša.
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize se zdi, da prisotnost opioida poveča izpostavljenost za približno 11%.
Izvedena je bila druga populacijska farmakokinetična analiza, ki je vključevala podatke o erlotinibu pri 204 bolnikih z rakom trebušne slinavke, zdravljenih z erlotinibom in gemcitabinom.Ta analiza je pokazala, da so bile kovariante, ki vplivajo na očistek erlotiniba pri študijah pri raku trebušne slinavke, zelo podobne tistim, ki so jih opazili v prejšnji farmakokinetični analizi monoterapije. Novih kovariativnih učinkov niso ugotovili. Sočasna uporaba gemcitabina ni vplivala na plazemski očistek erlotiniba.
Pediatrična populacija: Posebne študije pri pediatričnih bolnikih niso bile izvedene
Starejši bolniki: Posebnih študij pri starejših bolnikih niso izvedli.
Jetrna insuficienca: očistek erlotiniba je pretežno jetrn. Pri bolnikih s solidnimi tumorji in zmerno okvaro jeter (ocena po Child-Pughu 7-9) sta bili geometrijski srednji vrednosti AUC0-t in Cmax erlotiniba 27.000 ng • h / ml in 805 ng / ml, medtem ko sta bili 29300 ng • h / ml in 1090 ng / ml pri bolnikih z ustreznim delovanjem jeter, vključno s tistimi s primarnim rakom jeter ali jetrnimi metastazami. Čeprav je bila Cmax pri bolnikih z insuficienco zmerno jetrno funkcijo statistično značilno nižja, se ta razlika ne šteje za klinično pomembno. Podatkov o vpliv hude jetrne disfunkcije na farmakokinetiko erlotiniba.V populacijski farmakokinetični analizi je povečanje koncentracije celotnega bilirubina v serumu povezano z upočasnitvijo očistka erlotiniba.
Odpoved ledvicLedvično izločanje erlotiniba in njegovih presnovkov ni pomembno, saj se manj kot 9% enkratnega odmerka izloči z urinom.Klinično pomembne povezave med očistkom erlotiniba in očistkom kreatinina, vendar za bolnike z očistkom kreatinina ni podatkov
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Med učinki, ki so jih opazili po kronični uporabi pri vsaj eni živalski vrsti ali študiji, so učinki na roženico (atrofija, razjede), na kožo (folikularna degeneracija in vnetje, pordelost in alopecija), na jajčniku (atrofija), na jetrih (jetrna nekroza), na ledvicah (ledvična papilarna nekroza in cevasta dilatacija) in na prebavnem traktu (zapoznelo praznjenje želodca in driska) .Zmanjšali so se parametri rdečih krvnih celic in povečalo število belih krvnih celic, zlasti nevtrofilcev.povezan je bil zvišanje vrednosti ALT, AST in bilirubina, ti podatki pa so se pojavili pri izpostavljenostih precej pod klinično pomembnimi.
Glede na mehanizem delovanja je erlotinib potencialno teratogen. Podatki iz študij strupenosti za razmnoževanje pri podganah in kuncih v odmerkih, ki so blizu največjega dovoljenega odmerka in / ali odmerkov toksičnih za mater, kažejo na reproduktivno toksičnost (embriotoksičnost pri podganah)., Embrionalno resorpcijo in fetotoksičnost. pri kuncih) in razvoj (zmanjšana rast in preživetje mladičev pri podganah), vendar niso pokazali teratogenosti ali poslabšanja plodnosti. Te rezultate smo opazili pri klinično pomembnih izpostavljenostih.
Konvencionalne študije genotoksičnosti erlotiniba niso uspele. Dvoletne študije rakotvornosti pri podganah in miših z erlotinibom do koncentracij, ki presegajo terapevtske koncentracije, uporabljene pri ljudeh (do 2-krat in 10-krat, glede na Cmax in / ali AUC), so bile negativne.
Pri podganah so po UV -obsevanju opazili blago fototoksično kožno reakcijo.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Jedro tabličnega računalnika:
Laktoza monohidrat
Mikrokristalna celuloza (E460)
Natrijev škrobni glikolat tipa A
Natrijev lavril sulfat
Magnezijev stearat (E470 b)
Obloga tablet:
Hidroksipropilceluloza (E463)
Titanov dioksid (E171)
Makrogol
Hipromeloza (E464)
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
4 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
PVC pretisni omot, zapečaten z aluminijasto folijo, ki vsebuje 30 tablet.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Ni posebnih navodil za odstranjevanje.
Neuporabljena zdravila in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Park Shire
Vrtno mesto Welwyn
AL7 1TW
UK
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU/1/05/311/003
036871034
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 19. september 2005
Datum zadnje obnove: 19. september 2010
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
Januarja 2016