Zdravilne učinkovine: Rituksimab
MabThera 100 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Paketni vložki Mabthera so na voljo za velikosti pakiranj:- MabThera 100 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
- MabThera 500 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
- MabThera 1400 mg raztopina za podkožno injiciranje
Indikacije Zakaj se zdravilo Mabthera uporablja? Za kaj je to?
Kaj je MabThera
MabThera vsebuje zdravilno učinkovino „rituksimab“, vrsto beljakovine, imenovano „monoklonsko protitelo“, ki se veže na površino določenih belih krvnih celic, imenovanih limfociti B. Ko se rituksimab veže na površino teh celic, jih ubije.
Za kaj se zdravilo MabThera uporablja
Zdravilo MabThera se lahko uporablja za zdravljenje številnih različnih stanj pri odraslih. Zdravnik vam bo morda predpisal zdravilo MabThera za zdravljenje:
a) Ne-Hodgkinov limfom
Non-Hodgkinov limfom je bolezen limfnega tkiva (del imunskega sistema), ki vključuje limfocite B, posebno vrsto belih krvnih celic.
Zdravilo MabThera se lahko daje kot monoterapija (samostojno) ali z drugimi zdravili, ki se skupaj imenujejo „kemoterapija“.
Pri bolnikih, pri katerih se zdravljenje izkaže za učinkovito, lahko zdravilo MabThera uporabljamo kot vzdrževalno terapijo 2 leti po zaključku začetnega zdravljenja.
b) Kronična limfna levkemija
Kronična limfocitna levkemija (CLL) je najpogostejša oblika levkemije odraslih. CLL vključuje poseben limfocit, celico B, ki izvira iz kostnega mozga in dozori v bezgavkah. Bolniki s KLL imajo preveč nenormalnih limfocitov, ki postanejo kopičijo predvsem v kostnem mozgu in krvi.Proliferacija teh nenormalnih limfocitov B je vzrok simptomov, ki jih lahko imate. MabThera v kombinaciji s kemoterapijo uniči te celice, ki se z biološkimi procesi postopoma odstranijo iz telesa.
c) revmatoidni artritis
MabThera se uporablja za zdravljenje revmatoidnega artritisa.Revmatoidni artritis je bolezen, ki prizadene sklepe. B -limfociti so odgovorni za nekatere simptome, ki jih imate. Zdravilo MabThera se uporablja za zdravljenje revmatoidnega artritisa pri ljudeh, ki so poskusili z drugimi zdravili, vendar so prenehali delovati, niso delovali dovolj dobro ali so povzročili neželene učinke. Zdravilo MabThera se običajno jemlje z drugim zdravilom, imenovanim metotreksat. MabThera upočasni poškodbe sklepov, ki jih povzroča revmatoidni artritis in poveča sposobnost opravljanja običajnih dnevnih dejavnosti.
Najboljši odziv na zdravilo MabThera so opazili pri tistih, ki so imeli pozitiven krvni test za revmatoidni faktor (RF) in / ali anticiklični citrulinirani peptid (anti-CCP). Oba testa sta pri revmatoidnem artritisu običajno pozitivna in pomagata potrditi diagnozo.
d) Granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom
MabThera se uporablja za indukcijo remisije granulomatoze s poliangiitisom (uradno imenovanim Wegenerjeva bolezen) ali mikroskopskim poliangiitisom v povezavi z glukokortikoidi. Granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom sta dve obliki vnetja krvnih žil, ki prizadeneta predvsem pljuča in ledvice lahko pa vpliva tudi na druge organe.Vzrok teh stanj so limfociti B.
Kontraindikacije Ko se zdravila Mabthera ne sme uporabljati
Ne jemljite zdravila MabThera:
- če ste alergični na rituksimab, druge beljakovine, podobne rituksimabu ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v poglavju 6);
- če imate trenutno "hudo aktivno okužbo;
- če je vaš imunski sistem oslabljen;
- če imate hudo srčno popuščanje ali hudo nenadzorovano srčno bolezen in imate revmatoidni artritis, granulomatozo s poliangiitisom ali mikroskopski poliangiitis.
Ne jemljite zdravila MabThera, če kar koli od naštetega velja za vas. Če niste prepričani, se pred uporabo zdravila MabThera posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Mabthera
Preden prejmete zdravilo MabThera, se posvetujte s svojim zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro:
- če ste imeli okužbo s hepatitisom v preteklosti ali jo imate morda zdaj, saj bi v majhnem številu primerov zdravilo MabThera lahko povzročilo reaktivacijo hepatitisa B, kar je v zelo redkih primerih lahko usodno. Bolnike z anamnezo okužbe s hepatitisom B bo zdravnik pozorno spremljal glede vseh znakov te okužbe;
- če ste kdaj imeli težave s srcem (na primer angino pektoris, palpitacije ali srčno popuščanje) ali ste imeli težave z dihanjem.
Če kar koli od naštetega velja za vas (ali če niste prepričani), se pred uporabo zdravila MabThera posvetujte s svojim zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.
Če imate revmatoidni artritis, granulomatozo s poliangiitisom ali mikroskopski poliangiitis, se posvetujte z zdravnikom
- če menite, da imate okužbo, tako blago kot prehlad. Celice, na katere vpliva MabThera, se uporabljajo za boj proti okužbam, zato morate počakati, da se okužba odpravi, preden vzamete zdravilo MabThera. Povejte svojemu zdravniku tudi, če ste imeli v preteklosti številne okužbe ali če imate hude okužbe;
- če menite, da v bližnji prihodnosti potrebujete cepljenje, vključno s cepljenjem, potrebnim za potovanje v druge države.Nekaterih cepiv ne smete dajati hkrati z zdravilom MabThera ali v mesecih po jemanju zdravila MabThera. Zdravnik bo pred začetkom jemanja zdravila MabThera razmislil, ali lahko dobite cepivo.
Otroci in mladostniki
Pred dajanjem tega zdravila se posvetujte s svojim zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro, če ste vi ali vaš otrok mlajši od 18 let, saj trenutno ni na voljo veliko informacij o uporabi zdravila MabThera pri otrocih in mladostnikih.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Mabthera
Povejte svojemu zdravniku, farmacevtu ali medicinski sestri, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo, vključno z zdravili brez recepta in zelišči, saj lahko zdravilo MabThera vpliva na delovanje nekaterih zdravil in obratno.
Zdravniku povejte zlasti:
- če jemljete zdravila za zdravljenje hipertenzije. Morda boste morali pred tem, da vzamete zdravilo MabThera, prenehati jemati ta zdravila 12 ur, saj nekateri ljudje med jemanjem zdravila MabThera doživijo padec krvnega tlaka;
- če ste v preteklosti jemali zdravila, ki vplivajo na imunski sistem - na primer kemoterapijo ali imunosupresivna zdravila.
Če kar koli od naštetega velja za vas (ali če niste prepričani), se pred uporabo zdravila MabThera posvetujte s svojim zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost, dojenje in plodnost
Zdravniku ali medicinski sestri morate povedati, če ste noseči, sumite ali nameravate zanositi, saj lahko zdravilo MabThera prečka placento in vpliva na otroka.
Če obstaja možnost, da zanosite, boste morali skupaj s partnerjem med zdravljenjem z zdravilom MabThera in v 12 mesecih po zadnjem zdravljenju z zdravilom MabThera uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Zdravilo MabThera lahko prehaja v materino mleko, zato med zdravljenjem s tem zdravilom in 12 mesecev po zadnjem zdravljenju z zdravilom MabThera ne smete dojiti.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Ni znano, ali zdravilo MabThera vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja z orodji ali stroji.
Odmerjanje in način uporabe Kako uporabljati zdravilo Mabthera: Odmerjanje
Uprava
Zdravilo MabThera vam bo dal zdravnik ali medicinska sestra z izkušnjami pri uporabi tega zdravila, ki vas bodo med dajanjem tega zdravila pozorno spremljali in odkrivali morebitne stranske učinke.
Zdravilo MabThera se vedno daje v obliki kapljic po kapljicah v veno (intravenska infuzija).
Zdravila, dana pred vsako infuzijo zdravila MabThera
Pred infundiranjem zdravila MabThera boste prejeli druga zdravila (premedikacijo), da se izognete ali zmanjšate pojavnost možnih neželenih učinkov.
Koliko in kako pogosto boste prejemali terapijo
a) Če se zdravite zaradi ne-Hodgkinovega limfoma
- Če ste prejeli samo zdravilo MabThera
Zdravilo MabThera boste prejemali enkrat tedensko 4 tedne. Možni so ponavljajoči se tečaji zdravljenja z zdravilom MabThera.
- Če prejemate zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo
MabThero boste prejeli isti dan, ko boste prejeli kemoterapijo; njihovo dajanje običajno poteka vsake 3 tedne največ 8 -krat
- Če se na zdravljenje dobro odzovete, vam lahko zdravilo MabThera dajemo kot vzdrževalno terapijo vsaka 2 do 3 mesece dve leti. Glede na vaš odziv na zdravilo bo zdravnik morda spremenil ta režim dajanja.
b) če se zdravite zaradi kronične limfocitne levkemije
Če se zdravite z zdravilom MabThera v kombinaciji s kemoterapijo, boste infuzije zdravila MabThera prejeli na dan 0 prvega cikla, nato prvi dan vsakega ciklusa skupaj 6 ciklov. Vsak cikel traja 28 dni. Po infuziji zdravila MabThera je treba dati kemoterapijo. Zdravnik se bo odločil, ali boste prejemali sočasno podporno zdravljenje.
c) če se zdravite zaradi revmatoidnega artritisa
Vsak cikel zdravljenja je sestavljen iz dveh ločenih infuzij, ki se dajeta v presledku 2 tedna. Možni so ponavljajoči se tečaji zdravljenja z zdravilom MabThera. Na podlagi znakov in simptomov vaše bolezni se bo zdravnik odločil, kdaj vam bo dal nadaljnje tečaje. To se lahko zgodi v nekaj mesecih.
d) če se zdravite zaradi granulomatoze s poliangiitisom ali mikroskopskim poliangiitisom
Zdravljenje z zdravilom MabThera vključuje štiri ločene infuzije, dane v tedenskih presledkih. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom MabThera bodo dajali kortikosteroide z injekcijo. Zdravnik lahko kadar koli začne peroralno dajanje kortikosteroidov za zdravljenje vašega stanja.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Mabthera
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Večina neželenih učinkov je blagih ali zmernih, v nekaterih primerih pa so lahko hudi in zahtevajo zdravljenje. Redko so bile nekatere od teh reakcij usodne.
Infuzijske reakcije
V prvih 2 urah po prvi infuziji se lahko pojavijo zvišana telesna temperatura, mrzlica in tresenje. Manj pogosto se lahko pri nekaterih bolnikih pojavijo bolečine na mestu infundiranja, mehurji, srbeča koža, slabo počutje, utrujenost, glavobol, težave z dihanjem, otekel jezik ali grlo, draženje ali izcedek iz nosu, bruhanje, občutek toplote ali toplote. Palpitacije, srčni napad ali zmanjšanje v številu trombocitov. Če imate srčno bolezen ali angino pektoris, se lahko te reakcije poslabšajo. Če opazite katerega od teh simptomov, nemudoma povejte osebi, ki vam daje infuzijo, saj bo morda treba upočasniti ali ustaviti hitrost infundiranja. Morda bo potrebno dodatno zdravljenje, na primer z antihistaminiki ali paracetamolom. Ko se ti simptomi odpravijo. ali izboljšati, lahko infuzijo nadaljujete. Manj verjetno je, da se bodo te reakcije pojavile po drugi infuziji. Če so te reakcije hude, se bo zdravnik morda odločil prekiniti zdravljenje z zdravilom MabThera.
Okužbe
Takoj obvestite svojega zdravnika, če imate kakršne koli znake okužbe, vključno z:
- zvišana telesna temperatura, kašelj, vneto grlo, pekoč občutek pri uriniranju, šibkost ali splošno slabo počutje;
- izguba spomina, težave pri razmišljanju, težave pri hoji ali izguba vida - to je lahko posledica zelo redke "resne okužbe, ki je bila usodna (progresivna multifokalna levkoencefalopatija ali PML). Med zdravljenjem z zdravilom MabThera se lahko lažje razvijejo okužbe.
- To so pogosto prehladi, vendar so bili primeri pljučnice ali okužbe sečil. Ta stanja so navedena na "seznamu pod" Drugi neželeni učinki "spodaj.
Če se zdravite zaradi revmatoidnega artritisa, boste te podatke našli tudi v opozorilni kartici bolnika, ki vam jo bo dal zdravnik. Pomembno je, da to opozorilno kartico nosite s seboj in jo pokažete družinskemu članu ali komur koli drugače pa skrbi zanjo.
Kožne reakcije
Zelo redko se lahko pojavijo hude kožne reakcije z mehurji, ki so lahko smrtno nevarne. Rdečica, ki je pogosto povezana z mehurji, se lahko pojavi na koži ali sluznicah, na primer v ustih, na področju genitalij ali vek, lahko pa je prisotna tudi zvišana telesna temperatura. Če opazite katerega od teh simptomov, takoj obvestite svojega zdravnika.
Drugi stranski učinki
a) če se zdravite zaradi ne-Hodgkinovega limfoma ali kronične limfocitne levkemije
Zelo pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov):
- bakterijske ali virusne okužbe, bronhitis
- nizko število belih krvnih celic, z zvišano telesno temperaturo ali brez nje, ali trombocitov (krvnih celic)
- slabost
- področja plešavosti na lasišču, mrzlica, glavobol
- znižanje imunskega sistema - zaradi zmanjšanja količine določenih protiteles, imenovanih „imunoglobulini“ (IgG), v krvi, ki pomagajo telesu, da se zaščiti pred okužbami.
Pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):
- okužbe krvi (sepsa), pljučnica, skodle, prehladi, okužbe bronhijev, glivične okužbe, okužbe neznanega izvora, sinusitis, hepatitis B
- nizko število rdečih krvnih celic (anemija), majhno število vseh krvnih celic
- alergijske reakcije (preobčutljivost)
- visok krvni sladkor, izguba teže, otekanje obraza in telesa, visoke ravni "encima" LDH "v krvi, nizke ravni kalcija v krvi
- nenormalni občutki na koži - kot so odrevenelost, mravljinčenje, mravljinčenje, pekoč občutek, raztegnjena koža, zmanjšan občutek za dotik
- občutek nemira, težave z zaspanjem
- izrazita pordelost obraza in drugih kožnih predelov kot posledica razširitve krvnih žil
- omotica ali tesnoba
- povečano solzenje, težave s solznimi kanali, vnetje oči (konjunktivitis)
- nenehno zvonjenje v ušesih, bolečine v ušesu
- težave s srcem - na primer srčni napad, nepravilen ali hiter srčni utrip
- visok ali nizek krvni tlak (znižanje krvnega tlaka, zlasti v stoječem položaju)
- krčenje mišic v dihalnih poteh, ki povzroča piskanje (bronhospazem), vnetje, draženje v pljučih, grlu in sinusih, zasoplost, izcedek iz nosu
- bruhanje, driska, bolečine v želodcu, draženje ali razjede v grlu in ustih, težave s požiranjem, zaprtje, prebavne motnje
- motnje hranjenja: nezadosten vnos hrane, ki povzroči izgubo teže
- koprivnica, povečano znojenje, nočno znojenje
- mišične težave - kot so otrplost mišic, bolečine v sklepih ali mišicah, bolečine v hrbtu in vratu
- splošno slabo počutje, nemir ali utrujenost, tresenje, znaki gripe
- odpoved več organov.
Občasni neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):
- težave s strjevanjem, zmanjšana proizvodnja rdečih krvnih celic in povečano uničenje rdečih krvnih celic (hemolitična in aplastična anemija), otekanje ali povečanje bezgavk
- slabo razpoloženje in izguba zanimanja ali užitka pri opravljanju dejavnosti, živčnost
- težave, povezane z okusom - na primer spremembe v občutku okusa
- težave s srcem - na primer počasen srčni utrip ali bolečina v prsih (angina)
- astma, nezadostna količina kisika, ki doseže telesne organe
- napihnjenost želodca.
Zelo redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10.000 ljudi):
- kratkotrajno povečanje količine določenih vrst protiteles (imunoglobulinov - IgM) v krvi, kemične spremembe v krvi zaradi razpada umirajočih rakavih celic
- poškodbe živcev rok in nog, ohromelost obraza
- odpoved srca
- vnetje krvnih žil, vključno s tistimi, ki povzročajo kožne simptome
- odpoved dihanja
- poškodbe črevesne stene (perforacija)
- hude kožne težave z mehurji, potencialno usodne. Rdečica, pogosto povezana z mehurji, se lahko pojavi na koži ali sluznicah, na primer v ustih, na spolovilih ali vekih, lahko pa je prisotna tudi vročina.
- odpoved ledvic
- huda izguba vida.
Neznana (pogostost pojavljanja teh neželenih učinkov ni znana):
- takojšnje zmanjšanje belih krvnih celic
- zmanjšanje števila trombocitov kmalu po infuziji - stanje reverzibilno, v redkih primerih pa smrtno nevarno
- izguba sluha, izguba drugih čutov.
b) če se zdravite zaradi revmatoidnega artritisa
Zelo pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov):
- okužbe, kot je pljučnica (bakterijska)
- bolečine pri uriniranju (okužba sečil)
- alergijske reakcije, ki se bodo verjetno pojavile med infuzijo, vendar se lahko pojavijo do 24 ur po infuziji
- spremembe krvnega tlaka, slabost, izpuščaj, zvišana telesna temperatura, občutek srbenja, izcedek ali zamašen nos, kihanje, tresenje, hiter srčni utrip in utrujenost
- glavobol
- spremembe v laboratorijskih preiskavah, ki jih zahteva zdravnik. Ti vključujejo zmanjšanje količine določenih specifičnih beljakovin v krvi (imunoglobulini), ki pomagajo pri zaščiti pred okužbo.
Pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):
- okužbe, kot je vnetje bronhijev (bronhitis)
- občutek bolečine in polnosti za nosom, lici in očmi (sinusitis), bolečine v trebuhu, bruhanje in driska, težave z dihanjem
- glivična okužba stopal (atletsko stopalo)
- visoke ravni holesterola v krvi
- nenormalni občutki na koži, kot so odrevenelost, mravljinčenje, mravljinčenje ali pekoč občutek, išias, migrena, omotica
- izguba las
- tesnoba, depresija
- prebavne motnje, driska, refluks kisline, draženje in / ali razjede grla in ust
- bolečine v trebuhu, hrbtu, mišicah in / ali sklepih.
Občasni neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):
- prekomerno zadrževanje tekočine v obrazu in telesu
- vnetje, draženje in / ali napetost v pljučih, grlu, kašelj
- kožne reakcije, vključno s koprivnico, srbenjem, izpuščajem
- alergijske reakcije, vključno s piskanjem ali zasoplostjo, otekanjem obraza in jezika, kolapsom.
Zelo redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10.000 ljudi):
- kompleks simptomov, ki se pojavijo v nekaj tednih po infuziji zdravila MabThera, vključno z reakcijami alergijskega tipa, kot so izpuščaj, srbenje, boleči sklepi, otekle bezgavke in zvišana telesna temperatura
- hude kožne reakcije z mehurji, ki so lahko smrtno nevarni. Rdečica, ki je pogosto povezana z mehurji, se lahko pojavi na koži ali sluznicah, na primer v ustih, na področju genitalij ali vek, lahko pa je prisotna tudi zvišana telesna temperatura.
Drugi redko poročani neželeni učinki zdravljenja z zdravilom MabThera vključujejo zmanjšanje števila belih krvnih celic (nevtrofilcev), ki se uporabljajo za boj proti okužbam. Nekatere okužbe so lahko resne (glejte informacije o okužbah v tem razdelku).
c) Če se zdravite zaradi granulomatoze s poliangiitisom ali zaradi mikroskopskega poliangiitisa
Zelo pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov):
- okužbe, kot so pljučne okužbe, okužbe sečil (boleče uriniranje), prehladi in okužbe s herpesom
- alergijske reakcije, ki se bodo verjetno pojavile med infuzijo, vendar se lahko pojavijo do 24 ur po infuziji
- driska
- kašelj ali težko dihanje
- krvavitev iz nosu
- zvišan krvni tlak
- bolečine v sklepih ali hrbtu
- trzanje ali tresenje mišic
- občutek omotice
- tresenje (tresenje, pogosto v rokah)
- motnje spanja (nespečnost)
- otekanje rok in gležnjev.
Pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):
- prebavne motnje
- zaprtje
- kožni izpuščaji, vključno z aknami ali madeži
- pordelost ali pordelost kože
- zamašen nos
- mišična togost ali bolečine v mišicah
- bolečine v mišicah ali rokah ali nogah
- nizko število rdečih krvnih celic (anemija)
- nizko število trombocitov v krvi povečanje količine kalija v krvi
- spremembe srčnega ritma ali srčnega utripa hitreje kot običajno.
Zelo redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10.000 ljudi):
- hude kožne reakcije z mehurji, ki so lahko smrtno nevarni. Rdečica, pogosto povezana z mehurji, se lahko pojavi na koži ali sluznicah, na primer v ustih, na spolovilih ali vekih, lahko pa je prisotna tudi vročina.
- ponovitev prejšnje okužbe s hepatitisom B.
Zdravilo MabThera lahko povzroči tudi spremembe v laboratorijskih preiskavah, ki jih zahteva vaš zdravnik.
Če jemljete zdravilo MabThera v kombinaciji z drugimi zdravili, so lahko nekateri neželeni učinki posledica drugih zdravil.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.To vključuje vse možne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. zagotovite več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in hramba
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli poleg oznake EXP. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan v mesecu.
Shranjujte v hladilniku (2 ° C - 8 ° C). Posodo hranite v zunanji embalaži, da jo zaščitite pred svetlobo.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Kaj vsebuje zdravilo MabThera
- Zdravilna učinkovina v zdravilu MabThera je rituksimab. Viala vsebuje 100 mg rituksimaba (10 mg / ml).
- Pomožne snovi so natrijev citrat, polisorbat 80, natrijev klorid, natrijev hidroksid, klorovodikova kislina in voda za injekcije.
Izgled zdravila MabThera in vsebina pakiranja
MabThera je bistra in brezbarvna raztopina, na voljo kot koncentrat za raztopino za infundiranje. 10 ml viale so na voljo v pakiranjih po 2 viali.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
MABTHERA 100 mg koncentrat za raztopino za infuzijo
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Vsak ml vsebuje 10 mg rituksimaba.
Ena viala vsebuje 100 mg rituksimaba.
Rituksimab je gensko spremenjeno himerno mišično / človeško monoklonsko protitelo, sestavljeno iz glikoziliranega imunoglobulina s konstantnimi regijami človeškega IgG1 in zaporedij variabilnih regij miši in lahke verige.
Protitelo se proizvaja z uporabo suspenzijske kulture celic sesalcev (jajčnik kitajskega hrčka) in se očisti z afinsko kromatografijo in ionsko izmenjavo, vključno s posebnimi postopki inaktivacije in odstranitve virusa.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Koncentrat za raztopino za infundiranje.
Bistra in brezbarvna tekočina.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
MabThera je pri odraslih indicirana za naslednje indikacije:
Ne-Hodgkinov limfom (NHL)
Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje predhodno nezdravljenih bolnikov s folikularnim limfomom stopnje III-IV v kombinaciji s kemoterapijo.
Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je indicirano za zdravljenje bolnikov s folikularnim limfomom, ki se odzivajo na indukcijsko zdravljenje.
Monoterapija z zdravilom MabThera je indicirana za zdravljenje bolnikov s folikularnim limfomom stopnje III-IV, ki so kemorezistentni ali so v drugi ali naslednji ponovitvi po kemoterapiji.
Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje bolnikov s CD20 pozitivnim difuznim velikim B-celičnim ne-Hodgkinovim limfomom v kombinaciji s kemoterapijo CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon).
Kronična limfocitna levkemija (CLL)
Zdravilo MabThera je v kombinaciji s kemoterapijo indicirano za zdravljenje bolnikov s predhodno nezdravljeno in relapsno / neodzivno kronično limfocitno levkemijo. Za bolnike, ki so bili predhodno zdravljeni z monoklonskimi protitelesi, vključno z zdravilom MabThera, ali za bolnike, ki so bili neodzivni na predhodno zdravljenje z zdravilom MabThera plus kemoterapijo, so na voljo le omejeni podatki o učinkovitosti in varnosti.
Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.
Revmatoidni artritis
Zdravilo MabThera v kombinaciji z metotreksatom je indicirano za zdravljenje hudega aktivnega revmatoidnega artritisa pri odraslih bolnikih, ki so pokazali "neustrezen odziv ali" intoleranco za druga protirevmatična zdravila, ki spreminjajo bolezen (DMARD), vključno z enim ali več zaviralci faktorja tumorske nekroze (TNF).
Pokazalo se je, da zdravilo MabThera zmanjšuje stopnjo napredovanja poškodb sklepov, ocenjeno z rentgenskimi žarki, in izboljšuje telesno funkcijo, če ga dajemo v kombinaciji z metotreksatom.
Granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom
Zdravilo MabThera v kombinaciji z glukokortikoidi je indicirano za indukcijo remisije pri odraslih bolnikih z granulomatozo z (Wegenerjevim) poliangiitisom (GPA) in hudim aktivnim mikroskopskim poliangiitisom (MPA).
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Zdravilo MabThera je treba dajati pod strogim nadzorom izkušenega zdravstvenega delavca in v okolju s takojšnjo razpoložljivostjo opreme za oživljanje (glejte poglavje 4.4).
Pred vsako uporabo zdravila MabThera je treba vedno vzeti premedikacijo z antipiretikom in antihistaminikom, na primer paracetamolom in difenhidraminom.
Pri bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom in kronično limfocitno levkemijo (CLL) je treba razmisliti o premedikaciji z glukokortikoidi, če zdravila MabThera ne dajemo v kombinaciji s kemoterapijo, ki vsebuje glukokortikoide.
Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je treba 30 minut pred infuzijo zdravila MabThera premedikacijo z intravenskim 100 mg metilprednizolona dokončati, da se zmanjša pojavnost in resnost reakcij, povezanih z infuzijo (IRR).
Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom (Wegenerjevo boleznijo) ali mikroskopskim poliangiitisom je priporočljivo intravensko dajanje metilprednizolona v odmerku 1000 mg / dan 1 do 3 dni pred prvo infuzijo zdravila MabThera (zadnji odmerek metilprednizolona se lahko da isti dan kot prva infuzija zdravila MabThera) Temu mora slediti peroralni prednizon v odmerku 1 mg / kg / dan (80 mg / dan ne smemo preseči in ga je treba čim hitreje zožiti, odvisno od kliničnega stanja) med in po zdravljenju z zdravilom MabThera.
Odmerjanje
& EGRAVE; Pomembno je, da preverite oznako zdravila, da zagotovite, da se bolniku daje ustrezna formulacija (intravenska ali podkožna), kot je predpisano.
Ne-Hodgkinov limfom
Folikularni ne-Hodgkinov limfom
Združena terapija
Priporočeni odmerek zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo za indukcijsko zdravljenje predhodno nezdravljenih ali ponovljenih / neodzivnih bolnikov s folikularnim limfomom je 375 mg / m2 telesne površine na cikel za največ 8 ciklov.
Zdravilo MabThera je treba dajati prvi dan vsakega kemoterapevtskega cikla po i.v. glukokortikoidno komponento kemoterapije, če obstaja.
Vzdrževalna terapija
• Prej nezdravljeni folikularni limfom
Priporočeni odmerek zdravila MabThera, ki se uporablja kot vzdrževalno zdravljenje za predhodno nezdravljene bolnike s folikularnim limfomom, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je: 375 mg / m2 telesne površine enkrat na dva meseca (od 2 mesecev po zadnjem odmerku zdravljenja). Indukcija) do bolezni napredovanje ali za največ dve leti.
• Relaksirani / neodzivni folikularni limfom
Priporočeni odmerek zdravila MabThera, ki se uporablja kot vzdrževalno zdravljenje za bolnike z relapsom / odpornim folikularnim limfomom, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je 375 mg / m2 telesne površine enkrat na 3 mesece (začenši 3 mesece po zadnjem odmerku zdravljenja). Indukcija) do napredovanje bolezni ali za največ dve leti.
Monoterapija
• Relaksirani / neodzivni folikularni limfom
Priporočeni odmerek monoterapije MabThera, ki se uporablja kot indukcijsko zdravljenje za odrasle bolnike s folikularnim limfomom stopnje III-IV, ki so kemorezistentni ali so v drugi ali naslednji ponovitvi po kemoterapiji, 375 mg / m2 telesne površine, dane kot intravenska infuzija. enkrat tedensko štiri tedne.
Za ponovno zdravljenje z monoterapijo z zdravilom MabThera pri bolnikih, ki so se odzvali na predhodno zdravljenje z monoterapijo z zdravilom MabThera za recidivno / neodziven folikularni limfom, je priporočeni odmerek 375 mg / m2 telesne površine, ki se daje kot intravenska infuzija enkrat tedensko štiri tedne (glejte poglavje 5.1 ).
Difuzni veliki B-celični ne-Hodgkinov limfom
Zdravilo MabThera je treba uporabljati v kombinaciji s kemoterapijo CHOP. Priporočeni odmerek je 375 mg / m2 telesne površine, ki ga dajemo 1. dan vsakega kemoterapevtskega cikla 8 ciklov po intravenski infuziji glukokortikoidne komponente CHOP. Varnost in učinkovitost zdravila MabThera v kombinaciji z drugimi kemoterapijami pri razpršenem ne-Hodgkinovem limfomu B celic še nista ugotovljeni.
Prilagoditev odmerka med zdravljenjem
Zmanjšanje odmerka zdravila MabThera ni priporočljivo. Kadar se zdravilo MabThera daje v kombinaciji s kemoterapijo, je treba za zdravila za kemoterapijo uporabiti standardno zmanjšanje odmerka.
Kronična limfocitna levkemija
Pri bolnikih s KLL je priporočljiva profilaksa z ustrezno hidracijo in dajanjem urikostatov, ki se začne 48 ur pred začetkom zdravljenja, da se zmanjša tveganje za sindrom tumorske lize. prednizolona 100 mg intravensko tik pred infuzijo zdravila MabThera za zmanjšanje hitrosti in resnosti akutnih infuzijskih reakcij in / ali sindroma sproščanja citokinov.
Priporočeni odmerek zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo pri predhodno nezdravljenih in ponovljenih bolnikih / neodzivnih bolnikih je 375 mg / m2 telesne površine na dan 0 prvega cikla zdravljenja, čemur sledi 500 mg / m2 telesne površine na dan 1. vsakega naslednjega cikla za 6 skupnih ciklov. Po infuziji zdravila MabThera je treba dati kemoterapijo.
Revmatoidni artritis
Bolnikom, ki prejemajo zdravilo MabThera, je treba ob vsaki infuziji dati opozorilno kartico.
Tečaj zdravila MabThera je sestavljen iz dveh intravenskih infuzij po 1000 mg. Priporočeni odmerek zdravila MabThera je 1000 mg z intravensko infuzijo, čemur sledi druga 1000 mg intravenska infuzija dva tedna kasneje.
Potrebo po nadaljnjem zdravljenju je treba oceniti 24 tednov po prejšnjem ciklu. Takrat je treba ponoviti zdravljenje, če ostane aktivnost preostale bolezni, sicer pa je treba zdravljenje odložiti, dokler se aktivnost preostale bolezni ne pojavi.
Razpoložljivi podatki kažejo, da je klinični odziv običajno dosežen v 16 do 24 tednih po začetnem zdravljenju. Pri bolnikih, ki v tem časovnem obdobju ne vidijo terapevtske koristi, je treba skrbno pretehtati, ali naj zdravljenje nadaljujejo.
Granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom
Bolnikom, zdravljenim z zdravilom MabThera, je treba ob vsaki infuziji dati opozorilno kartico.
Priporočeni odmerek zdravila MabThera za indukcijsko zdravljenje remisije granulomatoze s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom je 375 mg / m2 telesne površine, ki ga dajemo z intravensko infuzijo enkrat tedensko 4 tedne (4 skupne infuzije).
Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom se med zdravljenjem z zdravilom MabThera in po njem priporoča profilaksa pljučnice. Pneumocystis jiroveci, (PCP), kot je primerno.
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila MabThera pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili ugotovljeni.
Starejši bolniki
Pri starejših bolnikih (starih> 65 let) prilagoditev odmerka ni potrebna.
Način dajanja
Pripravljeno raztopino zdravila MabThera je treba dati z intravensko infuzijo skozi namensko linijo. Ne smemo ga dajati kot intravenski potisk ali bolus. Bolnike je treba skrbno spremljati glede nastopa sindroma sproščanja citokinov (glejte poglavje 4.4) .V bolnikih, pri katerih se razvijejo hude reakcije, zlasti huda dispneja, bronhospazem ali hipoksija, je treba infuzijo takoj prekiniti. Pri bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom je treba z ustreznimi laboratorijskimi preiskavami in prisotnostjo pljučne infiltracije z rentgenskim slikanjem prsnega koša oceniti prisotnost sindroma tumorske lize. Pri vseh bolnikih se infuzije ne sme nadaljevati, dokler se vse simptomi in normalizacija laboratorijskih vrednosti ter rentgenski pregled prsnega koša. Šele potem se lahko infuzija nadaljuje z začetno hitrostjo, zmanjšano za polovico od predhodno uporabljene.
Blage ali zmerne reakcije, povezane z infuzijo (glejte poglavje 4.8), se na splošno odzivajo na zmanjšanje hitrosti infundiranja. Ko se simptomi izboljšajo, se lahko hitrost infundiranja poveča.
Prva infuzija
Priporočena začetna hitrost infundiranja je 50 mg / h; po prvih 30 minutah se lahko poveča v korakih po 50 mg / h vsakih 30 minut, največ do 400 mg / h.
Kasnejše infuzije
Za vse indikacije
Naslednje odmerke zdravila MabThera lahko dajemo pri začetni hitrosti infundiranja 100 mg / h in jo povečamo za 100 mg / h v 30 -minutnih presledkih, do največ 400 mg / h.
Samo za revmatoidni artritis
Alternativna shema za hitrejše dajanje naslednjih infuzij
Če pri prvi ali naslednjih infuzijah v odmerku 1000 mg zdravila MabThera po standardnem razporedu infuzij bolniki niso doživeli hude reakcije, povezane z infuzijo, lahko drugo in naslednje infuzije dajemo hitreje, z enako hitrostjo koncentracija prejšnjih infuzij (4 mg / ml za volumen 250 ml).
Prvih 30 minut infuzijo začnite s hitrostjo 250 mg / h, nato pa naslednjih 90 minut 600 mg / h.Če hitrejšo infuzijo dobro prenašate, lahko za dajanje naslednjih infuzij uporabite isti razpored infundiranja.
Hitrejše infuzije ne smejo dajati bolniki s klinično pomembnimi srčno -žilnimi boleznimi, vključno z aritmijami, ali ki so imeli v preteklosti hude reakcije na infuzijo rituksimaba ali katero koli prejšnjo biološko terapijo.
04.3 Kontraindikacije
Kontraindikacije za uporabo pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino, mišje beljakovine ali katero koli drugo pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4).
Bolniki s hudo imunsko pomanjkljivostjo.
Kontraindikacije za uporabo pri revmatoidnem artritisu, pri granulomatozi s poliangiitisom in mikroskopskem poliangiitisu
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino, mišje beljakovine ali katero koli drugo pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4).
Bolniki s hudo imunsko pomanjkljivostjo.
Hudo srčno popuščanje (razred IV New York Heart Association) ali huda, nenadzorovana srčna bolezen (za druge srčne motnje glejte poglavje 4.4).
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba ime zdravila MabThera jasno zapisati v kartoteko bolnikov.
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija
Vsem bolnikom, zdravljenim z zdravilom MabThera zaradi revmatoidnega artritisa, granulomatoze s poliangiitisom in mikroskopskega poliangiitisa, je treba ob vsaki infuziji dati opozorilno kartico bolnika. Opozorilna kartica vsebuje pomembne varnostne informacije za bolnike v zvezi s potencialno velikimi okužbami, vključno s progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML).
Po uporabi zdravila MabThera so poročali o zelo redkih smrtnih primerih PML. Bolnike je treba redno spremljati glede novih ali poslabšanja nevroloških simptomov ali znakov, ki kažejo na PML. Če obstaja sum na PML, je treba nadaljnje dajanje prekiniti, dokler diagnoza PML je bila izključena. Zdravnik mora oceniti bolnika, da ugotovi, ali simptomi kažejo na nevrološko disfunkcijo, in če je tako, ali ti simptomi morda kažejo na PML. Če je klinično indicirano, je treba poiskati nevrološko svetovanje.
Če ste v dvomih, je treba razmisliti o nadaljnjem vrednotenju, vključno s testi, kot je MRI, po možnosti s kontrastom, testiranjem cerebrospinalne tekočine (CSF) za oceno DNK virusa JC, in ponovnimi nevrološkimi ocenami.
Zdravniki morajo biti še posebej pozorni na simptome, ki kažejo na PML, ki jih bolnik morda ne opazi (na primer kognitivne, nevrološke ali psihiatrične simptome). Bolniku je treba tudi svetovati, naj o zdravljenju obvesti svojega partnerja ali negovalca, saj lahko opazijo simptome, ki se jih bolnik ne zaveda.
Če se pri bolniku razvije PML, je treba zdravljenje z zdravilom MabThera trajno prekiniti.
Po obnovi imunskega sistema pri imunsko oslabljenih bolnikih s PML so opazili stabilizacijo ali izboljšanje. Ni znano, ali bo zgodnje odkrivanje PML in prekinitev zdravljenja z zdravilom MabThera povzročilo podobno stabilizacijo ali izboljšanje.
Ne-Hodgkinov limfom in kronična limfocitna levkemija
Reakcije, povezane z infuzijo
Zdravilo MabThera je povezano z infuzijskimi reakcijami, ki so potencialno povezane s sproščanjem citokinov in / ali drugih kemičnih mediatorjev. Sindrom sproščanja citokinov se lahko klinično ne razlikuje od akutnih preobčutljivostnih reakcij.
Ta sklop reakcij, ki vključuje sindrom sproščanja citokinov, sindrom lize tumorja ter anafilaktične in preobčutljivostne reakcije, je opisan spodaj. Te reakcije niso posebej povezane s potjo uporabe zdravila MabThera in jih je mogoče opaziti pri obeh formulacijah.
Med postmarketinško uporabo intravenske formulacije MabThera so poročali o resnih in smrtnih reakcijah, povezanih z infuzijo, ki so se pojavile v 30 minutah do 2 urah po začetku prve IV infuzije zdravila MabThera. Za te reakcije so bili značilni pljučni dogodki in pri nekaterih primeri so vključevali hitro lizo tumorja in simptome sindroma tumorske lize ter zvišano telesno temperaturo, mrzlico, drhtenje, hipotenzijo, urtikarijo, angioedem in druge simptome (glejte poglavje 4.8).
Za sindrom hudega sproščanja citokinov je značilna huda dispneja, ki jo pogosto spremljajo bronhospazem in hipoksija, pa tudi zvišana telesna temperatura, mrzlica, tresenje, koprivnica in angioedem. Ta sindrom je lahko povezan z nekaterimi značilnostmi sindroma tumorske lize, kot so hiperurikemija, hiperkaliemija, hipokalcemija, hiperfosfatemija, akutna odpoved ledvic, povišana koncentracija laktat dehidrogenaze (LDH) in je lahko povezan z akutno odpovedjo dihanja in smrtjo. Akutno dihalno odpoved lahko spremljajo dogodki, kot je pljučna intersticijska infiltracija ali pljučni edem, vidni na rentgenskem slikanju prsnega koša. Sindrom se pogosto pojavi v eni do dveh urah po začetku prve infuzije. Bolniki z anamnezo pljučne insuficience ali infiltracije pljučnega tumorja imajo lahko povečano tveganje za slabe rezultate in jih je treba obravnavati previdneje. Bolnikom, pri katerih se razvije hud sindrom sproščanja citokinov, je treba infuzijo nemudoma prekiniti (glejte poglavje 4.2) in jim dati agresivno simptomatsko zdravljenje. Ker lahko prvemu izboljšanju kliničnih simptomov sledi poslabšanje, je treba te bolnike skrbno spremljati, dokler sindrom tumorske lize in pljučna infiltracija se razreši ali izključi.
Nadaljnje zdravljenje bolnikov po popolni odpravi simptomov in znakov je le redko povzročilo ponovitev hudega sindroma sproščanja citokinov.
Bolnike z visoko tumorsko obremenitvijo ali velikim številom (≥ 25 x 109 / L) v obtoku neoplastičnih celic, kot so bolniki s KLL, ki imajo lahko povečano tveganje za nastanek posebej hudega sindroma sproščanja citokinov, je treba obravnavati zelo previdno. Te bolnike je treba med prvo infuzijo zelo pozorno spremljati. Pri takih bolnikih je treba razmisliti o uporabi zmanjšane hitrosti infundiranja za prvo infuzijo ali deljenem odmerku v dveh dneh med prvim ciklusom in vsakim naslednjim ciklusom, če je število limfocitov še vedno> 25 x. 109 / l.
Vse infuzije povezane neželene učinke (vključno s sindromom sproščanja citokinov, ki ga spremljata hipotenzija in bronhospazem pri 10% bolnikov) so opazili pri 77% bolnikov, zdravljenih z zdravilom MabThera (glejte poglavje 4.8). Ti simptomi so na splošno reverzibilni. infuzije zdravila MabThera in z dajanjem antipiretikov, antihistaminikov in občasno kisika, intravenskih fizioloških raztopin ali bronhodilatatorjev in po potrebi glukokortikoidov. Za hude reakcije glejte zgoraj opisani sindrom sproščanja citokinov.
Po intravenskem dajanju beljakovin so poročali o anafilaktičnih in drugih preobčutljivostnih reakcijah. Za razliko od sindroma sproščanja citokinov se preobčutljivostne reakcije običajno pojavijo v nekaj minutah po začetku infundiranja. V primeru alergijske reakcije med dajanjem zdravila MabThera, zdravila za zdravljenje preobčutljivostnih reakcij, npr. za takojšnjo uporabo morajo biti na voljo epinefrin (adrenalin), antihistaminiki in glukokortikoidi. Klinične manifestacije anafilaksije se lahko zdijo podobne kliničnim manifestacijam sindroma sproščanja citokinov (opisanih zgoraj). O reakcijah, pripisanih preobčutljivosti, so poročali manj pogosto kot o reakcijah, ki so jih pripisali sproščanju citokinov.
Dodatni učinki, o katerih so poročali v nekaterih primerih, so bili miokardni infarkt, atrijska fibrilacija, pljučni edem in akutna reverzibilna trombocitopenija. Med dajanjem zdravila MabThera se lahko pojavi hipotenzija, zato je treba razmisliti o ukinitvi antihipertenzivnih zdravil 12 ur pred infuzijo zdravila MabThera.
Srčne motnje
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so se pojavili primeri angine pektoris, srčne aritmije, kot so atrijsko trepetanje in fibrilacija, srčno popuščanje in / ali miokardni infarkt. Zato je treba bolnike z anamnezo bolezni srca in / ali kardiotoksično kemoterapijo skrbno spremljati.
Hematološka toksičnost
Čeprav zdravilo MabThera samo po sebi ni mielosupresivno, je treba pri obravnavi zdravljenja bolnikov z avtolognimi nevtrofilci trombocitov kostnega mozga in drugih rizičnih skupin z domnevno okvarjenim delovanjem kostnega mozga brez povzročanja mielotoksičnosti biti še posebej previden.
Med zdravljenjem z zdravilom MabThera je treba redno izvajati popolno krvno sliko, vključno z nevtrofilci in trombociti.
Okužbe
Med zdravljenjem z zdravilom MabThera se lahko pojavijo resne okužbe, vključno s smrtnimi žrtvami (glejte poglavje 4.8).
Zdravila MabThera se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudimi aktivnimi okužbami (npr. Tuberkulozo, sepso in oportunističnimi okužbami, glejte poglavje 4.3).
Zdravniki morajo biti previdni, ko razmišljajo o uporabi zdravila MabThera pri bolnikih s ponavljajočimi se ali kroničnimi okužbami v anamnezi ali z osnovnimi stanji, ki bi lahko bolnike dodatno nagnila k resnim okužbam (glejte poglavje 4.8).
Pri osebah, ki so prejemale zdravilo MabThera, so poročali o primerih ponovne aktivacije hepatitisa B, vključno s poročili o fulminantnem hepatitisu s smrtnim izidom. Večina teh oseb je prejela tudi citotoksično kemoterapijo. Omejeni podatki iz študije pri bolnikih z recidivno / neodzivno KLL kažejo, da lahko zdravljenje z zdravilom MabThera poslabša tudi izid primarnih okužb s hepatitisom B. Pri vseh bolnikih je treba opraviti presejalni pregled za virus hepatitisa B (HBV). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom MabThera in mora vključevati vsaj analize HBsAg in HBcAb.Te teste lahko nato v skladu z lokalnimi smernicami dopolnimo z drugimi ustreznimi označevalci.Bolniki z aktivno okužbo s hepatitisom B se ne smejo zdraviti z zdravilom MabThera. Bolnike s pozitivno serologijo hepatitisa B (tako HBsAg kot HBcAb) mora pred začetkom zdravljenja pregledati zdravnik hepatolog, ki ga je treba spremljati in spremljati v skladu z lokalnimi kliničnimi standardi, da se prepreči ponovna aktivacija hepatitisa B.
Med postmarketinško uporabo zdravila MabThera pri NHL in CLL so poročali o zelo redkih primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML) .Večina bolnikov je prejemala zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo ali kot del programa presaditve hematopoetskih matičnih celic.
Imunizacija
Varnost imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z zdravilom MabThera pri bolnikih z NHL in CLL ni bila raziskana, cepljenje z živimi cepivi proti virusom pa ni priporočljivo. V nerandomizirani študiji so imeli bolniki z recidivom nizke stopnje NHL, ki so prejemali monoterapijo z zdravilom MabThera, v primerjavi z zdravili, ki niso bili zdravljeni, prostovoljno nižjo stopnjo odzivov na cepljenje z antigeni za povečanje tetanusa (16% v primerjavi z 81%) in Neoantigeni Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% v primerjavi s 76%, če se oceni> 2-kratno povečanje titra protiteles). Pričakuje se, da bodo imeli CLL podobne rezultate glede na podobnosti med obema boleznima, vendar to ni bilo ocenjeno s kliničnimi študijami . predterapevtska protitelesa proti antigenski plošči (Streptococcus pneumoniae, gripa A, mumps, rdečke, norice) je bil vzdrževan vsaj 6 mesecev po zdravljenju z zdravilom MabThera.
Kožne reakcije
Poročali so o resnih kožnih reakcijah, kot sta toksična epidermalna nekroliza (Lyelllov sindrom) in Stevens-Johnsonov sindrom, nekateri s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). V primeru takšnih dogodkov je treba pri zdravljenju z zdravilom MabThera trajno prekiniti zdravljenje. Revmatoidni artritis, granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis.
Populacije z revmatoidnim artritisom, ki še niso prejele metotreksata (MTX)
Uporaba zdravila MabThera pri bolnikih, ki še niso prejemali MTX, ni priporočljiva, saj ugodno razmerje med koristjo in tveganjem ni bilo ugotovljeno.
Reakcije, povezane z infuzijo
Zdravilo MabThera je povezano z infuzijskimi reakcijami (IRR), ki so lahko povezane s sproščanjem citokinov in / ali drugih kemičnih mediatorjev.Pred vsako infuzijo zdravila MabThera je treba vedno dati premedikacijo z analgetiki / antipiretiki in antihistaminiki pri revmatoidnem artritisu je treba pred vsako infuzijo zdravila MabThera vedno uporabiti premedikacijo z glukokortikoidi, da se zmanjša pogostost in resnost IRR (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
V obdobju trženja so poročali o resnih primerih IRR s smrtnim izidom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom.
Pri zdravljenju revmatoidnega artritisa je bila večina v infuziji povezanih reakcij v kliničnih preskušanjih blage do zmerne intenzivnosti. Najpogostejši simptomi so bile alergijske reakcije, kot so glavobol, srbenje, draženje grla, pordelost, izpuščaj, koprivnica, hipertenzija in vročina. Na splošno je bil delež bolnikov, pri katerih je prišlo do neke infuzijske reakcije, po prvi infuziji večji kot po drugi v katerem koli ciklu zdravljenja.Pojavnost IRR se je v naslednjih tečajih zmanjšala (glejte poglavje 4.8). Poročali so o reakcijah, ki so bile na splošno reverzibilne z zmanjšanjem hitrosti infuzije ali prekinitvijo dajanja zdravila MabThera in jemanjem antipiretikov, antihistaminikov in občasno kisika, intravenske fiziološke raztopine ali bronhodilatatorjev ter glukokortikoidov, če je potrebno. Bolnike pozorno spremljajte s že obstoječimi srčnimi bolezni in tistih, ki so imeli predhodne kardiopulmonalne neželene učinke.Zavisno od resnosti IRR in potrebnega posega začasno ali trajno prekinite dajanje zdravila MabThera. V večini primerov lahko infuzijo nadaljujemo z zmanjšanjem hitrosti na 50% (npr. S 100 mg / h na 50 mg / h), ko simptomi popolnoma izzvenijo.
Zdravila za zdravljenje preobčutljivostnih reakcij, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminiki in glukokortikoidi, morajo biti na voljo za takojšnjo uporabo v primeru alergijskih reakcij med dajanjem zdravila MabThera.
Podatkov o varnosti zdravila MabThera pri bolnikih z zmernim srčnim popuščanjem (razred NYHA III) ali hudo, nenadzorovano srčno boleznijo ni. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so opazili, da so že obstoječa stanja srčne ishemije, na primer angina pektoris, postala simptomatična, prav tako pa tudi atrijska fibrilacija in plapolanje. prejšnji učinki kardiopulmonalni neželeni učinki, je treba pred zdravljenjem z zdravilom MabThera pretehtati tveganje za nastanek srčno-žilnih zapletov, ki so posledica infuzijskih reakcij, bolnike pa je treba med dajanjem skrbno spremljati. Infuzija zdravila MabThera.
IRR pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom so bile podobne tistim v kliničnih študijah pri bolnikih z revmatoidnim artritisom (glejte poglavje 4.8).
Srčne motnje
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so se pojavili primeri angine pektoris, srčne aritmije, kot so atrijsko trepetanje in fibrilacija, srčno popuščanje in / ali miokardni infarkt. Zato je treba bolnike s srčnimi boleznimi v anamnezi skrbno spremljati (glejte "Reakcije, povezane z infuzijo" zgoraj).
Okužbe
Na podlagi mehanizma delovanja zdravila MabThera in znanja, da imajo celice B pomembno vlogo pri vzdrževanju normalnega imunskega odziva, imajo bolniki po zdravljenju z zdravilom MabThera povečano tveganje za okužbe (glejte poglavje 5.1). Terapija z zdravilom MabThera (glejte poglavje 4.8) MabThere se ne sme dajati bolnikom s hudo aktivno okužbo (npr. Tuberkulozo, sepso in oportunističnimi okužbami, glejte poglavje 4.3) ali bolnikom s hudo imunsko pomanjkljivostjo.
(npr. če so vrednosti CD4 ali CD8 zelo nizke). Zdravniki morajo biti previdni, ko razmišljajo o uporabi zdravila MabThera pri bolnikih z ponavljajočimi se ali kroničnimi okužbami v anamnezi ali z osnovnimi stanji, ki bi lahko bolnike dodatno nagnila k resnim okužbam, npr. Hipogamaglobulinemiji (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom MabThera se določijo imunoglobulini.
Bolnike, pri katerih se po zdravljenju z zdravilom MabThera pojavijo znaki in simptomi okužbe, je treba takoj oceniti in ustrezno zdraviti. Pred začetkom nadaljnjega zdravljenja z zdravilom MabThera je treba bolnike ponovno oceniti glede morebitnega tveganja za okužbe.
Po uporabi zdravila MabThera za zdravljenje revmatoidnega artritisa in avtoimunskih bolezni, vključno s sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) in vaskulitisom, so poročali o zelo redkih primerih smrtne progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML).
Okužba s hepatitisom B.
Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom, ki so prejemali zdravilo MabThera, so poročali o primerih ponovne aktivacije hepatitisa B, vključno s tistimi s smrtnim izidom.
Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom MabThera opraviti presejalni test za virus hepatitisa B (HBV), ki mora vključevati vsaj testiranje HBsAg in HBcAb. Te teste je mogoče nato dopolniti z drugimi ustreznimi označevalci. V skladu z lokalnimi smernicami. Bolniki z aktivnim hepatitisom Okužbe B se ne sme zdraviti z zdravilom MabThera. Bolnike s pozitivno serologijo hepatitisa B (tako HBsAg kot HBcAb) mora pregledati zdravnik hepatolog ter jih spremljati in spremljati v skladu z lokalnimi kliničnimi standardi za preprečitev ponovne aktivacije hepatitisa B.
Nevtropenija s poznim nastopom
Nevtrofilce izmerite pred vsakim zdravljenjem z zdravilom MabThera in v rednih presledkih do 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja ter v primeru znakov ali simptomov okužbe (glejte poglavje 4.8).
Kožne reakcije
Poročali so o resnih kožnih reakcijah, kot je toksična epidermalna nekroliza (Lyelllov sindrom) in Stevens-Johnsonov sindrom, nekatere s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). V primeru takšnih dogodkov je treba pri zdravljenju z zdravilom MabThera trajno prekiniti zdravljenje.
Imunizacija
Pred zdravljenjem z zdravilom MabThera morajo zdravniki pregledati bolnikovo stanje cepljenja in upoštevati trenutne smernice cepljenja.Cepljenje je treba zaključiti vsaj 4 tedne pred prvo uporabo zdravila MabThera.
Varnost imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z zdravilom MabThera ni bila raziskana, zato cepljenje z živimi cepivi proti virusom ni priporočljivo med zdravljenjem z zdravilom MabThera ali v obdobju izčrpavanja perifernih celic B.
Bolniki, zdravljeni z zdravilom MabThera, se lahko cepijo proti živim virusom. Vendar se lahko odziv na cepiva proti živim virusom zmanjša. V randomizirani študiji so imeli bolniki z revmatoidnim artritisom, ki so se zdravili z zdravilom MabThera in metotreksatom, podobne stopnje odziva kot pri bolnikih, ki so prejemali samo metotreksat na ojačevalne antigene tetanusa (39% v primerjavi s 42%), znižali pa so se na cepivo proti polisaharidu. Pnevmokok (43% v primerjavi s 82% do vsaj 2 serotipov protiteles proti pnevmokokom) in neoantigenov KLH (47% v primerjavi s 93%), če jih jemljete 6 mesecev po MabTheri. Če so med zdravljenjem z zdravilom MabThera potrebna cepljenja proti živim virusom, jih je treba zaključiti vsaj 4 tedne pred začetkom naslednjega tečaja MabThere.
V "globalnih izkušnjah ponavljajočega se zdravljenja z zdravilom MabThera v enem letu" v okviru "revmatoidnega artritisa" so izraženi odstotki bolnikov s pozitivnimi titri protiteles proti S. pneumoniae, gripa, mumps, rdečke, norice in toksin tetanusa so bili na splošno podobni izhodiščnim stopnjam.
Sočasna / zaporedna uporaba drugih DMARD pri zdravljenju revmatoidnega artritisa
Sočasna uporaba zdravila MabThera in protirevmatičnih terapij, ki niso navedene v indikacijah in odmerjanju za revmatoidni artritis, ni priporočljiva.
Podatkov iz kliničnih preskušanj je za popolno oceno varnosti zaporedne uporabe po zdravljenju z drugimi zdravili DMARD (vključno z zaviralci TNF in drugimi biološkimi zdravili) (glejte poglavje 4.5). Razpoložljivi podatki kažejo, da se stopnja klinično pomembnih okužb pri teh terapijah ne spremeni. pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z zdravilom MabThera, vendar je treba bolnike pozorno opazovati glede znakov okužbe, če se po zdravljenju z zdravilom MabThera uporabljajo biološka sredstva in / ali DMARD.
Neoplazme
Imunomodulacijska zdravila lahko povečajo tveganje za nastanek raka. Glede na omejene izkušnje z zdravilom MabThera pri bolnikih z revmatoidnim artritisom (glejte poglavje 4.8) se zdi, da trenutni podatki ne kažejo na povečano tveganje za nastanek malignosti, vendar trenutno ni mogoče izključiti možnega tveganja za nastanek trdnih tumorjev.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Trenutno so podatki o možnih interakcijah z zdravili MabThera omejeni.
Pri bolnikih s KLL se zdi, da sočasna uporaba zdravila MabThera ne vpliva na farmakokinetiko fludarabina ali ciklofosfamida. Poleg tega ni očitnega učinka fludarabina in ciklofosfamida na farmakokinetiko zdravila MabThera.
Sočasna uporaba z metotreksatom ni vplivala na farmakokinetiko zdravila MabThera pri bolnikih z revmatoidnim artritisom.
Pri bolnikih, pri katerih so se razvila protitelesa proti miškam ali proti himernim protitelesom (HAMA / HACA), se lahko pojavijo alergijske ali preobčutljivostne reakcije pri zdravljenju z drugimi diagnostičnimi ali terapevtskimi monoklonskimi protitelesi.
Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je 283 bolnikov pozneje prejelo biološko terapijo DMARD po MabTheri. Pri teh bolnikih je bila stopnja klinično pomembnih okužb med zdravljenjem z zdravilom MabThera 6,01 na 100 bolnikov-let v primerjavi s 4,97 na 100 bolnikov-let po biološkem zdravljenju z DMARD.
04.6 Nosečnost in dojenje
Kontracepcija pri moških in ženskah
Ker ima rituksimab dolg čas zadrževanja pri bolnikih s pomanjkanjem celic B, bi morale ženske v rodni dobi uporabljati učinkovite metode kontracepcije med zdravljenjem in do 12 mesecev po zaključku zdravljenja z zdravilom MabThera.
Nosečnost
Znano je, da imunoglobulini IgG prehajajo skozi placentno pregrado.
Ravni B celic pri dojenčkih po izpostavljenosti matere zdravilu MabThera v kliničnih preskušanjih niso ocenjevali. Ustreznih in dobro nadzorovanih podatkov iz študij pri nosečnicah ni, vendar so pri dojenčkih, rojenih materam, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene zdravilu MabThera, poročali o prehodnem izčrpavanju B-celic in limfocitopeniji. Podobne učinke so opazili v študijah na živalih (glejte poglavje 5.3). Zaradi tega se zdravila MabThera ne sme dajati nosečnicam, razen če možna korist odtehta potencialno tveganje.
Dojenje
Ni znano, ali se rituksimab izloča v materino mleko. Ker pa se materinski IgG izloča v materino mleko in je bil rituksimab odkrit v mleku opic v laktaciji, ženske med zdravljenjem z zdravilom MabThera in 12 mesecev po zdravljenju z zdravilom MabThera ne smejo dojiti.
Plodnost
Študije na živalih niso pokazale škodljivih učinkov rituksimaba na reproduktivne organe.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Študije o učinkih zdravila MabThera na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene, čeprav doslej poročane farmakološke aktivnosti in neželeni učinki kažejo, da zdravilo MabThera nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji.
04.8 Neželeni učinki
Izkušnje z ne-Hodgkinovim limfomom in kronično limfocitno levkemijo
Povzetek varnostnega profila
Celoten varnostni profil zdravila MabThera pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji temelji na podatkih bolnikov v kliničnih preskušanjih in po trženju zdravila. Te bolnike so z zdravilom MabThera zdravili kot monoterapijo (kot indukcijsko zdravljenje ali kot postindukcijsko vzdrževalno zdravljenje) ali v kombinaciji s kemoterapijo.
Najpogosteje opaženi neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera, so bili neželeni učinki, ki so se pojavili pri večini bolnikov med prvo infuzijo. Incidenca simptomov, povezanih z infuzijo, se z naslednjimi infuzijami znatno zmanjša in je po osmih odmerkih zdravila MabThera manj kot 1%.
Do infekcijskih dogodkov (predvsem bakterijskih in virusnih) je prišlo pri približno 30-55% bolnikov z NHL, zdravljenih v kliničnih preskušanjih, in pri približno 30-50% bolnikov s KLL, zdravljenih v kliničnih preskušanjih. Najpogosteje poročani ali opaženi resni neželeni učinki zdravila so bili:
• IRR (vključno s sindromom sproščanja citokinov in sindromom lize tumorja), glejte poglavje 4.4.
• Okužbe, glejte poglavje 4.4.
• Kardiovaskularni dogodki, glejte poglavje 4.4.
Drugi resni neželeni učinki, o katerih so poročali, so reaktivacija hepatitisa B in PML (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov v obliki tabele
Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri zdravljenju z zdravilom MabThera samostojno ali v kombinaciji s kemoterapijo, so povzeti v preglednici 1. V vsakem razredu pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnost je opredeljena kot zelo pogosta (≥ 1 /10), pogosta ( ≥ 1/100 do
Neželeni učinki, ugotovljeni le med postmarketinškim nadzorom in za katere pogostnosti ni mogoče oceniti, so navedeni pod "neznano".
Preglednica 1 Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih ali med postmarketinškim nadzorom pri bolnikih z NHL in KLL, zdravljenih z zdravilom MabThera kot monoterapijo / vzdrževalno ali v kombinaciji s kemoterapijo
Naslednji izrazi so bili med kliničnimi preskušanji poročani kot neželeni učinki; poročali pa so o hematološki toksičnosti, nevtropenični okužbi, okužbi sečil, senzoričnih motnjah, pireksiji s podobno ali manjšo incidenco v skupinah zdravila MabThera v primerjavi s kontrolnimi skupinami.
V kliničnih študijah so pri več kot 50% bolnikov poročali o značilnih znakih in simptomih reakcije, povezane z infuzijo, ki so jo opazili predvsem med prvo infuzijo, običajno v prvih dveh urah. Ti simptomi vključujejo predvsem zvišano telesno temperaturo, mrzlico in otrplost. Drugi simptomi vključujejo zardevanje, angioedem, bronhospazem, bruhanje, slabost, urtikarijo / izpuščaj, utrujenost, glavobol, draženje grla, rinitis, pruritus, bolečino, tahikardijo, hipertenzijo, hipotenzijo, dispnejo, dispepsijo, astenijo in simptome sindroma lize tumorja. Huda infuzija -do 12% primerov so se pojavile sorodne reakcije (kot so bronhospazem, hipotenzija). Dodatni učinki, o katerih so poročali v nekaterih primerih, so bili miokardni infarkt, atrijska fibrilacija, pljučni edem in akutna reverzibilna trombocitopenija. Poslabšanje že obstoječih bolezni srca, kot so angina pektoris ali kongestivno srčno popuščanje ali huda srčna bolezen (srčno popuščanje, miokardni infarkt, atrijska fibrilacija), pljučni edem, odpoved več organov, sindrom lize tumorja, sindrom sproščanja citokinov, odpoved ledvic in dihanja o napaki so poročali z manjšo ali neznano pogostostjo. Incidenca simptomov, povezanih z infuzijo, se je z naslednjimi infuzijami znatno zmanjšala in je
Opis izbora neželenih učinkov
Okužbe
MabThera povzroči izčrpavanje celic B pri približno 70-80% bolnikov, vendar je bil ta dogodek povezan z zmanjšanjem serumskega imunoglobulina le pri manjšem številu bolnikov.
V randomiziranih preskušanjih so v skupini z zdravilom MabThera pogosteje poročali o lokaliziranih okužbah s kandido, kot je herpes zoster. O resnih okužbah so poročali pri približno 4% bolnikov, zdravljenih z monoterapijo z zdravilom MabThera. Med dveletnim vzdrževalnim zdravljenjem z zdravilom MabThera so opazili višjo stopnjo vseh okužb, vključno z okužbami 3. ali 4. stopnje, v primerjavi z opazovanjem. Kumulativne toksičnosti glede okužb, o katerih so poročali v dvoletnem obdobju zdravljenja, ni bilo. med zdravljenjem z zdravilom MabThera so poročali o drugih resnih virusnih okužbah, ponovno aktiviranih ali poslabšanih, od katerih so bile nekatere smrtne. Večina bolnikov je zdravilo MabThera prejemala v kombinaciji s kemoterapijo ali kot del presaditve hematopoetskih matičnih celic. Primeri teh resnih virusnih okužb so okužbe, ki jih povzročajo herpetični virusi (citomegalovirus, virus Varicella Zoster in herpes simpleks), virus JC (progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)) in virusni hepatitis C. Med kliničnimi preskušanji so poročali tudi o primerih smrtne PML ti po napredovanju bolezni in ponovnem zdravljenju. Poročali so o primerih ponovne aktivacije hepatitisa B, večina teh se je pojavila pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji s citotoksično kemoterapijo. Pri bolnikih s ponovljeno / neodzivno KLL je bila incidenca okužbe s hepatitisom B stopnje 3/4 (reaktivacija in primarna okužba) 2% pri R-FC v primerjavi z 0% pri FC. Opazili so napredovanje Kaposijevega sarkoma pri bolnikih, izpostavljenih zdravilu MabThera. že obstoječi Kaposijev sarkom Ti primeri so se pojavili pri neodobrenih indikacijah in večina bolnikov je bila HIV pozitivna.
Hematološki neželeni učinki
V kliničnih preskušanjih, ki so uporabljali zdravilo MabThera kot monoterapijo 4 tedne, so se pri manjših bolnikih pojavile hematološke nepravilnosti, ki so bile na splošno blage in reverzibilne. O hudi nevtropeniji (stopnja 3/4) so poročali pri 4,2% bolnikov, o anemiji pri 1,1% in trombocitopeniji pri 1,7% bolnikov. Med dvoletnim vzdrževalnim zdravljenjem z zdravilom MabThera levkopenija (5% vs 2%, stopnja 3/4) in nevtropenija (10% vs 4%, stopnja 3/4) so poročali z večjo incidenco v primerjavi z opazovanjem. Incidenca trombocitopenije je bila nizka (v primerjavi s CHOP 79%, R-FC 23% vsHR 12%), nevtropenija (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs HR 19% pri predhodno nezdravljeni KLL), pancitopenija (R-FC 3% vs CF 1% pri predhodno nezdravljeni KLL), so na splošno poročali z večjo pogostostjo v primerjavi s samo kemoterapijo. Vendar večja incidenca nevtropenije pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera in kemoterapijo, ni bila povezana z večjo incidenco okužb in infestacij v primerjavi z bolniki, zdravljenimi samo s kemoterapijo. pri R-FC je bila nevtropenija podaljšana (opredeljena kot število nevtrofilnih granulocitov manj kot 1x109 / l med 24. in 42. dnem po zadnjem odmerku) ali pa se je pojavila s poznim nastopom (opredeljena kot število nevtrofilnih granulocitov manj kot 1x109 / l po 42. dnevu po zadnjem odmerku pri bolnikih, ki niso imeli predhodne dolgotrajne nevtropenije ali so okrevali pred 42. dnem) po zdravljenju z zdravilom MabThera in CF.
Pri incidenci anemije niso poročali o razlikah. Poročali so o nekaj primerih pozne nevtropenije, ki so se pojavili več kot štiri tedne po zadnji infuziji zdravila MabThera. V študiji prve linije CLL so imeli bolniki s stopnjo C Bineta v skupini z R-FC več neželenih učinkov kot v skupini s FC (R-FC 83% vs HR 71%). V ponovljeni / neodzivni študiji CLL so pri 11% bolnikov v skupini z RFC poročali o trombocitopeniji stopnje 3/4 v primerjavi z 9% bolnikov v skupini s CF.
V študijah z zdravilom MabThera pri bolnikih z Waldestromovo makroglobulinemijo so po začetku zdravljenja opazili prehodno zvišanje ravni IgM v serumu, kar je lahko povezano s hiperviskoznostjo in s tem povezanimi simptomi. mesecih.
Srčno -žilni neželeni učinki
V kliničnih preskušanjih samo z zdravilom MabThera so o srčno -žilnih reakcijah poročali pri 18,8% bolnikov s hipotenzijo in hipertenzijo kot o najpogosteje poročanih dogodkih. Med infundiranjem so poročali o primerih aritmij 3. ali 4. stopnje (vključno z ventrikularno in supraventrikularno tahikardijo) in angine pektoris. Med vzdrževalnim zdravljenjem je bila incidenca srčnih motenj stopnje 3/4 primerljiva pri zdravljenih bolnikih. Z zdravilom MabThera in opazovanjem. so poročali o resnih neželenih učinkih (vključno z atrijsko fibrilacijo, miokardnim infarktom, odpovedjo levega prekata, miokardno ishemijo) pri 3% bolnikov, zdravljenih z zdravilom MabThera, v primerjavi s srčnimi aritmijami 3. in 4. stopnje, zlasti s supraventrikularnimi aritmijami, kot sta tahikardija in atrijsko trepetanje / fibrilacija, višja v skupini RCHOP (14 bolnikov, 6,9%) v primerjavi s skupino CHOP (3 bolniki, 1,5%). Vse te aritmije so se pojavile v kontekstu infuzije zdravila MabThera ali so bile povezane s predisponirajočimi stanji, kot so zvišana telesna temperatura, okužba, akutni miokardni infarkt ali že obstoječa bolezen dihal in srca in ožilja. Med skupinami R-CHOP in CHOP niso opazili nobene razlike pojavnosti drugih srčnih dogodkov 3. in 4. stopnje, vključno s srčnim popuščanjem, boleznijo miokarda in manifestacijami bolezni koronarnih arterij. Pri KLL je bila splošna incidenca srčnih motenj 3. ali 4. stopnje nizka tako v študiji prve linije (4% R-FC, 3% FC) kot v študiji relapsa / neodzivnosti (4% R-FC, 4% FC) .
Dihalni sistem
Poročali so o primerih intersticijske pljučne bolezni, nekateri s smrtnim izidom.
Nevrološke patologije
V obdobju zdravljenja (faza indukcijske terapije, ki jo sestavlja R-CHOP za do osem ciklov) so štirje bolniki (2%), zdravljeni z R-CHOP, vsi s kardiovaskularnimi dejavniki tveganja, v prvem ciklu zdravljenja doživeli cerebrovaskularne trombembolične nesreče. Med skupinami zdravljenja ni bilo razlik glede pojavnosti drugih trombemboličnih dogodkov. Nasprotno pa so imeli trije bolniki (1,5%) cerebrovaskularne dogodke v skupini CHOP, ki so se vsi pojavili v obdobju spremljanja. KLL je bila splošna incidenca motenj živčnega sistema stopnje 3 ali 4 nizka tako v študiji prve linije (4% R-FC, 4% FC) kot v študiji relapsa / neodzivnosti (3% R-FC, 3% FC) .
Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindroma posteriorne reverzibilne levkoencefalopatije (RPLS). Znaki in simptomi so vključevali motnje vida, glavobol, epileptične napade in spremembe duševnega stanja, s spremljajočo hipertenzijo ali brez nje. Diagnoza PRES / RPLS zahteva potrditev z slikanje možganski. Prijavljeni primeri so prepoznali dejavnike tveganja za PRES / RPLS, vključno s sočasnim stanjem bolnika, hipertenzijo, imunosupresivno terapijo in / ali kemoterapijo.
Bolezni prebavil
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma, so v nekaterih primerih opazili perforacijo prebavil. V večini teh primerov so zdravilo MabThera dajali s kemoterapijo.
Ravni IgG
V klinični študiji, ki je ocenjevala zdravilo MabThera pri vzdrževalnem zdravljenju pri recidivno / refraktornem folikularnem limfomu, so bile mediane ravni IgG pod spodnjo mejo normale (LLN) (
Pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so opazili majhno število spontanih in literaturnih primerov, povezanih s hipogamaglobulinemijo, v nekaterih primerih hudih in ki zahtevajo dolgotrajno nadomestno zdravljenje z imunoglobulini. Posledice dolgotrajnega izčrpavanja celic B pri pediatričnih bolnikih niso znane.
Bolezni kože in podkožja
Zelo redko so poročali o primerih toksične epidermalne nekrolize (Lyell-ov sindrom) in Stevens-Johnsonovega sindroma, nekateri s smrtnim izidom.
Subpopulacije bolnikov - monoterapija MabThera
Starejši bolniki (≥ 65 let):
Incidenca vseh neželenih učinkov stopnje in stopnje 3/4 je bila pri starejših v primerjavi z mlajšimi bolniki podobna (
Zajetna bolezen
Pri bolnikih z obsežno boleznijo je bila incidenca neželenih učinkov stopnje 3/4 večja kot pri bolnikih brez obsežne bolezni (25,6% vs 15,4%). Incidenca vseh neželenih učinkov stopnje je bila v teh dveh skupinah podobna.
Umik
Delež bolnikov, ki so poročali o neželenih učinkih med ponovnim zdravljenjem z nadaljnjimi tečaji zdravila MabThera, je bil podoben deležu bolnikov, ki so poročali o neželenih učinkih med začetno izpostavljenostjo (neželeni učinki vseh razredov in stopnje 3/4).
Subpopulacije bolnikov - kombinirano zdravljenje z zdravilom MabThera
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Pojavnost neželenih učinkov stopnje 3/4 v krvnem in limfnem sistemu je bila pri starejših bolnikih višja kot pri mlajših bolnikih (
Izkušnje z revmatoidnim artritisom
Povzetek varnostnega profila
Splošni varnostni profil zdravila MabThera pri revmatoidnem artritisu temelji na podatkih bolnikov, zdravljenih v kliničnih preskušanjih, in iz postmarketinškega nadzora.
Varnostni profil zdravila MabThera pri bolnikih z zmernim do hudim revmatoidnim artritisom je povzetek v spodnjih razdelkih. V kliničnih študijah je več kot 3.100 bolnikov prejelo vsaj en potek zdravljenja in so jih spremljali v obdobju od 6 mesecev do več kot 5 let; približno 2400 bolnikov je prejelo dva ali več tečajev zdravljenja pri več kot 1000 bolnikih, ki so opravili 5 ali več tečajev. Varnostni podatki, zbrani na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg, odražajo pričakovani profil neželenih učinkov, ki so ga že opazili v kliničnih študijah za zdravilo MabThera (glejte poglavje 4.4).
Bolniki so v kombinaciji z metotreksatom (10-25 mg / teden) prejeli 2 1000 mg odmerka zdravila MabThera, ločenih v dvotedenskem intervalu. Infuzije zdravila MabThera so bile aplicirane po intravenski infuziji 100 mg metilprednizolona; bolniki so tudi 15 dni prejemali peroralno prednizon.
Seznam neželenih učinkov v obliki tabele
Neželeni učinki so navedeni v preglednici 2. Pogostost je opredeljena kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥1 / 100 do
Najpogostejši neželeni učinki, ki naj bi bili posledica jemanja zdravila MabThera, so bili IRR. Skupna incidenca IRR v kliničnih preskušanjih je bila pri prvi infuziji 23%, z naslednjimi infuzijami pa se je zmanjšala. Resne IRR so bile občasne (0,5% bolnikov) in so se večinoma pojavile v začetnem ciklu. Poleg neželenih učinkov, opaženih v kliničnih študijah revmatoidnega artritisa z zdravilom MabThera, so v obdobju trženja poročali o progresivni multifokalni levkoencefalopatiji (PML) in reakciji, podobni serumski bolezni.
Preglednica 2 Povzetek neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih ali med postmarketinškim nadzorom, ki so se pojavili pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali zdravilo MabThera.
Ponavljajoči se cikli
Ponavljajoči se načini zdravljenja so povezani s profilom neželenih učinkov, podobnim tistemu, ki so ga opazili po prvi izpostavljenosti. Stopnja vseh neželenih učinkov po prvi izpostavljenosti zdravilu MabThera je bila najvišja v prvih 6 mesecih, nato pa se je zmanjšala. To je veljalo predvsem za IRR (najpogosteje med prvim zdravljenjem), poslabšanje revmatoidnega artritisa in okužbe; vse to je bilo pogostejše v prvih 6 mesecih zdravljenja.
Reakcije, povezane z infuzijo
V kliničnih študijah so bili najpogostejši neželeni učinki po zdravljenju z zdravilom MabThera IRR (glejte preglednico 2). Med 3189 bolniki, zdravljenimi z zdravilom MabThera, je imelo 1135 (36%) vsaj eno IRR, pri 733/3189 (23%) pacientov pa je IRR po prvi infuziji prvega zdravljenja z zdravilom MabThera. Pojavnost IRR se zmanjša z naslednjimi infuzijami.V kliničnih preskušanjih je manj kot 1% (17/3189) bolnikov doživelo hudo IRR. V kliničnih preskušanjih ni bilo nobenih skupnih meril toksičnosti (CTC) 4. stopnje in smrti zaradi IRR. Delež dogodkov stopnje 3 CTC in IRR, ki so povzročili prekinitev zdravljenja, se je med zdravljenjem zmanjšal in je bil od 3. cikla dalje redek. Intravenska premedikacija z glukokortikoidi je znatno zmanjšala pojavnost in resnost IRR (glejte poglavji 4.2 in 4.4) .V postmarketinškem obdobju so poročali o resnih primerih IRR s smrtnim izidom.
V študiji, namenjeni oceni varnosti "hitrejše infuzije zdravila MabThera pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, je bilo bolnikom z zmernim do hudim aktivnim revmatoidnim artritisom, ki med ali v 24 urah po prvi preučeni infuziji ni prišlo do hude IRR, opravite 2-urno intravensko infuzijo zdravila MabThera. Bolniki z anamnezo hude infuzijske reakcije na biološko terapijo za revmatoidni artritis niso bili sprejeti v študijo. Incidenca, vrste in resnost IRR so bile skladne z zgodovinskimi podatki.
Opis izbora neželenih učinkov
Okužbe
Skupna incidenca okužb je bila v skupini z zdravilom MabThera približno 94 na 100 bolniških let. Okužbe so bile pretežno blage do zmerne in so vključevale predvsem okužbe zgornjih dihal in sečil. Potrebovali so IV antibiotike to je bilo približno 4 od 100 bolnikovih let. Incidenca resnih okužb se po ponavljajočih se tečajih z zdravilom MabThera ni bistveno povečala. V kliničnih preskušanjih so poročali o okužbah spodnjih dihal (vključno s pljučnico), pri čemer je bila podobna incidenca v skupinah z zdravilom MabThera v primerjavi s skupinami zdravila MabThera. Primeri progresivne multifokalne levkoencefalopatije s smrtnim izidom so poročali po uporabi zdravila MabThera za zdravljenje avtoimunskih bolezni. Sem spadajo revmatoidni artritis in avtoimunska stanja brez indikacije, kot sta sistemski eritematozni lupus (SLE) in vaskulitis.Pri bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji s citotoksično kemoterapijo, so poročali o ponovni aktivaciji hepatitisa B (glejte ne-Hodgkinov limfom .) Pri bolnikih z RA, ki so prejemali zdravilo MabThera, so zelo redko poročali tudi o reaktivaciji okužbe s hepatitisom B (glejte poglavje 4.4).
Srčno -žilni neželeni učinki
Resne srčne reakcije so bile opažene pri "pojavnosti 1,3 na 100 bolnikov-let pri tistih, ki so se zdravili z zdravilom MabThera, in 1,3 na 100 bolnikov-let pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Delež bolnikov s srčnimi reakcijami (vsemi ali hudimi) se ni povečal v različne cikle.
Nevrološki dogodki
Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindroma posteriorne reverzibilne levkoencefalopatije (RPLS). Znaki in simptomi so vključevali motnje vida, glavobole, epileptične napade in spremenjeno duševno stanje, s spremljajočo hipertenzijo ali brez nje. Diagnoza PRES / RPLS zahteva potrditev s slikanjem možganov. Opisani primeri so imeli znane dejavnike tveganja za PRES / RPLS, vključno z osnovno boleznijo bolnikov, hipertenzijo, imunosupresivno terapijo in / ali kemoterapijo.
Nevtropenija
Po zdravljenju z zdravilom MabThera so opazili primere nevtropenije, ki so bili večinoma prehodni in blage ali zmerne intenzivnosti. Nevtropenija se lahko pojavi nekaj mesecev po uporabi zdravila MabThera (glejte poglavje 4.4).
V s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih je 0,94% (13/382) bolnikov, zdravljenih z zdravilom MabThera, in 0,27% (2/731) bolnikov, zdravljenih s placebom, razvilo hudo nevtropenijo.
V obdobju trženja so redko poročali o nevtropenskih dogodkih, vključno s hudo in dolgotrajno nevtropenijo s poznim nastopom, od katerih so bili nekateri povezani s smrtnimi okužbami.
Bolezni kože in podkožja
Zelo redko so poročali o primerih toksične epidermalne nekrolize (Lyell-ov sindrom) in Stevens-Johnsonovega sindroma, nekateri s smrtnim izidom.
Laboratorijske anomalije
Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, zdravljenih z zdravilom MabThera, so opazili hipogamaglobulinemijo (IgG ali IgM pod spodnjo mejo normale). Po nizki ravni IgG ali IgM se stopnja splošnih ali hudih okužb ni povečala (glejte poglavje 4.4).
Pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so opazili majhno število spontanih in literaturnih primerov, povezanih s hipogamaglobulinemijo, v nekaterih primerih hudih in ki zahtevajo dolgotrajno nadomestno zdravljenje z imunoglobulini. Posledice dolgotrajnega izčrpavanja celic B pri pediatričnih bolnikih niso znane.
Izkušnje pri granulomatozi s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom
V klinični študiji granulomatoze s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom je bilo 99 bolnikov zdravljenih z zdravilom MabThera (375 mg / m2, enkrat na teden 4 tedne) in glukokortikoidi (glejte poglavje 5.1).
Seznam neželenih učinkov v obliki tabele
Neželeni učinki, navedeni v preglednici 3, predstavljajo vse neželene učinke, ki so se pojavili z incidenco ≥ 5% v skupini MabThera.
Tabela 3. Neželeni učinki zdravil, ki se pojavijo pri ≥ 5% bolnikov, ki so prejemali zdravilo MabThera in pogosteje kot v primerjalni skupini v 6-mesečni ključni klinični študiji.
Izbor neželenih učinkov zdravila
Reakcije, povezane z infuzijo
IRR v kliničnih študijah, ki se nanašajo na granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom, so bile opredeljene kot kateri koli neželeni dogodek, ki se je pojavil v 24 urah po infuziji, in so jih v raziskovalni populaciji obravnavali kot infuzijo. 99 bolnikov je bilo zdravljenih z zdravilom MabThera, 12% pa je imelo vsaj eno IRR. Vse stopnje IRR so bile glede na CTC stopnje 1 ali 2. Najpogostejši IRR so vključevali sindrom sproščanja citokinov, vročinske utripe, draženje grla in tremor.MabThera so dajali v kombinaciji z intravenskimi glukokortikoidi, kar lahko zmanjša pojavnost in resnost teh dogodkov.
Okužbe
Pri 99 bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, je bila skupna stopnja okužbe približno 237 na 100 bolniških let (95% IZ 197-285) na 6-mesečni primarni ciljni točki.Okužbe so bile pretežno blage do zmerne in so obsegale predvsem okužbe dihal, herpes zoster in okužbe sečil. Stopnja resne okužbe je bila približno 25 na 100 bolnikov-let. Najpogostejša resna okužba v skupini z zdravilom MabThera je bila pljučnica s pogostnostjo 4%.
Neoplazme
Incidenca malignih obolenj pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, je v kliničnih študijah, ki so se nanašale na granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom, na dan zaključka skupne študije (ko je zadnji bolnik dopolnil obdobje spremljanja) 2,00 na 100 bolnikov-let. Na podlagi standardiziranega razmerja pojavnosti se zdi, da je incidenca malignih obolenj podobna tisti, ki so jo poročali pri bolnikih z vaskulitisom, povezanim z ANCA.
Srčno -žilni neželeni učinki
Srčni dogodki so se pojavili s stopnjo približno 273 na 100 bolniških let (95 % IZ 149-470) na 6-mesečni primarni ciljni točki. Resna stopnja srčnih dogodkov je bila 2,2 na 100 bolniških let (95 % IZ 3-15) Najpogosteje poročani neželeni učinek je bila tahikardija (4%) in atrijska fibrilacija (3%) (glejte poglavje 4.4).
Nevrološki dogodki
Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindroma posteriorne reverzibilne levkoencefalopatije (RPLS). Znaki in simptomi so vključevali motnje vida, glavobole, epileptične napade in spremenjeno duševno stanje, s spremljajočo hipertenzijo ali brez nje. Diagnoza PRES / RPLS zahteva potrditev s slikanjem možganov. Opisani primeri so imeli znane dejavnike tveganja za PRES / RPLS, vključno z osnovno boleznijo bolnikov, hipertenzijo, imunosupresivno terapijo in / ali kemoterapijo.
Ponovna aktivacija hepatitisa B
Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom, zdravljenih z zdravilom MabThera v obdobju trženja, so poročali o majhnem številu primerov ponovne aktivacije hepatitisa B, nekateri s smrtnim izidom.
Hipogamaglobulinemija
Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom, zdravljenih z zdravilom MabThera, so opazili hipogamaglobulinemijo (IgA, IgG ali IgM pod spodnjo mejo normale). V 6-mesečni, večcentrični, randomizirani, dvojno slepi, z aktivno kontrolirano študijo neinferiornosti v skupini z zdravilom MabThera je imelo 27%, 58%in 51%bolnikov z normalno izhodiščno ravnjo imunoglobulina nizko raven IgA, IgG oziroma IgM v primerjavi s 25%, 50% in 46% skupine s ciklofosfamidom. Pri bolnikih z nizko vsebnostjo IgA, IgG ali IgM niso opazili povečane stopnje splošnih okužb ali resnih okužb.
Nevtropenija
V večcentrični, randomizirani, dvojno slepi, aktivno nadzorovani neinferiorni študiji zdravila MabThera za granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom je bilo v skupini MabThera 24% bolnikov (en cikel) in 23% bolnikov v skupini s ciklofosfamidom so razvili nevtropenijo stopnje 3 ali višjo. Nevtropenija ni bila povezana z opaženim povečanjem resnih okužb pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera. Učinek več tečajev zdravila MabThera na razvoj nevtropenije pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom v kliničnih študijah ni bil raziskan.
Bolezni kože in podkožja:
Zelo redko so poročali o epizodah toksične epidermalne nekrolize (Lyelllov sindrom) in Stevens-Johnsonovega sindroma, nekatere s smrtnim izidom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila.
04.9 Preveliko odmerjanje
Iz kliničnih preskušanj pri ljudeh z odmerki, višjimi od tistih, odobrenih za intravensko obliko zdravila MabThera, so omejene izkušnje. Najvišji intravenski odmerek zdravila MabThera, preizkušen pri ljudeh, je do sedaj 5000 mg (2250 mg / m2) v študiji povečevanja odmerka v bolniki s kronično limfocitno levkemijo. Nadaljnji varnostni znaki niso bili ugotovljeni.
Bolniki, pri katerih pride do prevelikega odmerjanja, morajo nemudoma prekiniti infuzijo in jih skrbno spremljati.
Po trženju so poročali o petih primerih prevelikega odmerjanja zdravila MabThera. V treh od teh primerov niso poročali o neželenih dogodkih. Dva neželena učinka, o katerih so poročali, so bili gripi podobni simptomi z odmerkom 1,8 g rituksimaba in smrtna odpoved dihanja z odmerkom 2 g rituksimaba.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: antineoplastična zdravila, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01X C02.
Rituksimab se specifično veže na CD20 transmembranski antigen, neglikoziliran fosfoprotein, ki ga najdemo na limfocitih pre-B in zrelih limfocitih B. Antigen je izražen na več kot 95% vseh ne-Hodgkinovih celičnih limfomov B (NHL).
CD20 najdemo v normalnih in neoplastičnih celicah B, ne pa v hematopoetskih izvornih celicah, pro-B celicah, normalnih plazemskih celicah ali drugih normalnih tkivih. Antigen se po vezavi protiteles ne internalizira in se ne razširi s celične površine.CD20 ne kroži v krvi kot prosti antigen in zato ne tekmuje z vezavo protiteles. Domena Fab rituksimaba se veže na antigen CD20 na limfocitih B in domena Fc lahko aktivira efektorske funkcije imunskega sistema z namenom povzročitve lize celic B. Možni mehanizmi efektorsko posredovane celične lize vključujejo komplementno odvisno citotoksičnost (CDC) s pomočjo vezave na C1q in protitelesno odvisne celične citotoksičnosti (ADCC ), posredovanih z enim ali več receptorji Fcγ na površini granulocitov, makrofagov in NK celic.Pokazalo se je tudi, da vezava rituksimaba na antigen CD20 na limfocitih B povzroči apoptozo celične smrti.
Število perifernih celic B je po dajanju prvega odmerka zdravila MabThera padlo pod normalno. Pri bolnikih, zdravljenih zaradi hematološkega raka, se okrevanje celic B začne v 6 mesecih po zdravljenju in se na splošno vrne na normalno raven v 12 mesecih po zaključku zdravljenja, čeprav je pri nekaterih bolnikih okrevanje lahko daljše (povprečno okrevanje 23 mesecev po indukciji) terapija). Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so opazili takojšnje izčrpavanje celic B periferne krvi po dveh infuzijah po 1000 mg zdravila MabThera, ločenih v 14 -dnevnem intervalu. Število perifernih celic B se začne povečevati od 24. tedna, znaki okrevanja pa so pri večini bolnikov vidni od 40. tedna, tako pri jemanju zdravila MabThera kot monoterapiji kot v kombinaciji z metotreksatom. Pri majhnem odstotku bolnikov se je po zadnjem odmerku zdravila MabThera 2 leti ali več pojavilo dolgotrajno izčrpavanje perifernih celic B. Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom ali mikroskopskim poliangiitisom se je število celic B v periferni krvi zmanjšalo na 2 in je ostalo na tej ravni pri večina bolnikov do časovna točka 6 mesecev. Večina bolnikov (81%) je v 12 mesecih pokazala znake rekonstitucije celic B s številom> 10 celic / μl, pri čemer je do 18. meseca doseglo 87% bolnikov.
Klinične izkušnje z ne-Hodgkinovim limfomom in kronično limfocitno levkemijo
Folikularni limfom
Monoterapija
Začetno zdravljenje, tedensko za 4 odmerke
V ključni študiji je 166 bolnikov s ponovljeno ali kemorezistentno nizko stopnjo ali folikularno B-celično NHL prejelo 375 mg / m2 zdravila MabThera kot intravensko infuzijo enkrat tedensko štiri tedne. Odstotek splošnih odzivov (ORR) v populaciji, ocenjen glede na "namen obravnave analize (ITT) je bil 48% (95% IZ 41% - 56%) s 6% popolnimi odgovori (CR) in 42% delnimi odgovori (PR). Mediana projekcija časa do napredovanja (TTP) pri odzivnih bolnikih je bila 13,0 mesecev. V analizi podskupin je bil ORR višji pri bolnikih s histološkimi podtipi B, C in D IWF v primerjavi s tistimi s histološkim podtipom A IWF (58% proti 12%), pri bolnikih z večjim premerom lezije 7 cm (53% proti 38% ) in pri bolnikih s kemosenzitivno ponovitvijo v primerjavi s tistimi s kemorezistentno ponovitvijo (opredeljeno kot trajanje odziva
ORR pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z avtologno presaditvijo kostnega mozga (ABMT), je bil 78% v primerjavi s 43% pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili z ABMT.Starost, spol, stopnja limfoma, začetna diagnoza, prisotnost ali odsotnost obsežne bolezni, normalen ali povišan LDH, prisotnost ekstranodalne bolezni niso imeli statistično pomembnega učinka (natančen Fisherjev test) na odziv na zdravilo MabThera. Ugotovljena je bila statistično pomembna povezava med stopnjo odziva in prizadetostjo kostnega mozga. Odzvalo se je 40% bolnikov s prizadetostjo kostnega mozga v primerjavi s 59% bolnikov brez prizadetosti kostnega mozga (p = 0,0186). Te ugotovitve ni podprla tako imenovana "postopna logistična regresijska analiza", v kateri so bili kot prognostični dejavniki opredeljeni naslednji dejavniki: histološki tip, izhodiščna pozitivnost bcl-2, odpornost na zadnjo kemoterapijo in obsežna bolezen.
Začetno zdravljenje, tedensko za 8 odmerkov
V multicentrični študiji z eno roko je 37 bolnikov s ponovljeno ali kemorezistentno, nizko ali folikularno B-celično NHL prejelo zdravilo MabThera 375 mg / m2 kot tedensko intravensko infuzijo za osem odmerkov. ORR je bil 57% (95% interval zaupanja (CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) s srednjo projekcijo TTP za odzivne osebe 19,4 meseca (razpon 5,3 do 38,9 mesecev).
Začetno zdravljenje, obsežna bolezen, tedensko za 4 odmerke
V zbirki podatkov iz treh študij je 39 bolnikov s ponovljeno ali kemorezistentno NHL, obsežno boleznijo (posamezna lezija ≥ 10 cm v premeru), nizko stopnjo ali folikularno B-celično boleznijo prejelo zdravilo MabThera 375 mg / m2 kot tedensko intravensko infuzijo za štiri odmerki. ORR je bil 36% (95% IZ 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) s srednjo TTP za odzivne bolnike 9,6 mesecev (razpon 4,5 - 26,8 mesecev).
Ponovno zdravljenje, tedensko za 4 odmerke
V multicentrični študiji z eno roko je bilo 58 bolnikov z recidivom ali kemorezistentno nizko ali folikularno B-celično NHL, ki so dosegli objektivni klinični odziv na prejšnji potek zdravljenja z zdravilom MabThera, umaknjeno s 375 mg / m2 zdravila MabThera kot tedensko intravensko infuzijo za štiri odmerke. Trije od teh bolnikov so pred vpisom prejeli dva tečaja zdravila MabThera in tako prejeli tretji tečaj v študiji. Dva bolnika sta se v študiji dvakrat umaknila. Za 60 ponovitev zdravljenja v študiji je bil ORR 38% (95% IZ 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) s srednjo projekcijo TTP za odzivne bolnike 17,8 meseca (razpon 5, 4-26,6) . Ti podatki so boljši od TTP, pridobljenega po prvem tečaju zdravila MabThera (12,4 meseca).
Začetno zdravljenje v kombinaciji s kemoterapijo
V randomiziranem odprtem kliničnem preskušanju je bilo skupaj 322 predhodno nezdravljenih bolnikov s folikularnim limfomom randomizirano na kemoterapijo CVP (ciklofosfamid 750 mg / m2, vinkristin 1,4 mg / m2 do največ 2 mg na prvi dan in prednizolon 40 mg / m2 / dan od 1. do 5. dneva) vsake 3 tedne po 8 ciklov ali MabThera 375 mg / m2 v kombinaciji s CVP (R-CVP). Zdravilo MabThera so dajali prvi dan vsakega cikla zdravljenja. Skupno je bilo zdravljenih 321 bolnikov (162 R-CVP, 159 CVP), ki so bili analizirani na učinkovitost. Mediana spremljanja bolnikov je bila 53 mesecev. R-CVP je imel za primarno končno točko pomembno korist pred CVP, to je čas do neuspeha zdravljenja (27 mesecev v primerjavi s 6,6 meseca, str
Razlika med skupinami zdravljenja v celotnem preživetju je pokazala pomembno klinično razliko (p = 0,029, log-rank test stratificiran po središču): 53-mesečna stopnja preživetja je bila 80,9% pri bolnikih v skupini R. CVP v primerjavi s 71,1% pri bolniki v skupini s CVP.
Rezultati treh drugih randomiziranih preskušanj z uporabo zdravila MabThera v kombinaciji s shemami kemoterapije brez CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) so prav tako pokazali pomembne izboljšave pri odzivu, časovno odvisnih parametrih in celotnem preživetju. Najpomembnejši rezultati vseh štirih študij so povzeti v tabeli 4.
Tabela 4 Povzetek ključnih ugotovitev štirih randomiziranih preskušanj faze III, ki ocenjujejo korist zdravila MabThera z različnimi shemami kemoterapije pri folikularnem limfomu.
EFS - preživetje brez dogodkov
TTP - čas do napredovanja ali smrti
PFS - Preživetje brez napredovanja
TTF - čas do neuspeha zdravljenja
Odstotki OS - stopnje preživetja v času analize
Vzdrževalna terapija
Predhodno nezdravljen folikularni limfom
V prospektivni, odprti, mednarodni, multicentrični študiji faze III je 1193 bolnikov s predhodno nezdravljenim napredovalim folikularnim limfomom prejelo indukcijsko terapijo z R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ali R-FCM (n = 44), na podlagi izbire raziskovalca. Na indukcijsko terapijo se je odzvalo 1078 bolnikov, od tega 1018 naključno na vzdrževanje zdravila MabThera (n = 505) ali opazovanje (n = 513). Obe zdravljeni skupini sta bili glede na izhodiščne značilnosti in status bolezni dobro uravnoteženi. Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je obsegalo eno infuzijo zdravila MabThera v odmerku 375 mg / m2 telesne površine vsaka 2 meseca do napredovanja bolezni ali do 2 leti.
Po povprečnem času opazovanja 25 mesecev po randomizaciji je vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera povzročilo klinično pomembno in statistično pomembno izboljšanje primarne končne točke preživetja brez napredovanja bolezni (PFS), ocenjeno s strani raziskovalca, v primerjavi z opazovanjem pri bolnikih s predhodno nezdravljenim folikularnim limfomom (tabela 5).
Pomembno korist od vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera so opazili tudi pri sekundarnih končnih točkah preživetja brez dogodkov (EFS), času do naslednjega zdravljenja z limfomi (TNLT), času do naslednje kemoterapije (TNCT) in splošni stopnji odziva (ORR) (tabela 5) . Rezultati primarne analize so bili potrjeni z daljšim spremljanjem (mediani čas opazovanja: 48 mesecev in 73 mesecev), posodobljeni rezultati pa so bili dodani v tabelo 5 za ponazoritev primerjave med obdobjem spremljanja 25, 48 in 73 mesecih.
Preglednica 5 Faza vzdrževanja: Povzetek rezultatov učinkovitosti zdravila MabThera vs. opazovanje po 73 mesecih povprečnega časa opazovanja (v primerjavi z rezultati primarne analize na podlagi medianega časa opazovanja 25 mesecev in posodobljene analize na podlagi medianega časa opazovanja 48 mesecev)
* Na koncu vzdrževanja / opazovanja; # p-vrednosti iz hi-kvadrat testa.
Glavne vrednosti ustrezajo povprečnemu času opazovanja 73 mesecev, vrednosti v poševnem tisku v oklepajih ustrezajo 48 mesečnemu srednjem času opazovanja, vrednosti v oklepajih pa srednjemu času opazovanja 25 mesecev (primarno analiza).
PFS: preživetje brez napredovanja bolezni; EFS: preživetje brez dogodkov; OS: splošno preživetje; TNLT: čas do naslednjega zdravljenja proti limfomu; TNCT: čas do naslednjega kemoterapevtskega zdravljenja; ORR: skupna stopnja odziva: NR: nedosegljiva v času odrezati klinični; ALI: razmerje verjetnosti.
Vzdrževalna terapija z zdravilom MabThera je zagotovila dosledno korist v vseh testiranih podskupinah: spol (moški, ženska), starost (= 60 let), rezultat FLIPI (= 3), indukcijsko zdravljenje (R-CHOP, R-CVP ali R-FCM) in ne glede na to kakovosti odziva na indukcijsko terapijo (CR, CRu ali PR). Raziskovalne analize koristi vzdrževalnega zdravljenja so pokazale manj izrazit učinek pri starejših bolnikih (starih> 70 let), vendar je bil vzorec majhen.
Relaksirani / neodzivni folikularni limfom
V prospektivni, odprti, mednarodni, multicentrični študiji faze III je bilo 465 bolnikov z relapsom / odpornim folikularnim limfomom v prvi fazi randomizirano na indukcijsko zdravljenje s CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin in prednizolon; n = 231) o MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234).Obe zdravljeni skupini sta bili glede na izhodiščne značilnosti in status bolezni dobro uravnoteženi. Skupno je bilo 334 bolnikov, ki so po indukcijski terapiji dosegli popolno ali delno remisijo, v drugo fazo randomizirano na vzdrževalno terapijo MabThera (n = 167) ali opazovanje (n = 167). Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je obsegalo enkratno infuzijo zdravila MabThera pri 375 mg / m2 telesne površine, dano vsake 3 mesece do napredovanja bolezni ali do dve leti.
Končna analiza učinkovitosti je vključevala vse bolnike, ki so bili randomizirani v obeh delih študije. CHOP (glej tabelo 6).
Preglednica 6 Faza indukcije: seznam rezultatov učinkovitosti CHOP v primerjavi z R-CHOP (mediana časa opazovanja 31 mesecev).
1) Ocena je bila izračunana z relativnim tveganjem.
2) Zadnji odziv tumorja, ki ga je ocenil raziskovalec. "Primarni" statistični test za "odziv" je bil test trenda CR v primerjavi s PR v primerjavi z neodzivom (str
Kratice: NA, ni na voljo; ORR: odstotek globalnih odzivov; CR: popoln odgovor; PR: delni odziv.
Pri bolnikih, randomiziranih v vzdrževalno fazo študije, je bil povprečni čas opazovanja 28 mesecev od randomizacije do vzdrževanja. Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je privedlo do klinično pomembnega in statistično pomembnega izboljšanja primarne končne točke, PFS (čas od randomizacije za vzdrževanje do ponovitve, napredovanja bolezni ali smrti) v primerjavi z opazovanjem samo (p.
Preglednica 7 Vzdrževalna faza: seznam rezultatov učinkovitosti zdravila MabThera glede na opazovanje (28 mesecev povprečnega časa opazovanja).
NR: ni doseženo; a: Velja samo za bolnike, ki dosežejo CR.
Korist vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera je bila potrjena v vseh analiziranih podskupinah, ne glede na indukcijski režim (CHOP ali R-CHOP) ali kakovost odziva na indukcijsko zdravljenje (CR ali PR) (tabela 7). Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je znatno podaljšalo mediano PFS pri bolnikih, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje s CHOP (mediana PFS 37,5 mesecev v primerjavi z 11,6 meseca, str
Difuzni veliki B-celični ne-Hodgkinov limfom
V randomizirani odprti študiji je skupno 399 predhodno nezdravljenih starejših bolnikov (starih od 60 do 80 let) z razpršenim velikim B-celičnim limfomom prejelo standardne tečaje kemoterapije CHOP (ciklofosfamid 750 mg / m2, doksorubicin 50 mg / m2, vinkristin 1,4 mg / m2 do največ 2 mg na dan 1. in prednizolon 40 mg / m2 / dan na dan 1-5) vsake 3 tedne za osem ciklov ali MabThera 375 mg / m2 v povezavi s CHOP (R -CHOP).
Zdravilo MabThera so dajali prvi dan cikla zdravljenja.
Končna analiza podatkov o učinkovitosti je vključevala vse randomizirane bolnike (197 CHOP, 202 R-CHOP) in je predstavila povprečno trajanje spremljanja približno 31 mesecev. Končna analiza je potrdila, da je bilo zdravljenje z R-CHOP povezano s klinično pomembnim in statistično pomembnim izboljšanjem trajanja preživetja brez dogodkov (primarni parameter učinkovitosti; dogodki so bili smrt, ponovitev ali napredovanje limfoma ali prehod na novo zdravilo proti zdravljenje limfoma) (p = 0,0001). Po Kaplan-Meierjevi oceni je bilo mediano trajanje preživetja brez dogodkov 35 mesecev v skupini z R-CHOP v primerjavi s 13 meseci v skupini s CHOP, kar predstavlja zmanjšanje tveganja za 41%. Pri 24 mesecih je bila skupna ocena preživetja v skupini z R-CHOP 68,2% v primerjavi s 57,4% v skupini s CHOP. Kasnejša analiza celotnega trajanja preživetja, opravljena pri povprečnem trajanju spremljanja 60 mesecev, je potrdila korist zdravljenja z R-CHOP nad CHOP (p = 0,0071), kar predstavlja 32-odstotno zmanjšanje tveganja.
Analiza vseh sekundarnih parametrov (stopnja odziva, preživetje brez napredovanja bolezni, preživetje brez bolezni, trajanje odziva) je preverila učinkovitost zdravljenja z R-CHOP v primerjavi s CHOP. Popolna stopnja odziva po 8 ciklih je bila v skupini z R-CHOP 76,2%, v skupini CHOP pa 62,4% (p = 0,0028). Tveganje za napredovanje bolezni se je zmanjšalo za 46%, tveganje za ponovitev bolezni pa za 51%.
V vseh podskupinah bolnikov (spol, starost, starostno prilagojen IPI, stopnja Ann Arbor, ECOG, β2-mikroglobulin, LDH, albumin, simptomi B, obsežna bolezen, ekstranodalna mesta, prizadetost kostnega mozga) so razmerja tveganja preživetje brez dogodkov in skupno preživetje (RCHOP v primerjavi s CHOP) je bilo manj kot 0,83 oziroma 0,95. R-CHOP je bil glede na starostno prilagojen IPI povezan z izboljšano prognozo pri bolnikih z visokim in nizkim tveganjem.
Klinični laboratorijski podatki
Pri 67 bolnikih, pri katerih je bilo opravljeno testiranje človeških protiteles proti miši (HAMA), niso opazili nobenega odziva, od 356 bolnikov, ki so bili podvrženi preskusu HACA, je bilo 1,1% (4 bolniki) pozitivno.
Kronična limfocitna levkemija
V dveh randomiziranih odprtih študijah je bilo skupno 817 predhodno nezdravljenih bolnikov s KLL in 552 bolnikov s ponovljeno / neodzivno KLL randomizirano za kemoterapijo CF (fludarabin 25 mg / m2, ciklofosfamid 250 mg / m2, dnevi 1-3) vsakega 4 tedne za 6 ciklov ali MabThera v kombinaciji s FC (R-FC). MabThera so dajali v odmerku 375 mg / m2 v prvem ciklu, en dan pred kemoterapijo, in v odmerku 500 mg / m2 1. dan vsakega naslednjega cikla zdravljenja. Bolniki so bili izključeni iz študije relapsa / neodzivne CLL, če so bili predhodno zdravljeni z monoklonskimi protitelesi ali so bili neodzivni (opredeljeni kot neuspeh pri doseganju delne remisije vsaj 6 mesecev) na fludarabin ali kateri koli analog nukleozida. Skupno 810 bolnikov (403 R-FC, 407 FC) za študijo prve linije (preglednica 8a in preglednica 8b) in 552 bolnikov (276 R-FC, 276 FC) za študijo ponovitve / neodzivnosti (tabela 9), smo analizirali učinkovitost.
V študiji prve izbire je bila mediana časa opazovanja 48,1 meseca mediana PFS 55 mesecev v skupini R-FC in 33 mesecev v skupini FC (p
Analiza celotnega preživetja je pokazala pomembno korist zdravljenja z RFC v primerjavi s samo kemoterapijo CF (p = 0,0319, test log-rank) (tabela 8a). Korist PFS so dosledno opazili pri večini podskupin bolnikov, analiziranih glede na izhodiščno tveganje za bolezen (zlasti stopnje AC Binet ) (tabela 8b).
Preglednica 8a Zdravljenje prve kronične kronične limfocitne levkemije Opis rezultatov učinkovitosti zdravila MabThera plus CF vs. Samo HR - srednji čas opazovanja 48,1 meseca.
Odstotek odgovorov in odstotek CR, analiziran v skladu s testom hi-kvadrat. NR: ni doseženo; n.a.: ne
primerno.
*: Velja samo za bolnike, ki dobijo CR, nPR, PR.
**: Velja samo za bolnike, ki dosežejo CR.
Preglednica 8b Zdravljenje prve linije pri kronični limfocitni levkemiji Razmerje nevarnosti preživetja brez napredovanja bolezni po stopnji Binet (ITT)-srednji čas opazovanja 48,1 meseca
CI: Interval zaupanja.
V študiji relapsa / refraktorja je bilo mediano preživetje brez napredovanja bolezni (primarni cilj) 30,6 meseca v skupini z R-FC in 20,6 meseca v skupini s FC (p = 0,0002, test log-rank).
Korist PFS so opazili pri skoraj vseh podskupinah bolnikov, analiziranih glede na izhodiščno tveganje za bolezen. V skupini z R-FC so poročali o rahlem, vendar ne pomembnem izboljšanju celotnega preživetja v primerjavi s krakom FC.
Preglednica 9 Zdravljenje recidivne / neodzivne kronične limfocitne levkemije - opis rezultatov učinkovitosti zdravila MabThera plus HR v primerjavi s samo HR (mediani čas opazovanja 25,3 meseca).
Odstotek odgovorov in odstotek CR, analiziran v skladu s testom hi-kvadrat.
*: velja samo za bolnike, ki pridobijo CR, nPR, PR; NR = ni doseženo; n.a. = se ne uporablja.
**: Velja samo za bolnike, ki dosežejo CR.
Tudi rezultati drugih podpornih študij, ki so uporabljali zdravilo MabThera v kombinaciji z drugimi shemami kemoterapije (vključno s CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustinom in kladribinom) za zdravljenje predhodno nezdravljenih in / ali ponovljenih bolnikov s KLL / neodzivno, so pokazali "visok odstotek" globalnih odzivov z odstotnimi koristmi PFS, čeprav z nekoliko višjo toksičnostjo (zlasti mielotoksičnostjo). Te študije podpirajo uporabo zdravila MabThera pri kateri koli kemoterapiji.
Podatki približno 180 bolnikov, predhodno zdravljenih z zdravilom MabThera, so pokazali klinično korist (vključno s CR) in podpirajo ponovno zdravljenje z zdravilom MabThera.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila se je odpovedala obveznosti predložitve rezultatov študij z zdravilom MabThera v vseh podskupinah pediatrične populacije pri folikularnem limfomu in kronični limfocitni levkemiji. Za informacije o uporabi pri otrocih glejte poglavje 4.2.
Klinične izkušnje z revmatoidnim artritisom
Učinkovitost in varnost zdravila MabThera pri lajšanju simptomov in znakov revmatoidnega artritisa pri bolnikih z neustreznim odzivom na zaviralce TNF so dokazali v ključni, randomizirani, kontrolirani, dvojno slepi, multicentrični študiji (študija 1).
V študiji 1 je bilo ocenjenih 517 bolnikov z neustreznim odzivom ali intoleranco na eno ali več zdravil zaviralcev TNF. Upravičeni bolniki so imeli "aktivni revmatoidni artritis, diagnosticiran po merilih American College of Rheumatology (ACR)". Zdravilo MabThera so dajali v obliki 2 intravenskih infuzij. ločenih s presledkom 15 dni. Bolniki so prejeli 2 x 1000 mg intravenske infuzije zdravila MabThera ali placeba v kombinaciji z MTX. Vsi bolniki so hkrati prejemali 60 mg prednizolona peroralno 2. do 7. dan in 30 mg 8. do 14. dan po prvi infuziji. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so v 24. tednu dosegli odziv ACR20. Bolnike so spremljali po 24 tednih zaradi dolgoročnih ciljev, ki so vključevali radiografsko oceno v 56. in 104. tednu. V tem obdobju je »81% bolnikov iz prvotne skupine, ki je prejemala placebo, je med 24. in 56. tednom prejemala zdravilo MabThera kot del odprte študije razširitve protokola.
Študije z zdravilom MabThera pri bolnikih s stadijskim artritisom zgodaj (bolniki, ki se prej niso zdravili z metotreksatom in bolniki z neustreznim odzivom na metotreksat, ki pa se še niso zdravili z zaviralci TNF-alfa) so dosegli svoje primarne cilje. Zdravilo MabThera pri teh bolnikih ni indicirano, ker so podatki o varnosti pri dolgotrajnem zdravljenju z zdravilom MabThera nezadostni, zlasti glede tveganja za nastanek raka ali PML.
Rezultati aktivnosti bolezni
MabThera v kombinaciji z metotreksatom je znatno povečala delež bolnikov, ki so dosegli vsaj 20% izboljšanje odziva ACR v primerjavi z bolniki, zdravljenimi samo z metotreksatom (tabela 10). V vseh ključnih študijah je bila korist zdravljenja podobna pri bolnikih, ne glede na starost, spol, telesno površino, raso, število predhodnih zdravljenj ali stanje bolezni.
Klinično in statistično pomembne izboljšave so opazili tudi pri vseh posameznih sestavinah odziva ACR (število bolečih in otečenih sklepov, splošna ocena bolnika in zdravnika, indeks invalidnosti (HAQ), ocena bolečine in C reaktivni protein (mg / dl)).
Tabela 10 Rezultati kliničnega odziva pri primarni končni točki študije 1 (populacija ITT).
† Rezultat po 24 tednih.
Znatna razlika v primerjavi s placebom + MTX al časovna točka primarno: *** p ≤ 0,0001.
Bolniki, zdravljeni z zdravilom MabThera v kombinaciji z metotreksatom, so imeli znatno večje znižanje DAS28 (Ocena aktivnosti bolezni) v primerjavi z bolniki, zdravljenimi samo z metotreksatom (tabela 9). Podobno je v vseh študijah odgovor EULAR (Evropska liga proti revmatizmu) dobro do zmerno je doseglo bistveno več bolnikov, zdravljenih z zdravilom MabThera in metotreksatom, kot bolnikov, zdravljenih samo z metotreksatom (preglednica 10).
Radiološki odziv
Poškodbe strukturnih sklepov so bile radiološko ugotovljene in izražene kot sprememba spremenjene skupne ostre ocene (mTSS) in njenih sestavnih delov, ocena erozije in ocena zmanjšanja sklepnih vrzeli.
V študiji 1, izvedeni pri osebah z neustreznim odzivom ali intoleranco na terapije z enim ali več antagonisti TNF, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji z metotreksatom, so imeli bolniki v 56. tednu bistveno manj napredovanja radiografije kot tisti, ki so prvotno prejemali samo metotreksat. Od bolnikov, ki so bili prvotno zdravljeni samo z metotreksatom, jih je 81% prejelo zdravilo MabThera kot reševalno terapijo med 16. in 24. tednom ali kot podaljšanje študije pred 56. tednom. / MTX ni pokazal napredovanja erozivnih lezij v 56 tednih (tabela 11).
Preglednica 11 Radiološki rezultati po enem letu (populacija mITT)
150 bolnikov, prvotno randomiziranih v študiji 1 za placebo + MTX, je prejelo vsaj en tečaj RTX + MTX
v enem letu.
* str
Dolgoročno so opazili tudi zaviranje stopnje napredovanja poškodb sklepov.2-letna radiografska analiza v študiji 1 je pokazala znatno zmanjšanje napredovanja strukturnih poškodb sklepov pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji z metotreksatom v primerjavi s tistimi, ki so jemali samo metotreksat in bistveno večji odstotek bolnikov brez napredovanja poškodb sklepov po 2 letih.
Fizična funkcija in rezultati kakovosti življenja
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so opazili znatno zmanjšanje indeksa invalidnosti (HAQ-DI) in astenije (FACIT-utrujenost) v primerjavi z bolniki, zdravljenimi samo z metotreksatom. Delež bolnikov, zdravljenih z zdravilom MabThera, ki so pokazali klinično pomembno minimalno razliko (MCID) v HAQ-DI (opredeljen kot zmanjšanje skupnega skupnega rezultata> 0,22), je bil tudi večji kot pri bolnikih, ki so prejemali samo metotreksat. (Tabela 12) .
Znatno izboljšanje zdravja v smislu kakovosti življenja je bilo dokazano z občutnim izboljšanjem tako ocene telesnega zdravja (PHS) kot ocene duševnega zdravja (MHS) SF-36. Poleg tega je bil znatno večji odstotek bolnikov dosegli MCID za te ocene (tabela 12).
Tabela 12 Fizična funkcija in rezultati kakovosti življenja v 24. tednu v 1. študiji.
† Rezultati v 24. tednu.
Znatna razlika od placeba do časovna točka primarno: * str
MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.
Učinkovitost pri seropozitivnih bolnikih z avtoprotitelesi (RF in ali proti CCP)
Revmatoidni faktor (RF) in / ali ciklični peptid citrulinat (anti-CCP) seropozitivni bolniki, ki so bili zdravljeni z zdravilom MabThera v kombinaciji z metotreksatom, so pokazali boljši odziv kot bolniki, negativni na oba.
Rezultati učinkovitosti pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so bili pred začetkom zdravljenja analizirani na podlagi statusa avtoprotiteles. V 24. tednu so imeli bolniki, ki so bili na začetku seropozitivni na RF in / ali anti-CCP, bistveno večji odziv na ACR20 in 50 odzivov kot seronegativni bolniki. (p = 0,0312 in p = 0,0096) (tabela 13). Ti rezultati so bili ponovljeni v 48. tednu, kjer je seropozitivnost protiteles znatno povečala verjetnost doseganja ACR70. V 48. tednu je pri seropozitivnih bolnikih 2-3-krat večja verjetnost, da bodo dosegli odziv ACR kot pri seronegativnih bolnikih. -ESR kot seronegativni bolniki.
Tabela 13 Povzetek učinkovitosti glede na izhodiščni status avtoprotiteles.
Pomembne ravni so bile opredeljene kot * str
Dolgotrajna učinkovitost s ponavljajočimi se terapijami
Zdravljenje z zdravilom MabThera v kombinaciji z metotreksatom v več ciklih je povzročilo dramatično izboljšanje kliničnih znakov in simptomov revmatoidnega artritisa, kar kažejo odzivi ACR, DAS28-VES in EULAR, ki so bili očitni pri vseh raziskanih populacijah. Opaženi so bili. telesne funkcije, kot kaže rezultat HAQ-DI in odstotek bolnikov, ki so dosegli MCID za HAQ-DI.
Rezultati kliničnega laboratorija
V kliničnih študijah je bilo skupno 392 od 3095 (12,7%) bolnikov z revmatoidnim artritisom po zdravljenju z zdravilom MabThera pozitivnih na HACA. Pri večini bolnikov začetek HACA ni bil povezan s kliničnim poslabšanjem ali povečanim tveganjem za reakcije na naslednje infuzije. Prisotnost HACA je lahko povezana s poslabšanjem infuzijskih ali alergijskih reakcij po drugi infuziji naslednjih tečajev.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila se je odpovedala obveznosti predložitve rezultatov študij z zdravilom MabThera v vseh podskupinah pediatrične populacije pri avtoimunskem artritisu. Za informacije o uporabi pri otrocih glejte poglavje 4.2.
Klinične izkušnje pri granulomatozi s poliangiitisom (Wegenerjev) in pri mikroskopskem poliangiitisu Vpisanih je bilo skupaj 197 bolnikov, starih 15 let in več, z aktivnim in hudim poliangiitisom s poliangiitisom (75%) in mikroskopskim poliangiitisom (24%). randomizirana, dvojno slepa, aktivna primerjalna študija neinferiornosti.
Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1: 1, da so prejemali peroralni ciklofosfamid dnevno (2 mg / kg / dan) 3-6 mesecev ali zdravilo MabThera (375 mg / m2) enkrat na teden 4 tedne. Vsi bolniki v skupini s ciklofosfamidom so med spremljanjem prejemali vzdrževalno terapijo z azatioprinom. Bolniki v obeh rokah so prejemali 1000 mg intravenskega bolusnega metilprednizolona (ali drugega enakovrednega odmerka glukokortikoida) na dan 1 do 3 dni, nato pa peroralni prednizon (1 mg / kg / dan, ki ne presega 80 mg / dan). Zmanjšanje prednizona je bilo zaključeno v 6 mesecih po začetku študijskega zdravljenja. Primarni ukrep končne točke je bil doseganje popolne remisije pri 6 mesecih, opredeljeno kot Birminghamski vaskulitis za Wegenerjevo granulomatozo (BVAS / WG) 0 in odsotnost terapije z glukokortikoidi. Privzeta stopnja neinferiornosti za razliko med zdravljenji je bila 20%. Študija je pokazala neinferiornost zdravila MabThera proti ciklofosfamidu za popolno remisijo (CR) pri 6 mesecih (preglednica 14). Učinkovitost so opazili tako pri na novo diagnosticiranih bolnikih kot pri bolnikih z recidivno boleznijo (preglednica 15).
Tabela 14 Odstotek bolnikov, ki so pri 6 mesecih dosegli popolno remisijo (populacija, namenjena zdravljenju *).
Preglednica 15 Popolna remisija pri 6 mesecih glede na stanje bolezni.
V najslabšem primeru se pripisujejo bolnikom z manjkajočimi podatki.
Popolna remisija pri 12 in 18 mesecih
V skupini MabThera je 48% bolnikov pri 12 mesecih doseglo CR, 39% bolnikov pa pri 18 mesecih. Pri bolnikih, zdravljenih s ciklofosfamidom (ki mu je sledil azatioprin za vzdrževanje popolne remisije), je 39% bolnikov pri 12 mesecih doseglo CR, 33% pa pri 18 mesecih. Od 12. do 18. meseca so v skupini z zdravilom MabThera opazili 8 recidivov v primerjavi s 4 v skupini s ciklofosfamidom.
Umik z MabThero
Na podlagi presoje raziskovalca je 15 bolnikov prejelo drugi tečaj zdravljenja z zdravilom MabThera za zdravljenje ponovitve bolezni, ki se je pojavila med 6 in 18 meseci po prvem tečaju zdravila MabThera. Omejeni podatki iz sedanje študije izključujejo kakršne koli zaključke o učinkovitosti nadaljnji tečaji zdravila MabThera pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom.
Neprekinjeno imunosupresivno zdravljenje je lahko še posebej primerno pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za ponovitev (npr. Z anamnezo prejšnjih recidivov in granulomatozo s poliangiitisom, ali pri bolnikih z rekonstitucijo celic B poleg PR3-ANCA med spremljanjem). Ko je remisija z zdravilom MabThera dosežena, se lahko za preprečitev ponovitve razmisli o nadaljevanju imunosupresivne terapije. Učinkovitost in varnost zdravila MabThera pri vzdrževalni terapiji nista bili ugotovljeni.
Laboratorijski testi
Skupaj 23/99 (23%) bolnikov, zdravljenih z zdravilom MabThera v študiji, je bilo v 18 mesecih pozitivno na HACA. Noben od 99 bolnikov, zdravljenih z zdravilom MabThera, pri presejanju ni bil pozitiven na HACA. Klinični pomen razvoja HACA pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, ni jasen.
05.2 "Farmakokinetične lastnosti
Ne-Hodgkinov limfom
Na podlagi "populacijske farmakokinetične analize 298 bolnikov z NHL, ki so prejeli" enkratno ali večkratno infuzijo zdravila MabThera kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji s terapijo CHOP (uporabljeni odmerki zdravila MabThera so od 100 do 500 mg / m2), so tipične populacijske ocene za nespecifični očistek (CL1), specifični očistek (CL2) z verjetnim prispevkom celic B ali tumorske mase in volumen porazdelitve osrednjega oddelka (V1) so bili 0,14 l / dan, 0,59 L / dan in 2,7 L. Mediana ocenjene končne razpolovne dobe zdravila MabThera je bila 22 dni (razpon: 6,1-52 dni). Izhodiščno število celic, pozitivnih na CD19, in premer merljivih tumorskih lezij sta deloma prispevala k variabilnosti CL2 zdravila MabThera, kar je razvidno iz podatkov iz 161 bolniki, ki so jemali 375 mg / m2 kot intravensko infuzijo v štirih tedenskih odmerkih.Bolniki z večjim številom celic CD19 s pozitivnim številom celic ali večjimi tumorskimi lezijami so imeli višji CL2. -število pozitivnih celic in premer tumorske lezije.V1 se je spreminjal glede na telesno površino (Površina telesa, BSA) in CHOP terapijo. Ta variabilnost v V1 (27,1% in 19,0%), določena z razponom BSA (1,53 do 2,32 m2) in sočasno terapijo s CHOP, je bila relativno majhna. Starost, spol in uspešnost Stanje WHO ni vplivalo na farmakokinetiko zdravila MabThera. analiza kaže, da prilagoditev odmerka zdravila MabThera s katero koli od ocenjenih kovariatov verjetno ne bo povzročila pomembnega zmanjšanja njegove farmakokinetične variabilnosti.
Zdravilo MabThera, dano kot intravenska infuzija v odmerku 375 mg / m2 v tedenskih presledkih za 4 odmerke pri 203 bolnikih z NHL, ki še niso prejemali zdravila MabThera, je po četrti infuziji povzročilo povprečno Cmax 486 mcg / ml (razpon: 77,5 - 996, 6 mcg / ml).Rituksimab so odkrili v serumu bolnikov 3 - 6 mesecev po zaključku zadnjega zdravljenja.
Po dajanju zdravila MabThera v odmerku 375 mg / m2 kot i.v. v tedenskih presledkih za 8 odmerkov pri 37 bolnikih z NHL se je povprečni C povečal z vsako naslednjo infuzijo, in sicer od povprečja 243 mcg / ml (razpon: 16 - 582 mcg / ml) po prvi infuziji do 550 mcg / ml (razpon : 171 - 1177 mcg / ml) po osmi infuziji.
Farmakokinetični profil zdravila MabThera, ki ga jemljemo v obliki 6 infuzij po 375 mg / m2 v kombinaciji s 6 cikli kemoterapije CHOP, je bil podoben tistemu, ki smo ga opazili pri uporabi samo zdravila MabThera.
Kronična limfocitna levkemija
Zdravilo MabThera so dajali z intravensko infuzijo, pri čemer je bil odmerek prvega cikla 375 mg / m2 povečan na 500 mg / m2 za vsak naslednji cikel, za 5 odmerkov, v kombinaciji s fludarabinom in ciklofosfamidom pri bolnikih s KLL. Povprečni Cmax (N = 15) po peti infuziji 500 mg / m2 je bil 408 mcg / ml (razpon 97-764 mcg / ml), povprečni končni razpolovni čas pa 32 dni (razpon 14-62 dni).
Revmatoidni artritis
Po dveh intravenskih infuzijah zdravila MabThera v odmerku 1000 mg, v razmiku dveh tednov, je bil povprečni končni razpolovni čas 20,8 dni (razpon 8,58 do 35,9 dni), povprečni sistemski očistek 0,23 L / dan (razpon 0,091 do 0,67 L / dan) dan), povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pa je bil 4,6 L (razpon 1,7 do 7,51 L). Prebivalstvo istih podatkov je dalo podobne povprečne vrednosti za sistemski očistek in razpolovni čas, 0,26 l / dan in 20,4 dni, oz. Populacijske farmakokinetične analize so pokazale, da sta BSA in spol najpomembnejša kovarianta za razlago medindividualne variabilnosti farmakokinetičnih parametrov. Po prilagoditvi na BSA so imeli moški večji volumen porazdelitve in hitrejši očistek kot ženske. Farmakokinetične razlike, povezane s spolom, niso bile klinično pomembne in prilagajanje odmerka ni bilo potrebno. Farmakokinetičnih podatkov o bolnikih z ledvično ali jetrno insuficienco ni.
Farmakokinetiko rituksimaba so ocenili po dveh intravenskih (i.v.) odmerkih 500 mg in 1000 mg 1. in 15. dan v štirih študijah. V vseh teh študijah so bile farmakokinetika rituksimaba v omejenem razponu odmerkov sorazmerne z odmerkom. 341 mcg / ml za odmerek 2 x 1000 mg. Po drugi infuziji je bila povprečna vrednost Cmax med 183 in 198 mcg / ml za odmerek 2 ù 500 mg in med 355 in 404 mcg / ml za drugi odmerek 1000 Povprečni razpolovni čas končnega izločanja je bil med 15 in 16 dnevi pri odmerku 2 x 500 mg in med 17 in 21 dnevom pri odmerku 2 je 1000 mg. Cmax je bil med drugo infuzijo višji med 16 in 19% v primerjavi s prvo infuzijo za oba odmerka.
Farmakokinetiko rituksimaba so ovrednotili po dveh i.v. 500 mg in 1000 mg po ponovni obdelavi v drugem ciklu. Povprečni serumski Cmax rituksimaba po prvi infuziji je bil od 170 do 175 mcg / ml za odmerek 2 x 500 mg in med 317 do 370 mcg / ml za odmerek 2 x 1000 mg. Po drugi infuziji je bila povprečna vrednost Cmax 207 mcg / ml za odmerek 2 x 500 mg in med 377 in 386 mcg / ml za odmerek 2 x 1000 mg. Povprečni končni razpolovni čas izločanja po drugi infuziji, po drugem ciklu, je bil pri odmerku 2 x 500 mg 19 dni in pri odmerku 2 x 1000 mg med 21 in 22 dnevi. Farmakokinetični parametri za rituksimab so bili v obeh tečajih zdravljenja primerljivi.
Farmakokinetični parametri v populaciji preiskovancev z neustreznim odzivom na protitelesa proti TNF, ki so bili izpostavljeni enakemu režimu odmerjanja (2 x 1000 mg iv, v razmiku 2 tedna), so bili podobni s povprečno najvišjo koncentracijo v serumu 369 mcg / ml in pol življenjska doba "povprečen terminal 19,2 dni.
Granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom Na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov 97 bolnikov z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom, ki so štiri tedne enkrat tedensko prejemali 375 mg / m2 zdravila MabThera, je bila povprečna končna razpolovna doba izločanja 23 dni (razpon 9 do 49 dni). Povprečni očistek in volumen porazdelitve rituksimaba sta bila 0,313 l / dan (razpon 0,116 do 0,726 l / dan) oziroma 4,50 l (razpon 2,25 do 7,39 l). Farmakokinetični parametri rituksimaba pri teh bolnikih so podobni tistim pri bolnikih z revmatoidnim artritisom.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Rituksimab je bil zelo specifičen za antigen CD20 na celicah B. Študije toksičnosti opic cynomolgus niso odkrili nobenih učinkov razen pričakovanega farmakološkega izčrpavanja celic B v periferni krvi in tkivu bezgavk.
Študije evolucijske toksičnosti so bile izvedene pri opicah cynomolgus z odmerki do 100 mg / kg (zdravljenje v nosečnostnih dneh 20-50) in so pokazali, da ni dokazov o toksičnosti ploda zaradi rituksimaba, vendar so v limfoidnih organih ploda B celice opazili izčrpanost farmakologijo, ki se je ohranila do rojstva in je bila povezana z znižanjem ravni IgG pri prizadetih novorojenih živalih.Število celic B se je pri teh živalih v 6 mesecih po rojstvu normaliziralo in ni poslabšalo imunizacijskih reakcij.
Standardni testi za raziskovanje mutagenosti niso bili izvedeni, saj ti testi niso pomembni za to molekulo. Dolgoročne študije na živalih niso bile izvedene za ugotavljanje kancerogenega potenciala rituksimaba.
Za ugotavljanje učinkov rituksimaba na plodnost niso bile izvedene posebne študije. Na splošno v študijah strupenosti opiccynomolgus škodljivih učinkov na moške ali ženske reproduktivne organe niso opazili.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Natrijev citrat
Polisorbat 80
Natrijev klorid
Natrijev hidroksid
Klorovodikova kislina
Voda za injekcije
06.2 Nezdružljivost
Med MabThero in vrečkami iz polivinilklorida ali polietilena ali opremo za infundiranje niso opazili nezdružljivosti.
06.3 Obdobje veljavnosti
30 mesecev
Raztopina zdravila MabThera, pripravljena za infundiranje, je fizično in kemično stabilna 24 ur pri temperaturi med 2 ° C in 8 ° C in nato 12 ur pri sobni temperaturi.
Z mikrobiološkega vidika je treba pripravljeno raztopino za infundiranje uporabiti takoj. Če je ne uporabimo takoj, so za čas shranjevanja in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovorni uporabniki in jih običajno ne bi smeli preseči. 24 ur pri temperaturi med 2 ° C in 8 ° C, razen če je redčenje potekalo v nadzorovanih in potrjenih aseptičnih pogojih.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte v hladilniku (2 ° C - 8 ° C). Posodo hranite v zunanji embalaži, da jo zaščitite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po razredčitvi zdravila glejte poglavje 6.3.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Steklenice iz prozornega stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, ki vsebuje 100 mg rituksimaba v 10 ml. Pakiranja po 2 viali.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Zdravilo MabThera je na voljo v sterilnih vialah za enkratno uporabo, ki ne vsebujejo konzervansov.
V sterilnih pogojih aspirirajte potrebno količino zdravila MabThera in ga razredčite do izračunane koncentracije 1 do 4 mg / ml rituksimaba v infuzijsko vrečko, ki vsebuje sterilno, nepirogeno raztopino natrijevega klorida 9 mg / ml (0,9%) za injiciranje. ) ali 5% D-glukoze v vodi. Za mešanje raztopine počasi obrnite vrečko, da se izognete penjenju. Paziti je treba na sterilnost pripravljenih raztopin. Ker zdravilo ne vsebuje protimikrobnih konzervansov ali bakteriostatikov, je treba upoštevati aseptične tehnike. Parenteralna zdravila je treba pred uporabo vizualno preveriti glede delcev ali razbarvanja.
Neuporabljeno zdravilo in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Park Shire
Vrtno mesto Welwyn
AL7 1TW
UK
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU/1/98/067/001
033315019
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 2. junij 1998
Datum zadnje obnove: 2. junij 2008
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
11.0 ZA RADIOZDRAVILA POPOLNI PODATKI O DOSIMETRIJI INTERNEGA SEVANJA
12.0 ZA RADIOZDRAVILA, DODATNA PODROBNA NAVODILA O ZGODBENI PRIPRAVI IN NADZORU KAKOVOSTI
